Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7- дихлорбензофуроксанов и смесь 4-нитро- и 6-нитро-5,7- дихлорбензофуроксанов обладающая бактерицидной, вирулицидной и спороцидной активностью

 

Сущность изобретения: в способе смесь 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензоуроксана получают из промышленно-доступного 2,4,6-трихлорнитробензола взаимодействием с азидом натрия при соотношении 1 : (1,0 - 1,1), полученный продукт нитрируют смесью азотной и серной кислот при массовом соотношении (7 - 9) : 1, при 30 - 35^oС, продукт нитрования циклизуют в кипящей алифатической или галогеналифатической карбоновой кислоте в течении 2,5 - 3 ч. 2 с. п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому способу получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов (I, II) (фиг. 1), в соотношении (25-35):(75-65), обладающей фунгицидными, бактерицидными, вирулицидными и спороцидными свойствами.

Известно, что индивидуальные соединения 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксаны обладают фунгицидной активностью (1).

Известен только один способ получения 4-нитро-5,7-дихлорбензофуроксана (I) путем нитрования труднодоступного 4,6-дихлорбензофуроксана с выходом 40-45% (I). Исходный 4,6-дихлорбензофуроксан получают в несколько стадий из 4,6-дихлор-2-нитроанилина с общим выходом 60% (2). Таким образом, общий выход 4-нитроизомера (I) из малодоступного сырья составляет 20-25% (1,2).

Недостатками известного способа получения 4-нитро-5,7-дихлорбензофуроксана (1) являются: труднодоступность исходного 4,6-дихлор-2-нитроанилина; многостадийность превращения исходного в целевой продукт с невысоким суммарным выходом ≈ 20-25% Известен способ получения 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксана (II), который получают окислением пергидролем 2,6-дихлор-4-нитроанилина в трифторуксусной кислоте; далее последующим азидированием, окислительным нитрованием и циклизацией в кипящей уксусной кислоте (1).

Указанный способ получения 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксана обладает следующими недостатками: многостадийность процесса от исходного 2,6-дихлор-4-нитроанилина до целевого продукта, обуславливающая невысокий выход (≈ 36%) целевого продукта; труднодоступность и дороговизна сырья и реагентов, исходный 2,6-дихлор-4-нитроанилин получается в несколько стадий из анилина.

Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов в патентной и научно-технической литературе не описан.

Цель изобретения разработка доступного способа получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов обладающей выраженной фунгицидной, бактерицидной, вирулицидной и спороцидной активностью.

Задача была решена получением смеси 4-нитро- (I) и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов (II) в соотношении (25-35): (75-65) химическим путем из промышленнодоступного 2,4,6-трихлорнитробензола (III). Способ получения смеси изомеров (I) и (II) заключается в том, что исходный 2,4,6-трихлорнитробензол (III) подвергают взаимодействию с азидом натрия при соотношении 1: (1,0-1,1) в среде диметилформамида. После разбавления реакционной смеси получают смесь 2-азидо-4,6-дихлор- (IV) и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензолов (V), которую без очистки и осушки нитруют смесью азотной и серной кислот в соотношении (7-9):1 при 30-35^оС в течение 3-7 ч. После разбавления реакционной смеси выделяют смесь изомерных 2-азидо-4,6-дихлор- (VI) и 4-азидо-2,6-дихлор-1,3-динитробензолов (VII), которые без разделения циклизуют в кипящей алифатической или галогеналифатической карбоновой кислоте и получают целевую смесь 4-нитро-(I) и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов (II) по схеме, приведенной на фиг. 2. Соотношение изомеров I и II в конечной смеси можно регулировать в интервалах 25-35 изомера I и 75-65% изомера II путем изменения количества воды, добавляемой в реакционную смесь на второй и третьей стадиях за счет изменения растворимости изомерных бензофуроксанов I и II или азидов VI и VII в реакционных смесях.

Из общих теоретических представлений и известных фактов не вытекало с однозначностью, что приведенные операции с 2,4,6-трихлорнитробензолом (III) приведут именно к смеси изомерных (I) и (II). Центр атаки нуклеофильных реагентов в полизамещенных бензолах (полигалоген-, полигалогеннитро-, полинитрогалогенбензолы и др. ) на основе имеющихся экспериментальных и теоретических данных пока еще трудно предсказать. С другой стороны при азидировании 2,4,6-трихлорнитробензола замещается только один атом хлора в положении 2 (фиг.3) (3).

Активирующий эффект нитрозо- и нитрогрупп сопоставим, поэтому следовало ожидать локаспецифичности и в реакции 2,4,6-трихлорнитробензола (III) с азидом натрия и также замещение только одного атома хлора в ортоположении, т.е. образование одного азидоизомера (IV) и одного конечного продукта, бензофуроксана (I). Таким образом, предлагаемый способ получения химическим путем смеси соединений (I) и (II) из 2,4,6-трихлорнитробензола (III) был неочевиден.

Для лучшего понимания изобретения ниже приводятся примеры.

П р и м е р 1. Смесь 4-нитро-(I) и 6-нитро-(II) 5,7-дихлорбензофуроксанов (смесь Ю-326 (1), смесь ЮЛ-327).

2,26 г (0,010 М) 2,4,6-трихлорнитробензола (III) растворяют в 20 мл диметилформамида и приливают раствор 0,65-0,7 г (0,01-0,011 М) азида натрия в 1 мл воды при комнатной температуре. Смесь нагревают до 85-90^оС и выдерживают 50-70 мин. После охлаждения добавляют 30-35 мл воды + 2-3 мл уксусной кислоты при 15-20^оС. Смесь азидопроизводных отделяют через 30 мин путем фильтрования, промывают водой, тщательно отжимают и растворяют в смеси 8-10 мл (d 1,51 г/см³) азотной кислоты и 0,5-1,5 мл (d 1,84 г/см³) серной кислоты при 20-25^оС, поднимают температуру до 30-35^оС и дают выдержку 3-7 ч. Охлаждают, выливают в 30-35 мл ледяной воды. Смесь нитросоединений отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, отжимают воду и растворяют в 20-25 мл ледяной уксусной, пропионовой, трихлоруксусной или смеси ее с уксусной кислоты и нагревают смесь до 115-125^оС и выдерживают ее при этой температуре в течение 2,5-3 ч. Реакционную смесь после охлаждения до 10-15^оС выливают в 20-40 мл ледяной воды, фильтруют, промывают водой, сушат. Выход 1,9-2,0 г (80-85%), т.пл. 94-100^оС. По тонкослойной хроматографии на пластинке Silufol установили два пятна, соответствующие изомерам I и II, примесей нет.

Найдено, C 28,79, 28,80; Н 0,41, 0,42; N 16,78, 16,80.

C₆HCl₂N₃O₄.

Вычислено, С 28,8; Н 0,4; N 16,6.

ИК-спектр, см^-1: 1615 (C=N), 1560, 1365 (NO₂).

Спектр ПМР, диоксан δ, м.д. 7,14 с (-Н в 4-нитроизомере) и 7,90 с (-Н в 6-нитроизомере), соотношение I:II 30:70.

П р и м е р 2. Смесь изомеров I и II (Смесь (Ю-С)) Синтез проводят, как в примере 1, только на последней стадии реакционную смесь выливают в 10 мл воды. Получают смесь изомеров I:II 25:75.

П р и м е р 3. Смесь изомеров I и II (Смесь Ю-326 (2)).

Синтез проводят, как в примере 1, только на последней стадии реакционную смесь выливают в 45 мл воды. Получают смесь изомеров I:II 35:65.

П р и м е р 4. Фунгицидная активность.

Фунгицидную активность смесей изомеров I и II изучают на чистых культурах грибов методом торможения роста мицелия при экспозиции 3-5 сут. Эффективность подсчитывают по формуле Эббота (4). В качестве тест-объектов используют следующие грибы: возбудитель плесневения Aspergillus niger ВКМF-1119 и разрушитель древесины Coniophora cerebella. Результаты исследований приведены в табл.1. В качестве эталона используют применяемое для пропитки древесины масло каменноугольное (5).

П р и м е р 5. Вирулицидная, бактерицидная и спороцидная активности.

Изучение вирулицидных, бактерицидных и спороцидных свойств смесей изомеров I и II определяют общепринятыми методами (6), а также по выявлению серологической активности антигенов в РНГА и др. В качестве исходных материалов используют вирус классической "чумы свиней (КЧС) штамм "Шы-Мынь", Escherichia coli (шт. ВКМВ-125), Staphylococcus aureus (шт. 209-Р), споровую форму Bacillus anthracis (шт. СТИ). Результаты исследований приведены в табл.3.

П р и м е р 6. Обеззараживание кожевенного и мехового сырья.

Возможность обеззараживания кожевенного и мехового сырья смесями изомеров I и II определяют по методу (7). В качестве тест-объектов используют кусочки кожи, овчины. Результаты исследований представлены в табл.4.

П р и м е р 7. Острая токсичность, ЛД₅₀.

Токсичность смеси компонентов определяют на белых мышах при пероральном введении ацетоно-масляных растворов с вычислением ЛД₅₀ и ее доверительных границ по методу Литчфилда и Уилкоксона (8).

Как видно из приведенных в табл.1 данных, предлагаемые составы обладают высокой фунгицидной активностью: в сравнении с индивидуальными компонентами (данные для сравнения в табл. 1) они показывают более высокую фунгицидность, по данному показателю составы превосходят эталон на 1-3 порядка.

Для расчета степени усиления фунгицидной активности определена величина J₅₀ смесей и по формуле Финнея (9) рассчитана величина J₅₀ смеси экспериментальной. Полученные результаты показали, что коэффициент синергизма составов при соотношении компонентов 25-35% I и 75-60% II значительно выше единицы. Таким образом за счет синергетического взаимодействия компонентов, предложенные составы, полученные химическим путем обладают более высокой фунгицидной активностью в сравнении с индивидуальными компонентами. Для подтверждения фунгицидности смеси I и II была изучена смесь в соотношении I:II 30:70 на грибоустойчивость по ГОСТ 9.048-75; испытание на стойкость технических изделий, содержащих детали из дерева, бумаги, картона к воздействию плесневых грибов. Результаты исследований приведены в табл.2.

Как видно из приведенных в табл.2 данных смесь компонентов I и II (Ю-С) задерживает рост 9 штаммов плесневых грибов в концентрации 3,7-6,0% (концентрация раствора, используемая для обработки материалов методом погружения) в течение 240 ч. По степени биологического обрастания незаросшие образцы оцениваются баллоном 0.

Смеси бензофуроксидов I и II (Ю-326, Ю-326 (1), Ю-326 (2)), как видно из табл.3, обладают вирулицидностью в концентрации 0,25% при экспозиции 30 мин; бактерицидностью в отношении E.coli в концентрации 0,5% в отношении St.aureus 0,0125% при той же экспозиции; спороцидностью в концентрации 0,025% при экспозиции 2 ч.

Как видно из полученных данных (табл.3,4), фунгицидные составы Ю-326, Ю-326 (1), Ю-326 (2) обладают более выраженным обеззараживающим действием в 3% -ной концентрации и экспозиции 4 ч. Различные соотношения компонентов в составах не оказывают влияния на условия обеззараживания. В сравнении с обеззараживающим действием эталонов (10,11) видно, что инактивация кожевенного сырья, обсемененного вирусом (КЧС), спорообразующими (Bac. anthracis) и неспорообразующими (E.coli, St.aureus) возбудителями заболеваний происходит при действии предлагаемых составов в сравнимых концентрациях, однако надежное обеззараживание достигается при выдерживании кожевенного сырья в течение 24-40 ч. Кроме того температура дезинфицирующих жидкостей кожевенного сырья, обсемененного вирусом КЧС и Bac. anthacis выше и составляет 30-35^оС.

Предлагаемые составы превосходят эталонные дезинфицирующие жидкости по режиму дезинфекции.

Таким образом, предлагаемые составы обладают более выраженным инактивирующим действием одновременно как в отношении вируса спорообразующих и неспорообразующих возбудителей заболеваний.

Тест-объекты, изготовленные из кусочков кожи и инфицированные E.coli, St.aureus, КЧС, Вас. anthracis обеззараживаются при применении 3%-ного водного раствора при экспозиции 4 ч, тест-объекты изготовленные из овчины инфицированные Е. coli и вирусом КЧС микроорганизмами, обеззараживаются при применении 4%-ного раствора при экспозиции 48 ч.

Как видно из табл.2,3, смеси в соотношении компонентов I:II 25-35:75-65 (Ю-С, Ю-326 (1), Ю-326 (2)), обладают высотой вирулицидной, бактерицидной и спороцидной активностью в отношении вируса КЧС, микроорганизмов E.coli, St. aureus, Bac. anthracis, а также обеззараживающей кожсырье, инфицированное вирусом КЧС и кишечной палочкой.

ЛД₅₀ смеси бензофуроксанов I и II (30% I, 70% II) составляет 450(380-520) мг/кг.

Предлагаемый состав по величине ЛД₅₀ относится к умеренно опасным соединениям (III класс опасности).

Формула изобретения

1. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофуроксанов, отличающийся тем, что 2,4,6-трихлорнитробензол обрабатывают азидом натрия при молярном соотношении 1 : 1,0 - 1,1, полученный продукт нитруют смесью концентрированных азотной и серной кислот при массовом соотношении 7 - 9 : 1 при 30 - 35^oС в течение 3 - 7 ч с последующей циклизацией продукта нитрования в кипящей алифатической или галогеналифатической карбоновой кислоте в течение 2,5 - 3 ч.

2. Смесь 4-нитро- и 6-нитро-5,7-дихлорбензофураксанов, обладающая бактерицидной, вирулицидной и спороцидной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7