Способ получения -каротина

 

Использование: в качестве пищевых и кормовых добавок, а также медицинского препарата для лечения различных форм канцерогенеза. Сущность изобретения: b -каротин получают восстановительной димеризацией в присутствии предварительно полученной активной формы низковалентного титана. Новым в способе является использование в качестве активной формы низковалентного титана реакционной массы, полученной электрохимическим растворением металлического титана в уксусной кислоте.

Изобретение относится к способу полу-чения симметричных олефинов конкретно β-каротина, который находит широкое применение в качестве пищевых и кормовых добавок, а также медицинского препарата для лечения различных форм канцерогенеза (ультрафиолетового, химического, радиационного).

Перспективным направлением для реализации в промышленности является группа методов, основанная на использовании различных химических реагентов.

Известен способ получения β-каротина из ацетиленового углеводорода С₁₆, который конденсируют с октен-4-дионом-2,7 с последующим частичным гидрированием полученного соединения в присутствии катализатора Линдлара и отщеплением воды.

Имеется возможность синтеза β-каротина взаимодействием ретиналя с Н₂S в растворе амина с последующим обессериванием полученного тиопирана.

Известен способ получения β-каротина конденсацией альдегида С₁₉ с ацетилендимагнийдибромидом с последующей дегидратацией полученного диола С₄₀, частичным гидрированием тройной связи и изомеризацией лабильного 15,15-цис- β-каротина в стабильный полный транс-β-каротин нагреванием в нейтральном эфире при 90-100^оС в присутствии следов иода на свету в течение 10 ч.

Известен способ получения β-каротина по реакции Виттига из производных витамина А (ретинилацетат, ретининметиловый эфир) и ретиналя. Сущность способа заключается в том, что первоначально из ретинол-ацетат под действием трифенилфосфина в спиртовом растворе получают β-ретинилтрифенилфосфоний, который после обработки едким кали вводят в реакцию с ретиналем. В результате образуется смесь, состоящая из цис- и транс-изомеров β-каротина. После выделения β-каротина из реакционной смеси цис- β-каротина изомеризуют в транс- β-каротин нагреванием его в гексане или петролейном эфире при 90-95^оС в течение 10 ч. Выход β-каротина составляет 60-75% Из рассмотренных способов синтеза β-каротина промышленное применение нашел способ, реализованный фирмой "Гофман-ла-Роше". Однако этот способ не получил широкого распространения. Причиной являются многостадийность, длительность и технологическая сложность предлагаемого способа, а также возросшие требования к экологической чистоте процесса. Все это заставляет вести поиск новых методов синтеза β-каротина в направлении сокращения их стадийности и решения экологических проблем. В этой связи особый интерес представляют методы, основанные на реакции восстановительной конденсации карбонильных соединений ионами низковалентного титана. Преимуществом такого подхода является чрезвычайно низкая токсичность соединений титана.

Был предложен способ синтеза β-каротина методом восстановительной конденсации ретиналя под действием активной формы нуль-валентного титана в среде диметоксиэтана, свободного от следов влаги. Активная форма нуль-валентного титана была получена действием металлического лития на ТiCl₃. Недостатком способа является необходимость применения металлического лития для получения активной формы титана, жесткие требования к содержанию влаги в исходном растворителе и, наконец, высокая коррозионная активность ТiCl₃ потребует соблюдения специальных мер предосторожности при его синтезе, транспортировке, хранении.

Наиболее близким к предлагаемому способу по достигаемому эффекту является способ получения β-каротина, по которому β-каротин получают восстановительной димеризацией ретиналя под действием нуль- или двухвалентного титана. Для синтеза этих активных форм титана к ТiCl₃ или TiCl₄ в инертной атмосфере в среде тщательно осушенного растворителя (тетрагидрофуран) добавляют один из следующих восстанавливающих реагентов LiAlH₄, LiBH₄, CaH₂, Zn или Мg. В зависимости от типа применяемого восстановителя этот процесс ведут при комнатной или повышенных температурах в течение 2-12 ч. Затем к суспензии, содержащей активную форму низковалентного титана, добавляют раствор ретиналя в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 12-15 ч при комнатной температуре или кипятят 2 ч с обратным холодильником. После этого реакционную массу выливают в 2 М раствор НСl, экстрагируют β-каротин серным эфиром, промывают насыщенным раствором NaCl, экстракт сушат под МgSO₄, упаривают на роторном испарителе, остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, получают β-каротин с выходом на уровне 80-85% и температурой плавления 180-182^оС. Недостатками способа являются: сложность стадии получения активных форм низковалентного титана, повышенная взрывопожароопасность процесса из-за применения растворителя эфирного типа (тетрагидрофуран), склонного к образованию перекисей. Кроме того, такая технология синтеза β-каротина является экологически опасной из-за необходимости на стадии выделения использовать раствор соляной кислоты, что неизбежно приведет к образованию целого ряда ядовитых соединений (хлориды цинка, магния и т.п.) и активной коррозии технологического оборудования. Как следует из примеров, приведенных в прототипе, на 1 г полезного продукта приходится около 100 мл этих кислых стоков, очистка которых, по-видимому, обойдется дороже самого продукта.

Целью изобретения является упрощение процесса и улучшение его экологии.

Поставленная цель достигается тем, что восстановительную димеризацию ретиналя ведут в присутствии предварительно полученной активной формы низковалентного титана с последующим выделением и очисткой целевого продукта, в качестве активной формы низковалентного титана используют реакционную массу, полученную электрохимическим растворением металлического титана в уксусной кислоте, содержащей не более 0,5 мас. воды.

В литературе нет данных по синтезу β-каротина методом электрохимического восстановления ретиналя или в результате воздействия на ретиналь активных форм низковалентного титана. Таким образом, предлагаемый способ отвечает требованиям критерия новизны процесса.

В результате проведенных исследований впервые доказано, что если процесс электрохимического растворения металлического титана и восстановительной конденсации ретиналя проводить в уксусной кислоте раздельно по стадиям (см. примеры 1 и 3), то выход β-каротина достигает 85% что соответствует лучшим результатам прототипа.

При использовании на стадии электрохимического растворения металлического титана вместо уксусной кислоты других растворителей (спирты, ацетонитрил, N-метилпирролидон, НСООН) выход β-каротина не превышал 1-5% Применение высших монокарбоновых кислот (масляная, валериановая и т.п.) не представляется возможным из-за малой растворимости LiCl в этих кислотах и трудностей, связанных с выделением целевого продукта.

По предлагаемому способу на первой стадии в электрохимическую ячейку с титановыми электродами загружали уксусную кислоту, содержащую не более 0,5% воды. В качестве электропроводящей добавки использовали безводный хлористый литий, концентрация которого составляла 1-3% Электрохимическое растворение металлического титана вели при токовых нагрузках ниже 1,0 А, так как при более высоких токовых нагрузках происходил заметный разогрев реакционной смеси, который выражался в потерях растворителя, кроме того, высокая плотность тока вела к интенсивному износу анода, что проявлялось в образовании на дне ячейки серого слоя из металлических частичек титана и, как следствие, к увеличению расходного коэффициента по титану. В принятых условиях напряжение на электрохимической ячейке колебалось в пределах 2-15 В. Все эксперименты проводили в атмосфере аргона, свободного от следов кислорода. Общее количество растворенного титана определяли по потере массы анода.

При электрохимическом растворении титана не обнаружено активной роли катода, в связи с этим в качестве материала катода было признано целесообразным также использовать металлический титан. Увеличение содержания воды в исходном электролите выше 0,5% приводило к заметному снижению восстановительной способности растворенного в уксусной кислоте титана и в результате к снижению выхода β-каротина (см. примеры 1, 4 и 5).

На второй стадии титан, растворенный в уксусной кислоте, медленно в течение 30-40 мин добавляли к ретиналю при температуре 18-25^оС и интенсивном перемешивании с помощью магнитной мешалки. Процесс образования β-каротина и расходования ретиналя контролировали методом тонкослойной хроматографии (пластинки "Silufol", элюент гексан и серный эфир 4:1. После окончания реакции β-каротин извлекали непосредственно из реакционной смеси экстракцией гексаном, экстракт промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили MgSO₄, упаривали под вакуумом и получали β-каротин с выходом 55-85% Остаток реакционной массы после извлечения β -каротина направляли на приготовление исходного электролита, а промывные воды, содержащие уксусную кислоту, на регенерацию уксусной кислоты.

Таким образом, разработан эффективный малоотходный способ получения β-каротина, характеризующийся простотой технологического оформления процесса из-за отсутствия трудоемкой стадии получения активной формы низковалентного титана, легкостью извлечения целевого продукта непосредственно из реакционной смеси без предварительной обработки реакционной смеси 2 М раствором соляной кислоты и в результате отсутствием кислых стоков, содержащих токсичные хлориды металлов.

П р и м е р 1. В термостатируемую электрохимическую ячейку, содержащую титановые электроды, снабженную обратным холодильником, термометром, устройством для подачи инертного газа (аргон), помещают 160 мл уксусной кислоты, содержащей в качестве электропроводящей добавки 3% LiCl. Влажность исходного электролита, найденная по методу Фишера, составляет 0,13% Электрохимическое растворение титана ведут в гальваностатическом режиме при температуре 18-25^оС и плотности тока 1 А/дм². При токовой нагрузке 0,5 А на электроды подают напряжение равное 4-6 В. В ходе реакции на 7,0 ч растворяется 2,0 г (0,0417 моль) титана и при этом наряду с ионами низковалентного титана образовалось до 35% ионов Тi (IY).

В термостатируемый реактор, снабженный обратным холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой и устройством для подачи аргона помещают 1,186 г (0,0042 моль) ретиналя. При температуре 18-20^оС, интенсивном перемешивании и подаче инертного газа к ретиналю прикапывают в течение 30-40 мин 160 мл электролита, содержащего растворенный титан. После добавления электролита перемешивание реакционной смеси ведут еще в течение 2 ч. После окончания реакции β-каротин извлекают из реакционной смеси экстракцией гексаном (4 х 150 мл). С целью более полного извлечения β-каротина и сокращения расхода экстрагента используют гексан, предварительно нагретый до 45-50^оС. Применение гексана, нагретого до более высокой температуры, является нецелесообразным из-за потерь, связанных с его летучестью.

Экстракт промывают насыщенным водным раствором NaCl (2 х 150 мл), сушат над МgSO₄, растворитель удаляют на роторно-пленочном растворителе при температуре 25-30^оС. Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле. При элюировании гексаном было получено 0,951 г (0,00177 моль) β-каротина с 85%-ным выходом, который идентифицирован методом тонкослойной хроматографии путем сравнения с контрольным образцом, а также методом ультрафиолетовой спектроскопии и по температуре плавления, которая составляла 180-182^оС. Маслоподобный остаток реакционной смеси после экстракции β-каротина гексаном, содержащий LiCl, небольшое количество уксусной кислоты и растворенный в ней титан используют для приготовления исходного электролита.

П р и м е р 2. То же, что и в примере 1, но на приготовление исходного электролита используют остаток реакционной смеси после извлечения из нее β-каротина. С этой целью к полученному остатку добавляют свежую порцию уксусной кислоты ≈ 140 мл, содержащую 0,5% LiCl. При токовой нагрузке 0,5 А на электроды подают напряжение, равное 8-10 В. Получают 0,84 г (0,0016 моль) β-каротина с выходом 75% П р и м е р 3. То же, что и в примере 1, но ретиналь загружают непосредственно в электрохимическую ячейку и процесс восстановления ретиналя ведут одновременно с растворением металлического титана. Получают 0,0537 г/0,0001 β-каротина с выходом 4,8% П р и м е р 4. То же, что и в примере 1, но содержание влаги в исходном электролите составляет 1,00% Получают 0,526 г (0,00098 моль) β-каротина. Выход 47% П р и м е р 5. То же, что и в примере 1, но содержание влаги в исходном электролите составляет 0,54% Получают 0,34 г (0,0006 моль) β-каротина, выход 70% П р и м е р 6. То же, что и в примере 1, но растворение металлического титана ведут при токовой нагрузке 1,0 А в течение 3,5 ч. Получают 0,728 г (0,00135 моль) β-каротина с 65% выходом.

П р и м е р 7. То же, что и в примере 1, но электрохимическое растворение металлического титана в уксусной кислоте ведут при 40^оС. Получают 0,73 г (0,00136 моль) β-каротина с 65% выходом.

П р и м е р 8. То же, что и в примере 7, но процесс восстановительной димеризации ретиналя ведут при 50^оС с одновременной отгонкой под вакуумом уксусной кислоты. Получают 0,616 г (0,00115 моль) β-каротина с 55% выходом.

П р и м е р 9. То же, что и в примере 1, но в качестве электролита используют растворитель смешанного типа: метанол, ацетонитрил и уксусная кислота в соотношении 1:1:1, а в качестве проводящей добавки используют тетраэтиламмоний хлорид в количестве 1,0 г. Получают 0,168 г (0,0003 моль) β-каротина с 15%-ным выходом.

П р и м е р 10. То же, что и в примере 9, но процесс восстановительной димеризации ретиналя ведут одновременно с электрохимическим растворением титана. Получены следовые количества β-каротина.

П р и м е р 11. То же, что и в примере 1, но ретиналь добавляют к полученной реакционной смеси, содержащей низковалентный титан. Получают 0,18 г (0,00032 моль) β-каротина с 16%-ным выходом.

П р и м е р 12. То же, что и в примере 1, но для приготовления исходного электролита используют регенерированную уксусную кислоту, содержащую 0,5% воды. Получают 0,35 г (0,00001 моль) β-каротина. Выход 72% Таким образом, главные достоинства предлагаемого способа получения β-каротина заключаются в том, что существенно упрощаются стадии приготовления активной формы низковалентного титана и выделения целевого продукта, а также улучшается экология процесса в результате отсутствия кислых стоков, содержащих ядовитые хлориды металлов.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -КАРОТИНА путем восстановительной димеризации ретиналя в присутствии предварительно полученной активной формы низковалентного титана с последующим выделением и очисткой целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и улучшения его экологичности, в качестве активной формы низковалентного титана используют реакционную массу, полученную электрохимическим растворением металлического титана в уксусной кислоте, содержащей не более 0,5 мас. воды.