Четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины

 

Использование: в качестве противоопухолевых препаратов в медицине. Сущность изобретения: продукт соединение ф-лы I, где А и В отдельно обозначают моноамины или вместе обозначают диамины и Z представляют собой ф-лы II или III, где R₁, R₂ и R представляют собой различные органические группы, n равно 0, 1 или 2 и X обозначают прямую углерод-углеродную связь или низший алкил. Реагент 1: амин-платиновый комплекс. Реагент 2: соединение, дающее группу Z. Соединения формулы I, II, III: 4 ил. 8 табл.

Изобретение относится к ряду новых четырехкоординационных комплексов двухвалентной платины с некоторыми аминосоединениями. Такие комплексы проявляют требуемую противоопухолевую активность при более высокой растворимости по сравнению с известными противоопухолевыми платиновыми соединениями и комплексами. Изобретение предлагает кроме того способ получения указанных комплексов, их составы и методику их применения.

Раковые заболевания относятся к главной медицинской проблеме, и часто их трудно лечить. Основная причина этого заключается в том, что различия между опухолевыми и типичными клетками очень незначительны и это приводит к тому, что соединения, действующие токсично на раковые клетки, также гибельны для обычных клеток. Химиотерапия раковых заболеваний, таким образом, обычно зависит от очень ограниченной разницы между чувствительностью опухолевых и типичных клеток к противоопухолевым агентам.

Известны различные соединения платины, которые обладают противоопухолевой активностью. При лечении опухолей успешно применяют, например, цис-платиновое соединение (см. Rosenberg и др. Nature 222, стр. 385, 1965 г. и Merck Index, 10 издание, статья 2289, 1983 г;) и для этой цели также предложена малонато-(1,2-диаминоциклогексан) платина (П) (см. патент США N 4169846 и Kidani и др. Gann, 71, стр. 637-643, 1980 г.).

Оба из указанных платиновых комплексов имеют некоторое структурное сходство с предлагаемыми соединениями. Другой комплекс платины хотя менее сходный со структурой заявляемых соединений, который недавно появился в распоряжении для лечения опухолей, представляет карбоплатиновое соединение (см. Drugs of Future, том 8, N 6, стр. 489-491, 1983 г.).

Однако большинство из известных платиновых комплексов, в том числе и указанные выше, имеют высокое токсичное действием на почки и слабую растворимость в воде, что затрудняет составление их рецептуры в требуемой дозировке.

В патентной заявке США N 902420 раскрывается другой ряд платиновых комплексов, которые имеют ограниченное структурной сходство с соединениями изобретения.

В данном исследовании найдена новая группа комплексов платины, которые проявляют хорошую противоопухолевую активность при относительно немногочисленных побочных эффектах, как например, токсичного действия на почки и подавления функции костного мозга, и имеют хорошую растворимость в воде.

Предлагаемые соединения представляют собой четырехкоординационные комплексы двухвалентной платины, представленные формулой I PtZ где A и B независимо друг от друга представляют амин или A и B комбинации представляют соединение формулы Н₂N-Y-NH₂, где Y означает алициклическую группу с 5-8 кольцевыми атомами, или А и В вместе представляют собой группу Z означает группу формулы II CH-R₁ или группу формулы III где R₁, R₂ означают атом водорода, С₁-С₄-алкил или замещенный С₁-С₄алкил группой, состоящей из С₁-С₄ алкокси или алкоксиалкокси группы, содержащей 2-5 атомов углерода; Х означает связь или СН₂ группу; n равно 0,1 или 2; R" С₁-С₄ алкил, замещенный группами ОН или алкоксиалкоксиалкокси группой С₃-С₇ или замещенный триалкил (С₁-С₄) группой или группой формулы -ОРО(ОR₃)₂, где R₃ С₁-С₄ алкил.

Предлагаемые соединения содержат четырехкоординированный атом двухвалентной платины, два координационных положения которого заняты аминогруппами, полученными из одного диамино- или двух моноаминосоединений (представленных радикалами А и В), а два других его координационных положения заняты атомом кислорода карбоксильной группы.

Предлагаемые соединения, в которых Z означает группу формулы II могут быть представлены формулой Ia PtH-R₁ (Iа) где A, B, R₁, R₂ и n имеют указанные значения. Аналогичным образом соединения формулы I, в которой Z означает группу формулы III может быть представлены формулой Iв P где A, B, R₁, R₇ и Х имеют указанные значения.

Предлагаемые соединения могут существовать в виде изомеров различной геометрической формы у атома платины и возможно из-за асимметрических атомов углерода в группах внутри соединений. Настоящее изобретение охватывают как отдельные изомеры, так и их смеси. Отдельные изомеры можно получить по методике синтеза стереоспецифичных полимеров или их можно получить путем выделения из смесей изомеров, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, известно, что некоторые изомеры могут быть более активны, чем другие, и это можно легко установить относительно любой конкретной пары изомеров, используя стандартные лабораторные методы.

Примеры конкретных соединений изобретения приведены в следующих формулах (1-1)-(1-5), заместители в которых имеют значения, которые указаны в соответствующих формулах табл.1-5 (то есть табл.1 относится к формуле (1-1), табл. 2 к формуле (1-2) и т.д. В указанных таблицах использованы следующие аббревиатуры:
Ac ацетил; Bes бензолсульфонил; Bu трет-бутил; Byr бутирил; Bz бензил; Et этил или этилен; НрО гептаноил; Нх циклогексил; НхО гексаноил; Ме метил или метилен; Mes матансульфонил; Ос циклооктил; Осtо октаноил; Рr пропил; Ph фенил; Pr изопропил; Рrn пропионил; Рyrd пирролидинил; Va валериал.

В табл.4 и 5, в колонке для Х, дефис (-) означает прямую связь: Формулы (1-1) (1-5) приведены на фиг.1 и 2.

Из перечисленных соединений, наиболее предпочтительными являются следующие соединения:
2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно 2-оксизетидин-4,4-дикарбоксилатный изомер -(транс-()-1,2-диаминоциклогексан) платины (П), (1-метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно изомер (1-ме- тил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата) -(транс-()-1,2-диаминоциклогексан) платины (П);
(1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилат) 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилатный) изомер цис-(транс-()-1,2-диаминоциклогексан) платины (П);
[1-(2-метоксиэтокси)-метил-2-оксоазет- идин-4,4-дикарбоксилат] 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно изомер [1-(2-метокси)токси)метил-2-оксоазетидин-4,4- дикарбоксилата] цис-[транс-()-1,2-диаминоциклогексан]платины (П);
(1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксидат) 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно изомер (1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбок- силата цис/транс-()-1,2-диаминоциклогексан/платины (П)
3-[1-(метоксиметокси)этил] -2-оксоазет- идин-4-илацетат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (3, 4R)-3-/(-1-(метоксиметокси)этил/2-оксоазетидин-4-ил ацетатный изомер цис-[транс-()-1,2-диаминоциклогексан] платины (П);
3-[1-(2-метоксиэтоксиметокси)этил/-2-оксоазетидин-4-илацетат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П),особенно(3, 4)-3-/()-1-(2-метокси)этоксиметокси)этил/-2- оксоазетидин-4-ил}-ацетатный изомер цис-/транс-()-1,2-диаминоциклогексан/пла- тины (П); 3-(1-окстаноилоксиэтил)-2-оксоазетидин-4-илкарбоксилат-1,2- диаминоциклогексанп(П), особенно(3, 4)-3-[()-1-октаноилоксиэтил] -2-оксоазетидин-4-ил} карбоксилатный изомер цис-[транс-()-1,2-диаминоциклогексан]платины (П);
3-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-оксоазетидин-4-илкарбоксилат 1,2-диаминоциклогексанплатины (П), особенно (3, 4)-3-[()-1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-оксиазетидин-4-ил} карбоксилатный изомер цис-/транс-()-1,2-диаминоциклогексан/-платины (П).

Предлагаемые соединения можно получить различными способами, которые хорошо известны для получения данного типа комплексных соединений. Примеры пригодных способов получения показаны в реакционных схемах, приведенных на фиг.3 и 4.

В формулах, приведенных выше А, В, R₁, R₂, R₇, X и n имеют указанные значения; М означает атом металла, способного образовывать щелочную среду, например, щелочной металл, особенно натрий и калий.

Платиновые комплексы формулы V и VIII, используемые в качестве исходных материалов, представляют хорошо известные соединения. Моно- и ди-карбоновые кислоты формулы (VII) и (IX), и соль формулы (VI) можно получить по методике, раскрытой в заявке на патент Японии Кокаi N 56-142259.

В реакционной схеме А1, соединение формулы V взаимодействует с соединением формулы VI с выходом целевого соединения формулы Ia. В предпочтительном варианте указанную реакцию осуществляют путем введения соли формулы VI, предпочтительно в эквивалентном количестве или в небольшом избытке, в комплексное соединение формулы V, находящееся предпочтительно в водном растворе или в водной суспензии. В реакционной схеме А₂, соединение формулы V взаимодействует с соединением формулы VII с выходом целевого соединения формулы Ia.

Указанную реакцию проводят путем прибавления к комплексу формулы V, желательно в водном растворе или водной суспензии, кислоты формулы VI, предпочтительно в эквивалентном количестве или небольшом избытке щелочи (например гидроокиси щелочного металла, например, как NaOH или КОН, или смолы на основе щелочи), предпочтительно, в количестве примерно двух эквивалентов. В альтернативном варианте процесс по реакционной схеме А₁можно проводить с использованием кислоты, которая соответствует соли формулы (VI) в присутствии таких щелочей или процесс по реакционной схеме А₂ можно осуществлять с использованием соли, которая соответствует кислоте формулы VII, без обязательного прибавления любой щелочи.

Обе реакции предпочтительно проводить при 0-50^оС, хотя реакционная температура не является слишком критической относительно изобретения. Время, необходимое для осуществления указанного взаимодействия, может меняться в широком интервале, в зависимости от многих факторов, например от реакционной температуры и характера реагентов; однако от 20 мин до 5 дней обычно достаточно для осуществления взаимодействия по реакционной схеме А₁, и от 20 мин до 20 дней по реакционной схеме А₂.

Когда реакция завершена, образующийся осадок можно обычно собрать путем фильтрования. Однако, если целевое соединение не выпадает в осадок в виде кристаллов, это соединение можно выделить при следующей последовательности его извлечения, первоначально реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении. Остаток смешивают с растворителем, который не оказывает вредного влияния на целевое соединение. Растворитель может привести к выкристаллизовыванию из него целевого соединения и если это происходит, указанное соединение можно собрать фильтрованием. В альтернативном варианте полученный раствор можно очистить любым из многочисленных хроматографических методов, например колоночной хроматографией, например, на адсорбционной смоле, такой как Diaion (торговое название) СНР-20Р или сефадексе (торговое название) или ионно-обменной смоле, с выходом целевого соединения.

Комплексное соединение формулы VIII, используемое в качестве исходного материала в реакционной схеме В₁ и В₂, можно получить путем обработки комплексного соединения формулы V щелочью (например, гидроокисью щелочного металла, например, NaOH или КОН, или щелочьсодержащей смолой). Затем обработанное соединение взаимодействует с соединением формулы IX или VIII по аналогичной методике, как описано относительно реакционных схем А₁ и А₂.

Предлагаемые соединения, как установлено, проявляют превосходную противоопухолевую активность, которая сопоставима с или превосходит активность цис-платинового и карбоплатинового комплекса. Более того совершенно неожиданно было установлено, что соединения изобретения эффективны даже против штамма лейкемии мыши L 1210, резистентного к цис-платиновому соединению. Кроме того, предлагаемые соединения как оказывается имеют удивительно ограниченные побочные эффекты, например токсичность на почки и подавление функции костного мозга, и характеризуются очень высокой растворимостью, в воде, что очень облегчает их введение. Штаммы опухоли, относительно которых испытывали предлагаемые соединения признаны в качестве модели для оценки возможной ценности любого соединения при лечении опухолей, поражающих организм человека.

Нет никакого особенного ограничения относительно метода их приема, однако при использовании в качестве карционостатического агента, платиновые комплексы предлагаемого изобретения предпочтительно вводить парентерально, например, в виде инъекций. Дозировка может меняться в зависимости от возраста, массы тела и состояния больного, а также от характера и стадии опухоли, но обычно предпочтительно, вводить соединение в дозе от 10 мг до нескольких грамм в день для взрослого больного, обычно принимаемой в виде дробных доз.

П р и м е р 1. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(-1,2-диаминоциклогексан-]платины (II).

2 г динитрата цис[транс-()-1,2-диаминоциклогексан]платину (II) суспендируют в 80 мл воды и полученную суспензию тщательно перемешивают при 28^оС в течение ночи. В конце этого времени реакционную смесь концентрируют путем упаривания при пониженном давлении до объема примерно 45 мл, а затем к концентрату прибавляют 1 г 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия (полученного по методике, описанной в приготовлении 1). Затем реакционную смесь доводят до рН 6,1 путем прибавления водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают в течение примерно 2 ч при охлаждении на льду. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством воды и диэтилового эфира с выходом 0,58 г названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂О) δч/млн;
0,9-1,1 (4Н,мультиплет);
1,3-1,45 (2Н, дублетоподобный);
1,8-1,9 (2Н, дублетоподобный);
2,1-2,3 (2Н, мультиплет);
3,74 (2Н, синглет).

П р и м е р 2. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-диаминплатины (II).

Раствор, содержащий 200 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия (полученного по методике приготовления 1) в 5 мл воды прибавляют к суспензии, состоящей из 347 мг динитрата цис-диаминплатины (II) в 5 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В конце ночи осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают небольшими количествами воды и диэтилового эфира с получением 219 г названного соединения, которое дополнительно очищают рекристаллизацией из воды.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂O) δ ч/млн: 3,76 (2Н,синглет).

П р и м е р 3. (1-Метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
Следуя методике, описанной в примере 1, 0,09 г названного соединения получают из 0,399 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 0,2 г 1-метил-2-оксоазетидина-4,4-дикарбоксилата натрия (приготовленного по методике, описанной в приготовлении 1).

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂О) δ ч/млн:
0,9-1,2 (4н. мультиплет);
1,4 (2Н, дублетоподобный);
1,85 (2Н, дублетоподобный);
2,2 (2Н, широкий синглетоподобный);
2,80 (3Н, синглет);
3,63 (2Н, синглет).

П р и м е р 4. (1,3-Диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат)цис-[транс-(l)-1,2- диаминоциклогексан]платины (II)
Раствор, содержащий 0,2 г 1,3-диметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоновой кислоты в 5 мл воды прибавляют к раствору, содержащему 0,3 г цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] дигидроксиплатины (II) в 10 мл воды. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч.

В конце этого времени воду удаляют из реакционной смеси путем упаривания при пониженном давлении и полученный остаток смешивают с ацетоном для индуцирования кристаллизации. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают ацетоном с выходом 0,31 г неочищенного названного соединения. Полученный сырой материал растворяют в воде и очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую сефадекс LH-20 (разбавленного водой) с выходом 0,17 г названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂О) δ ч/млн:
0,9-1,2 (4Н мультиплет);
1,38 (2Н, дублетоподобный);
1,54 и 1,59 (вместе 3Н, каждый дублет, J 7 Гц),
1,85 (2Н, дублетоподобный);
2,74 и 2,75 (вместе 3Н, каждый синглет);
3,61 и 3,64 (вместе 1Н, каждый квартет, J 7 Гц).

П р и м е р 5. 2-Оксопирролидин-5,5-дикарбоксилат цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
440 мг 2-оксопирролидина-2,5-дикарбоксилата натрия (полученного по методике приготовления 2) прибавляют к раствору, содержащему 866 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) в 70 мл воды и затем реакционную смесь выдерживают при 26^оС в течение 7 ч. В конце этого времени осажденные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой с выходом 219 мг названного соединения в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат затем сгущают до объема 40 мл путем упаривания при пониженном давлении и выдерживают при 26^оС. Полученные кристаллы затем обрабатывают аналогичным способом, который описан выше и получают еще 170 мг названного соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂О) δ ч/млн:
0,87-1,23 (4Н, мультиплет);
1,32-1,48 (2Н, мультиплет);
1,81-1,95 (2Н, мультиплет);
2,15-2,30 (2Н, мультиплет);
2,31-(2Н, триплет, J 7,9 Гц);
3,14-3,32 (2Н, мультиплет);
ИК-спектр (КВr) ν_max, см^-1: 1709, 1671, 1630.

П р и м е р 6. (3-Изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат)цис-[транс-(l)-1,2- диаминоциклогексан]платины (II)
Следует методике, которая описана в примере 1, 260 мг названного соединения получают из 707 мг динитрата цис-(транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан)платины (II) и 400 мг 3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата.

ЯМР-спектр (270 МГц, D₂О) δ ч/млн:
0,79 (3Н, дублет, J 6,6 Гц);
0,9-1,05 (2Н, мультиплет);
1,0-1,2 (2Н, мультиплет);
1,16 (3Н, дублет, J 7 Гц);
1,3-1,45 (2Н, мультиплет);
1,8-1,9 (2Н, мультиплет);
2,1-2,35 (2Н, мультиплет);
2,76 (3Н, синглет);
3,05-3,02 (1Н, мультиплет);
3,47 (1Н, дублет, J 3,3 Гц).

П р и м е р 7. 1-Метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II).

Следуя описанной в примере 1 методике, 660 мг указанного в заголовке соединения получают из 1,3 г динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 780 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂О) дельта рр (ч/млн): 0,81 (3Н, дублет, J 7 Гц), 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,18 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,35-1,45 (2Н, мультиплет), 1,8-1,95 (2Н, мультиплет), 2,05-2,3 (2Н, мультиплет), 2,76 (3Н, синглет), 3,05-3,2 (1Н, мультиплет), 3,51 (1Н, дублет, J 4 Гц).

П р и м е р 8. 1-Метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
Следуя описанной в примере 1 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата циc[транс-](l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 280 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂О) дельта ч/млн: 0,85-1,2 (4Н, мультиплет), 1,3-1,45 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,24 (3Н, синглет), 3,76 (2Н, синглет), 4,57 (2Н, синглет).

П р и м е р 9. 1(2-Метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
Следуя описанной в примере 1 методике, 135 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 200 мг 1-(2-метоксиэтокси)метил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂О) дельта ч/млн: 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,35-1,45 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,15-2,3 (2Н, мультиплет), 3,19 (3Н, синглет), 3,4-3,47 (2Н, мультиплет), 3,6-3,65 (2Н, мультиплет), 3,76 (2Н, синглет), 4,66 (2Н, синглет).

П р и м е р 10. 1-Метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4 дикарбоксилат цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан]пла- тины (II)
Следуя описанной в примере 1 методике, 630 мг указанного в заготовке соединения получают из 750 мг динитрата цис-[транс-(l)-1,2-диаминоциклогексан] пла- тины (II) и 500 мг 1-метоксиметил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂О) дельта ч/млн: 0,81 (3Н, дублет, J 5,5 Гц), 0,9-1,25 (4Н, мультиплет), 1,16 (3Н, дублет J 7 Гц), 1,3-1,45 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,35 (2Н, мультиплет), 3,23 (3Н, синглет), 3,1-3,3 (1Н, мультиплет), 3,58 (1Н, дублет, J 3,3 Гц, 4,45 (1Н, дублет, J 12 Гц). 4,62 (1Н, дублет, J 12 Гц).

П р и м е р 11. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-[транс-/α/-1,2-диамино-циклогексан]платины (II)
Следуя описанной в примере 1 методике, 125 мг указанного в заголовке соединения получают из 500 мг динитрата цис-[транс-/α/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 234 мг 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂О) дельта ч/млн: 0,9-1,1 (4Н, мультиплет), 1,3-1,45 (2Н, дублетподобный), 1,8-1,9 (2Н, дублетподобный), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,74 (2Н, синглет).

П р и м е р 12. 1-Метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-диаминплатины (II)
Следуя описанной в примере 2 методике, 200 мг указанного в заголовке соединения получают из 400 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 300 мг 1-метил-3-изопропил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбокси- лата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц) CD₃/₂SO/ дельта ч/млн: 0,88 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,22 (3Н, дублет, J 6,8 Гц), 2,81 (3Н, синглет) 2,7-2,9 (1Н, мультиплет), 3,40 (1Н, дублет, J 3 Гц), 4,2 (6Н, уширенный синглет).

П р и м е р 13. 1-Метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат цис-диаминплатины (II).

Следуя описанной в примере 2 методике, 105 мг указанного в заголовке соединения получают из 200 мг динитрата цис-диаминплатины (II) и 134 мг 1-метоксиметил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата натрия.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂О) дельта ч/млн: 3,31 (3Н, синглет), 6,67 (2Н, синглет), 4,24 (6Н, уширенный синглет), 4,60 (2Н, синглет).

П р и м е р 14. /3S, 4R/-3-/R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил/-2-оксоазетидин-4-ил/ацетат цис/транc-/l/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II)
1,9 г динистрата цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/-платины (II) суспендируют в 100 мл воды и суспензию перемешивают при 28^оС в течение ночи. К концу этого времени раствор /3S, 4R/-3-//R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил/-2- оксоазетидин-4-илуксусной кислоты, растворенный в 2 экв. водного раствора гидроокиси натрия, прибавляют и реакционную смесь и сразу же происходит осаждение кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и сушат, получая 1,6 г указанного в заготовке соединения в виде порошка бледно-желтого цвета.

Спектр ЯМР (270 МГц, СD₃ ОD) дельта ч/млн: 0,09 (3Н, синглет), 0,90 (9Н, синглет), 1,1-1,4 (2Н, мультиплет), 1,29 (3Н, дублет, J 6,5 Гц), 1,5-1,8 (2Н, мультиплет), 1,9-2,2 (2Н, мультиплет), 2,2-2,4 (2Н, мультиплет), 2,45 (1Н, дублет, дублетов J 14 и 10 Гц), 2,57 (1Н, дублет дублетов, J 14 и 5,5 Гц), 2,86 (1Н, дублет дублетов), 4,09 (1Н, мультиплет), 4,29 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 15. //3S, 4R/-3-//R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил/-2-оксоазетидин -4-ил/ацетат цис/-транс/-d/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II)
Следуя описанной в примере 14 методике, 1,56 г указанного в заголовке соединения получают из 1,9 г динитрата цис-/транс-/d/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II).

Спектр ЯМР (270 Мгц, СD₃OD) дельта ч/млн: 0,09 (3Н, синглет), 0,10 (3Н, синглет), 0,90 (9Н, синглет), 1,1-1,4 (2Н, мультиплет), 1,23 (3Н, дублет J 6,3 Гц), 1,5-1,8 (2Н, мультиплет), 1,9-2,2 (2Н, мультиплет), 2,2-2,4 (2Н, мультиплет), 2,4-2,7 (2Н, мультиплет), 2,84 (1Н, дублет дублетов), 4,01 (1Н, мультиплет), 4,21 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 16. //3S, 4R/-3/R/-1-Гидроксиэтил/-2-оксоазетидин-4-ил/ацетат цис-транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/плати-ны (II)
866 мг динитрата цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/-платины (II) суспендируют в 30 мл воды, после чего в суспензию прибавляют 350 мг /3S, 4R/-3-//R/-1-гидроксиэтил/-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты и 2 экв. 1 н. раствора (водного) гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 дней. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией через колонку, содержащую смолу СНР-20Р, элюируют водой, получая при этом 100 мг указанного в заголовке соединения в виде порошка без цвета.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,8-1,3 (4Н, мультиплет), 1,12 (3Н, дублет, J 6,2 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,8-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,5 (5Н, мультиплет), 3,48 (1Н, мультиплет), 4,5 (1Н, мультиплет).

П р и м е р 17. //3S, 4R/-//R/-1-метоксиметокси/этил/-2-оксоазетидин-4-ил/аце- тат цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II).

Следуя описанной в примере 16 методике, 64 мг указанного в заголовке соединения получают из 199 мг динитрата цис-/транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан/платины (II) и 100 мг /3S, 4R/-3-//R/-1-/метоксиметокси/этил/-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,9-1,1 (4Н, мультиплет), 1,07 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,2 (2Н, мультиплет), 2,35 (1Н, дублет, дублетов, J 15 и 8 Гц), 2,41 (1H, дублет дублетов, J 15 и 6 Гц), 2,91 (1Н, дублет дублетов, J 5,2 Гц), 3,19 (3Н, синглет), 3,76 (1Н, двойной дублет дублетов J 8,6 и 2 Гц), 3,95 (1Н, квартет, дублет, J 6 и 5 Гц).

П р и м е р 18./3S, 4R/-3-[/R/-1-/2-Метоксиэтоксиметокси/этил]-2-оксоазетидин-4-ил}-ацетат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]-платины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 83 мг указанного в заголовке соединения получают из 166 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 100 мг /3S, 4R/-3-[/R/-1-/2-метоксиэтоксиметокси/этил/-2-оксоазетидин-4-илуксусн- ой кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,8-1,2 (4Н, мультиплет), 1,07 (3Н, дублет, J 6,6 Гц). 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,7-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,2 (2Н, мультиплет), 2,35 (1Н, дублет дублетов, J 15 и 8 Гц), 2,40 (1Н, дублет дублетов, J 15 и 6 Гц), 2,91 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 1,8 Гц), 3,19 (3Н, синглет), 3,45 (2Н, мультиплет), 3,54 (2Н, мультиплет), 3,75 (1Н, дублет триплетов, J 2,2 и 5,8 Гц), 3,98 (1Н, дублет квартетов).

П р и м е р 19./3S, 4R/-3-[/R/-1-диэтилфосфоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил}аце- тат цис-/транс-/l/1,2-диаминоциклогексан/платины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 27 мг указанного в заголовке соединения получают из 188 мг динитрата цис-[транс/ /-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 150 мг /3S, 4R/-3-[/R/-1-диэтилфосфоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,10 (4Н, триплет дублетов, J 7,20 Гц), 1,24 (3Н, дублет, J ) 7 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,8-1,9 (2Н, мультиплет), 2,1-2,2 (2Н, мультиплет), 2,37 (1Н, дублет дублетов, J 7 и 14 Гц), 2,42 (1Н, дублет дублетов, J=6 и 14 Гц), 3,02 (1Н, дублет, дублетов, J 2 и 6 Гц), 3,73 (1Н, квинтет, J 7 Гц), 3,86 (1Н, дублет триплетов, 2 и 6 Гц), 3,9-4,1 (4Н, мультиплет).

П р и м е р 20./3S, 4R/-3-[/R/-1-дифенилфосфоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил} ацетат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 101 мг указанного в заголовке соединения получают из 107 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 100 мг [3S, 4R/-3-[/R/-1-дифенилфосфофоноксиэтил]-2-оксоазетидин-4-илуксусной кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,8-1,2 (4Н, мультиплет), 1,27 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,7-2,0 (2Н, мультиплет), 2,0-2,3 (2Н, мультиплет), 2,27 (2Н, мультиплет), 3,00 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 7 Гц), 3,73 (1Н, дублет триплетов, J 2 и 8 Гц), 4,93 (1Н, мультиплет), 7,0-7,4 (10Н, мультиплет).

П р и м е р 21./3S, 4S/-3-[/R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил]-2-оксоазетидин -4-ил}карбоксилат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]-платины II
Следуя описанной в примере 14 методике, 0,16 г указанного в заголовке соединения получают из 0,19 г динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 0,13 г /3S, 4S/-3-[/R/-1-т-бутилдиметилсилилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, CD₃OD) дельта ч/млн: 0,05 (3Н, синглет), 0,09 (3Н, синглет), 0,90 (9Н, синглет), 1,1-1,4 (4Н, мультиплет), 1,29 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,5-1,8 (2Н, мультиплет), 1,95-2,15 (2Н, мультиплет), 2,2-2,4 (2Н, мультиплет), 3,13 (1Н, триплет, J 2 Гц), 4,10 (1Н, дублет, J 2 Гц), 4,30 (1Н, дублет квартетов, J 7,2 Гц).

П р и м е р 22./3,S, 4S/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил} -карбо- ксилат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II)
228 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] -платины (II) суспендируют в 10 мл воды и суспензию перемешивают при температуре 26^оС в течение 3 ч с образованием гомогенного раствора. К концу данного интервала времени к раствору прибавляют 1,05 мл на 1 н. раствора (водного) гидроокиси натрия и 150 мг (3S, 4S/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил] -2-оксоазеатидин-4- карбоновой кислоты, и полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

Осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром, получая 84 мг указанного в заголовке соединения. Образуются дополнительные кристаллы, осадившиеся из смеси фильтрата и водных промывок после того, как смеси дали отстояться в течение 2 дней при комнатной температуре. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой, ацетоном и простым диэтиловым эфиром, что позволяет получить еще 12 мг указанного в заголовке соединения.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,65 (3Н, триплет, J ) 6 Гц), 0,8-1,15 (12Н, мультиплет), 1,17 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,3-1,5 (4Н,мультиплет), 1,7-1,85 (2Н, дублетподобный), 1,95-2,1 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,20 (1H, триплет, J 3 Гц). 3,95 (1Н, дублет, J 3 Гц), 5,05-5,2 (1Г, мультиплет).

П р и м е р 23./3S, 4S/-3-[/1-R-/-Гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил} карбокси-лат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 186 мг указанного в заголовке соединения получают из 594 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II) и 218 мг /3S, 4S /-3-[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты (полученной, как описано в получении 3).

Спектр ЯМР (270 Мгц, D₂O) дельта ч/млн: 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,10 (3Н, дублет, J 7 Гц), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,7-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,02 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 4 Гц), 3,85 (1Н, дублет, J 3 Гц), 4,04 (1Н, дублет квартетов, J 4 и 7 Гц).

П р и м е р 24. /4S/-2-оксоазетидин-4-карбоксилат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
735 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] -платины (II) суспендируют в 50 мл воды и к суспензии прибавляют 230 мг /4S/-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты и 1,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, после чего суспензию перемешивают при 28^оС в течение 4 дней.

К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении, а затем к остатку прибавляют ацетон с тем, чтобы осадить кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и ацетоном и сушат при пониженном давлении, в результате чего получают 195 мг указанного в заголовке соединения.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,9-1,2 (4Н, мультиплет), 1,3-1,5 (2Н, мультиплет), 1,8-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,43 (1Н, дублет дублетов, J 4,0 и 17,2 Гц), 2,52 (1Н, дублет дублетов J 6,6 и 17,2 Гц), 3,58 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 6,6 Гц).

П р и м е р 25./3S, 4R/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-ил} -ацетат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]пл- атины (II)
Следуя описанной в примере 16 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 579 мг динитрата цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] пл- атины (II) и 400 мг [/3S, 4R/-3-/R/-1-октаноилоксиэтил/-2-оксоазетидин-4-ил]-уксус- ной кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,68 (3Н, триплет, J 7 Гц), 0,8-1,2 (10Н, мультиплет), 1,14 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,25-1,5 (4Н, мультиплет), 1,7-2,0 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 2,40 (2Н, дублет, J 7,5 Гц), 3,03 (1Н, дублет дублетов, J 4 и 2 Гц), 3,86 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 7,5 Гц), 5,08 (1Н, дублет квартетов, J 4 Гц).

П р и м е р 26. /3S, 4S /-3-[/R/-1/Гексаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбокси- лат цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II)
Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 274 мг цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 218 мг (3S, 4S)-3-[/R/-1-гексаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂О) дельта ч/млн: 0,68 (3Н, триплет, J 7 Гц), 0,8-1,25 (8Н, мультиплет), 1,18 (3Н, дублет, J 6,4 Гц), 1,3-1,5 (4Н, мультиплет), 1,75-1,95 (2Н, мультиплет), 1,95-2,05 (2Н, мультиплет), 2,1-2,35 (2Н, мультиплет), 3,21 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 2,5 Гц), 3,97 (1Н, дублет, J2,5 Гц), 5,13 (1Н, дублет квартетов, J 3,7 и 6,4 Гц).

П р и м е р 27. /3S, 4S /-3-[/R/-1-бутаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоксилат /цис[-транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан] платины (II)
Следуя описанной в примере 22 методике, 100 мг указанного в заголовке соединения получают из 210 мг цис-[транс-/l/-1,2-диаминоциклогексан]платины (II) и 150 мг /3S, 4S/-3-[/R/-1-бутаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂О) дельта ч/млн: 0,71 (3Н, триплет, J 7,5 Гц), 0,85-1,15 (4Н, мультиплет), 1,18 (3Н, дублет, J 6,6 Гц). 1,25-1,4 (2Н, мультиплет), 1,3 1,5 (2H, мультиплет), 1,75 1,85 (2H, мультиплет), 1,95-2,05 (2Н, мультиплет), 2,1-2,3 (2Н, мультиплет), 3,21 (1Н, дублет дублетов, J3,6 и 2,3 Гц), 3,96 (1Н, дублет, J 2,3 Гц), 5,14 (1Н, дублет квартетов, J 3,6 и 6,6 Гц).

П р и м е р 28. /3S, 4S/-3-[/R/-1-октаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоксилат цис-/цис-1,2-диаминоциклогексан/плати-ны (II).

Следуя описанной в примере 22 методике, 40 мг указанного в заголовке соединения получают из 300 мг динитрата цис /цис-1,2-диаминоциклогексан/платины (II) и 197 мг /3S, 4S /-[/R-/1-октаноилоксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновой кислоты.

Спектр ЯМР (270 МГц, D₂O) дельта ч/млн: 0,90 (3Н, триплет, J 7 Гц), 1,25-1,45 (10Н, мультиплет),1,39 (3Н, дублет, J 6,6 Гц), 1,55-1,75 (4Н, мультиплет), 1,75-1,9 (4Н, мультиплет), 2,25-2,4 (2Н, мультиплет), 2,6-2,7 (2Н, мультиплет), 3,42 (1Н, дублет дублетов, J 4,7 и 2,5 Гц), 3,99 (1Н, дублет, J 2,5 Гц), 5,31 (1Н, дублет квартетов, J 4,7 и 6,6 Гц).

Получение 1. 2-Оксоазетидин-4,4-дикарбоксилат натрия.

1(а). Раствор 6,11 мл хлорангидрида бромуксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана прибавляют к раствору 24 г диэтил N-(2,4-диметоксибензил)аминомалоната в 120 мл тетрагидрофурана при охлаждении на льду, и к полученной смеси прибавляют затем по каплям 10,3 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при охлаждении на льду, после чего отфильтровывают осадившиеся кристаллы и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении, Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем его освобождают от этилацетата упариванием при пониженном давлении с получением 31,5 г маслянистого продукта. Все это масло растворяют в 200 мл бензола, и полученный раствор смешивают с 11,2 мл триэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего ее разбавляют этилацетатом. Затем смесь промывают разбавленным раствором (водным) хлористоводородной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего органический слой сушат в присутствии безводного сульфата магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией через 400 мг силикагеля, элюируя 1: 5 об. смесью этилацетата и бензола, с получением 21 г диэтил 1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоазатидин- 4,4-дикарбоксилата.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl₃) дельта ч/млн: 1,16 (6Н, триплет, J 7 Гц), 3,32 (2Н, синглет), 3,78 (6Н, синглет), 4,02 (4Н, квартет, J 7 Гц), 4,57 (2Н, синглет), 6,4 (2Н, мультиплет), 7,1 (1Н, мультиплет).

1(б). 17,4 г диэтил 1-(2,4-диметоксибензил)-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата, полученного, как описано выше, растворяют в смеси 350 мл ацетонитрила и 350 мл воды. Затем к полученному раствору прибавляют 11,2 г персульфата калия и 37,4 г двухосновного фосфата калия и смесь перемешивают при температуре 65^оС в течение 1 ч. К концу этого времени нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат освобождают от растворителя упариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Растворитель затем удаляют перегонкой при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель, элюируя смесью 1:2 об. этилацетата и бензола, с получением 5,72 г диэтил-2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl₃) дельта ч/млн: 1,28 (6Н, триплет, J 7 Гц), 3,38 (2Н, дублетподобный, J 2 Гц), 4,26 (4Н, квартет, J 7 Гц), 7,2 (1Н, уширенный синглет).

1(в). 5,72 г диэтил 2-оксоазетидин-4,4-дикарбоксилата (полученного, как описано выше) растворяют в 25 мл метанола. К полученному раствору прибавляют 53,2 мл на 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение одного дня при комнатной температуре. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении с получением кристаллов, которые промывают метанолом и простым диэтиловым эфиром с получением 5,3 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов.

Получение 2. 2-Оксопирролидин-5,5-дикарбоксилат натрия.

2(а). 2,8 мл триэтиламина прибавляют к суспензии 2,11 г хлоргидрата диэтил 2-аминомалоната в 50 мл метиленхлорида. Затем к смеси прибавляют 1,71 г 3-бромпропионилхлорида при ледяном охлаждении, после чего смесь перемешивают в течение 30 мин. К концу этого времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывают 5% (в отношении массы к объему) водным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего его сушат в присутствии безводного сульфата магния. Растворитель затем удаляют перегонкой при пониженном давлении с получением 2,5 г диэтил 2-/3-бромопропионамидо/малоната.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl₃) дельта ч/млн: 1,28 (6Н, триплет, J7,0 Гц), 2,87 (триплет, J 6,6 Гц), 3,61 (2Н, триплет, J 6,5 Гц), 4,25 (4Н, квартет, J 7,0 Гц), 5,14 (1Н, дублет, J 7,0 Гц), 6,65 (1Н, уширенный синглет).

2(б). 314 мкл 1,8-диаза[5,4,0]-7-ундецена прибавляют к раствору 620 мг диэтил 2-(3-бромопропионамидо)малоната, полученного, как описано выше), растворенного в метиленхлориде, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении, вливают в воду и затем экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Экстракт промывают 5%-ным (в отношении массы к объему) водным раствором хлористоводородной кислоты, 5%-ным (в отношении массы к объему) водным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего сушат в присутствии безводного сульфата магния. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении с получением сырого продукта. Этот продукт очищают колоночной хроматографией через силикагель, элюируя 2:1 об. смесью циклогексана и этилацетата, с получением 171 мг диэтил 2-оксопирролидин-5,5-дикарбоксилата.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl₃) дельта ч/млн: 1,28 (6Н, триплет, J 7,0 Гц), 2,2-2,8 (4Н, мультиплет), 4,25 (4Н, квартет, J 7,0 Гц), 7,5 (1Н, уширенный синглет).

2(в). 8,74 мл 1 г водного раствора гидроокиси натрия прибавляют к раствору 1,0 г диэтил 2-оксопирролидин-5,5-дикарбоксилата, полученного как описано выше, в 10 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К концу этого времени растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и оставшиеся кристаллы промывают ацетоном и сушат с получением 950 мг 2-оксопирролидин-5,5-дикарбоксилата натрия в виде бесцветного порошка.

Спектр ЯМР (60 МГц, D₂O) дельта ррm: 2,35 (уширенный синглет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν_max cм^-1: 3180, 1700, 1630.

Получение 3. 3-[/R/-1-Гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоновая кислота.

3(а). 14 г бензил 1-/2,4-диметоксибензил/-3-[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетид-ин-4-карбоксилат а [который был синтезирован в соответствии с методикой, аналогичной той, которая описана в Tetrahedron 46, 1975, (1984)] растворяют в смеси 420 мл ацетонитрила и 420 мл воды. К раствору прибавляют 66,1 г персульфата калия и 23,3 г двухосновного фосфата калия, и смесь перемешивают при 70^оС в течение 60 мин. К концу этого времени нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат в присутствии безводного сульфата магния и освобождают от растворителя упариванием при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель с получением 6,1 г бензил 3[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4- карбоксилата.

Спектр ЯМР (60 МГц, CDCl₃) дельта ч/млн: 1,26 (3Н, дублет, J 6,0 Гц), 3,19-3,45 (2Н, мультиплет), 3,93-4,49 (1Н, мультиплет), 4,30 (1Н, дублет, J 3,0 Гц), 5,17 (2Н, синглет), 6,88 (1Н, синглет), 7,33 (5Н, синглет).

3(б). 500 мг бензил 3-[/R/-1-гидроксиэтил]-2-оксоазетидин-4-карбоксилата, полученного, как описано выше, растворяют в 5 мл метанола и смесь гидрируют в присутствии 100 мг 10%-ного (масс.) палладиево-угольного катализатора при комнатной температуре в течение 2 ч. К концу этого времени катализатор удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении с получением 310 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Спектр ЯМР (60 МГц, CD₃CD) дельта ч/млн: 1,27 (3Н, дублет, J 6,0 Гц), 3,2-3,4 (1Н, мультиплет), 4,23 (1Н, дублет, J 3,0 Гц), 4,0-4,35 (1Н, мультиплет), 8,07 (1Н, уширенный синглет).

Биологическая активность.

Активность соединений по изобретению изучалась при проведении ряда экспериментов.

В следующем эксперименте используемыми для исследования животными являются самки мышей в возрасте от 8 до 9 недель линии CDF₁, каждая массой 20-25 г. Стандартные клетки лейкемии L1210 предоставлены в распоряжении Доктором Т.Ямамото из Института Медицины, Университет города Токио, Япония.

Мышей CDF₁ инокулируют внутpибрю- шинно клетками L1210 (10⁵клеток/мышь). Испытуемое соединение идентифицировано в табл. 1. В случае использования соединений по изобретению и карбоплатины испытуемое соединение растворяют в 5% -ном (об.) водном манните, тогда как цисплатину растворяют в 5%-ном (об.) растворе маннита в физиологическом солевом растворе. Каждое лекарство инъецируют внутрибрюшинно на 1 и 4 день вслед за имплантацией опухоли. Число мышей в каждой тестируемой группе составляет 6.

Увеличение продолжительности жизни (УПЖ) рассчитывают следующим образом:
УПЖ [/S_t/S_и/ 1] х 100, где S_t средневзвешенное число дней выживания обработанных мышей;
S_и средневзвешенное число дней выживания необработанных мышей.

Результаты испытания представлены в табл.1. (А: Изменение массы тела на 1-7 сут. В: УПЖ (%) число выживших на 30-ые сутки).

Испытание на противоопухолевую активность в случае меланотической меланомы В 16 приведено в табл.2.

Методика описания: Описанная в Сапсен С е о егару Рерог часть 3, том 3, N 2, 11 (сентябрь 1972).

Испытываемые соединения и результаты испытаний:
5 х 10⁵/мышь, подкожно день 1, 5, 9 вв.

А: Изменение массы тела с 1 дня по 12 день
Н: Ингибирование на 21 день (%).

Данные по острой токсичности на самцах крыс F 344 (внутривенно) приведены в табл.3.

Остальные данные приведены в табл. 4 8.

Формула изобретения

ЧЕТЫРЕХКООРДИНАЦИОННЫЕ КОМПЛЕКСЫ ДВУХВАЛЕНТНОЙ ПЛАТИНЫ общей формулы

где A и B каждый амин, или A и B вместе соединение формулы NH₂ J NH₂, где J алициклическая группа, содержащая 5 8 кольцевых атомов, или A и B вместе группа

Z

где n 0 или 1;
R₁, R₂ водород, C₁ C₄-алкил или замещенный C₁ C₄-алкилгруппой, состоящей из C₁ C₄-алкокси-или C₂-C₅-алкоксиалкоксигруппы,
или Z означает

где X-связь или CH₂-группа;
R'' C₁ C₄ алкил, замещенный группами ОН, или C₃ - C₁- алкоксиалкоксиалкоксигруппой, или силилоксигруппой, или триалкил-C₁ C₄ группой, или группой общей формулы OPO (OR₃)₂,
где R₃ C₁ C₄ алкил.

Приоритет по признакам:
08.05.87 при

13.05.87 при

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32