Способ получения n-(5-оксиникотиноил)-l-глутаминовой кислоты

 

Использование: в качестве лекарственного средства нооглютила. Сущность изобретения: способ получения N-(5-оксиникотиноил)-L-глутаминовой кислоты взаимодействием смешанного ангидрида 5-оксиникотиновой кислоты с L-глутаминовой кислотой.

Изобретение относится к способу получения N-(5-оксиникотиноил)-L- глутаминовой кислоты (I)-нового перспективного лекарственного средства нооглютила, которое обладает противогипоксической, антиамнестической активностью и может найти применение в медицине в качестве средства с ноотропным типом действия для лечения патологических состояний, связанных с нарушением памяти, мозгового кровообращения, последствий черепно-моз- говых травм, а также в гериатрической практике.

Известен метод получения I (а.с. СССР N 1368314, кл. C 07 D 213/82) действием глутаминовой кислоты (II) на азид 5-оксиникотиновой кислоты (III) в присутствии едкого натра в водной среде при 20-23^оС.

Метод заключается в том, что 5-оксиникотиновую кислоту (IV) переводят в этиловый эфир кипячением в этиловом спирте в присутствии серной кислоты, который обработкой водным гидразингидратом переводят в гидразид IV. Из последнего действием нитрита натрия в присутствии водной соляной кислоты получают III, конденсацией которого со II в водно-щелочной среде (рН 8-10) получают I с выходом 35% считая на IV.

Недостатками данного метода являются низкий выход I, считая на IV, а также необходимость использования неустойчивого, взрывоопасного III, который даже при сушке (≈ 40^оС) осмоляется и не приемлем в промышленном применении.

Целью изобретения является разработка безопасного для промышленного применения метода получения I, а также повышение выхода.

Поставленная цель достигается тем, что для синтеза I применяют взаимодействие II со смешанным ангидридом IV. IV обрабатывают метиловым (этиловым, бутиловым или изобутиловым) эфиром хлормуравьиной кислоты для защиты оксигруппы. Полученную 5-метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту в присутствии триэтиламина и температуре (-8)-(-16)^оС обрабатывают бутиловым или изобутиловым эфирами хлормуравьиной кислоты. К полученному смешанному ангидриду добавляют хлоргидрат диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты. По окончании реакции известным способом снимают защиту с гидроксильной и карбоксильной групп, выделяют целевой продукт и после перекристаллизации из водного спирта получают I с выходом 56-62% считая на IV.

Преимуществом предлагаемого метода получения I является повышение выхода на 21-27% а также безопасность и технологичность синтеза, что позволяет использовать его в промышленном производстве.

Сопоставительный анализ с прототипом позволяет сделать вывод, что заявляемый метод получения I отличается от известного использованием метода смешанных ангидридов вместо азидного для получения I и вытекающими отсюда другими существенными отличиями. Таким образом, заявляемое техническое решение соответствует критерию "новизна".

Известно техническое решение (а.с. N 325232, кл. C 07 D 213/82, 1972) с использованием метода смешанных ангидридов при получении N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты. Однако в данном случае синтез осуществлен с незамещенной никотиновой кислотой. Использование метода смешанных ангидридов при получении амидных связей с замещенной, в частности, на 5-оксигруппу никотиновой кислотой из литературных данных неизвестно. Это позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого технического решения критерию "изобретательский уровень".

П р и м е р 1. А. Получение 5-метоксикарбонилоксиникотиновой кислоты.

К 24,38 г (0,175 моль) IV прибавляют 4 н.раствор едкого натра до полного растворения IV. Реакционную массу охлаждают при перемешивании до 4-0^оС. Затем одновременно по каплям добавляют 19 мл (0,250 моль) метилхлорформиата и 4н. раствор едкого натра для поддержания рН реакционной массы 8-9. По окончании загрузки снимают внешнее охлаждение, разбавляют водой и целевой продукт выделяют концентрированной соляной кислотой при рН 2,5-4,0. Осадок фильтруют, промывают водой. Сушат до постоянной массы. Получают 33,18 г 95% или 31,52 г 100% (91,2% считая на IV), температура плавления 172-176^оС.

В. Получение нооглютила.

Смесь 33,18 г (0,16 моль) 5-метоксикарбонилоксиникотиновой кислоты и 23,6 мл триэтиламина растворяют в сухом хлористом метилене. Перемешивают 20 мин, охлаждают до (-8)-(-16)^оС и прибавляют 22,8 мл (0,172 моль) бутилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают при данной температуре 15-20 мин, добавляют 38,4 (0,16 моль) хлоргидрата диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты и 23,6 мл триэтиламина. Перемешивают 60 мин, охлаждение снимают. Температура самопроизвольно повышается до 18-20^оС и выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч. По окончании выдержки реакционную массу промывают 1 н. раствором соляной кислоты, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой. Затем из реакционной массы отгоняют хлористый метилен, к остатку добавляют водно-спиртовой раствор едкого натра и выдерживают 2 ч при 18-25^оС. Спирт отгоняют на водяной бане при небольшом разрежении. Выделяют I концентрированной соляной кислотой при рН 2,5-3,0 и последующей кристаллизацией при 2-10^оС. Выпавший I фильтруют, промывают водой, перекристаллизовывают из водного спирта. Получают 26,56 г фармакопейного продукта, что составляет 61,95% в расчете на 5-метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту, или 56,5% на IV. Температура плавления 224-225,5^оС, [α]₂₀^D 12,75^о.

Найдено, С 49,18; Н 4,53; N 10,35.

C₁₁H₁₂N₂O₆.

Вычислено, С 49,20; Н 4,48; N 10,48.

П р и м е р 2. 5-Метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту получают аналогично примеру 1.

Получение нооглютила.

Смесь 33,18 г (0,16 моль) 5-метоксикарбонилоксиникотиновой кислоты и 23,6 мл триэтиламина растворяют в сухом хлористом метилене. Перемешивают 20 мин, охлаждают до температуры (-8)-(-16)^оС и прибавляют 22,96 мл (0,172 моль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают при данной температуре 10-15 мин, добавляют 38,4 (0,16 моль) хлоргидрата диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты и 23,6 мл триэтиламина.

Перемешивают 60 мин, охлаждение снимают. Температура самопроизвольно повышается до 18-20^оС и выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч. Очистку и выделение целевого продукта проводят аналогично примеру 1. Получают 29,24 г фармакопейного продукта, что составляет 68% в расчете на 5-метоксикарбонилоксиникотиновую кислоту, или 62% на IV.

Температура плавления 224,5-226^оС [α]₂₀^D 12,84^о.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(5-ОКСИНИКОТИНОИЛ)-L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием производного 5-оксиникотиновой кислоты с L-глутаминовой кислотой, отличающийся тем, что в качестве производного 5-оксиникотиновой кислоты используют смешанный ангидрид 5-оксиникотиновой кислоты.