Оптически активные производные индолбензохинолина или их фармацевтически приемлемые соли

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антиаритмической активностью. Сущность изобретения: продукт оптически активные производные индолбензохинолина общей формулы 1, где R₁ - водород или C₁ - C₄ алкил, X^b и Y^b - одинаковые или различные и каждый означает водород или гидроксил; Z - означает группу - NR^aR^b, где R^a и R^b - одинаковые или различные и каждый означает водород; C_1-4 алкил; гидроксиалкил, содержащий по крайней мере, одну гидроксильную группу и от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части; циклическую аминогруппу, содержащую от 3 до 6 атомов в кольце, из которых один является атомом азота, а остальные атомы углерода, или их фармацевтически приемлемые соли. 2 ил., 1 табл.

Изобретение относится к ряду оптически активных производных индолбензохинолина, которые обладают отличной анти-арифметической активностью.

Известно, что некоторые гетероциклические соединения с конденсированными кольцами, например, соединения, отвечающие следующей ниже формуле (А): (A) обладают анти-аритмической и аналогичной активностями и, как было обнаружено, они могут быть полезны в терапии (см. например, патент США N 4716162).

Из приведенной формулы следует, что такие соединения могут существовать в виде нескольких оптических изомеров, однако на практике их всегда получают в виде рацематов.

В настоящее время установлено, что активности изомеров не одинаковы и что один размер значительно более активен, чем другой и, соответственно существенно более активен, чем рацемическая смесь. В соответствии с этим, желательно было бы оптически расщепить изомеры с тем, чтобы получить оптический изомер, обладающий более высокой биологической активностью. Однако оптическое расщепление таких соединений не достигнуто до настоящего времени. Альтернативный подход состоит в создании стереоспецифического способа получения такого оптического изомера в форме, обладающей высокой оптической чистотой, с высоким выходом и с помощью простой операции.

Обнаружено, что оптически активная форма таких гетероциклических соединений с конденсированными кольцами может быть получена в виде соединения высокой оптической чистоты и с высоким выходом из оптического активного исходного материала. Методика такого получения проста и такие соединения могут быть получены с высокой оптической чистотой и высокими выходами.

В соответствии с этим цель изобретения состоит в разработке ряда новых оптических активных соединений, обладающих отличной анти-аритмической активностью.

В соответствии с изобретением предусматриваются оптически активные соединения формулы (1) в которой R¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома; Х^b и Y^b независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и гидрокси групп; a Z представляет собой группу формулы NR^aR^b, в которой R^a и R^b, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, содержащих 1-4 углеродных атома; гидроксиалкильных групп, содержащих по крайней мере одну гидрокси группу и 1-4 углеродных атома; или циклическую амино группу, содержащую 3-6 кольцевых атомов, один из которых является атомом азота, а остальные являются атомами углерода; а также их фармацевтически приемлемые соли.

Биологическая активность.

Соединения по изобретению проявляют анти-аритмическую активность, которая значительно выше активности известных соединений. Это продемонстрировано следующим испытанием, в котором сравнивается действие (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6-гидроксииндоло (3,2,1-ij(бенз)de(хинолин-II(1H)-он гидрохлорида, полуторагидрата (соединение, полученное в соответствии с методикой примера 1) с действием рацемата такого соединения в отношении аритмии, вызванной миокардиальной ишемией у собак.

Самцов гончих собак массой 8-12 кг анестезировали с помощью центобарбитала натрия (30 мг/кг, внутривенно). Собак помещали в лежачее положение и левую сонную артерию изолировали от окружающих тканей. Затем в левую сонную артерию вводили металлический катетер и его тонкий конец помещали в отверстии сосуда. Далее через металлический катетер и левую сонную артерию вводили стеклянный шарик диаметром 1,7 мм. Введение стеклянного шарика приводило к поднятию ST сегмента с последующей аритмией желудочка сердца за счет инфаркта миокарда.

Собаки использовались в сознательном состоянии в течение 24 ч после проявления миокардиальной ишемии, когда степень аритмии превышала 70% Степень аритмии рассчитывали как частное от деления числа аритмий на общее количество биений сердца в минуту.

На фиг. 1 и 2 показано развитие аритмии во времени после единичного внутривенного применения соединения примера 1 и рацемата соответственно. Оба вещества понижали число аритмий в минуту. Однако в отношении подавления аритмий действие соединения примера 1, применяемого внутривенно в количестве 2,5 мг/кг, оказалось сравнимым с действием рацемата, применяемого внутривенно в количестве 5,0 мг/кг. Эти данные подтверждают тот факт, что по анти-аритмическому действию соединения примера 1 примерно в 2 раза сильнее рацемата.

Соединения изобретения могут быть сформированы для терапевтического применения в различные традиционные рецептуры причем выбор конкретной рецептуры зависит от способа применения. Так, например, в случае орального применения соединения могут быть сформированы в виде таблеток, капсул, порошков или сиропов. В случае парэнтерального применения могут быть сформированы совместно со средой для инъекций, предназначенной для подкожных и внутривенных инъекций; Могут также использоваться рецептуры в виде свечей. Обычно и предпочтительно соединения смешивают с различными общепринятыми носителями и разбавителями, например с солюбилизирующими агентами, суспендирующими агентами, эксцепиентами, связующими агентами, дезинтегрирующими агентами и необязательно с другими терапевтически-активными веществами. Дозировка может меняться в зависимости от симптомов заболевания, возраста и массы тела пациента, а также от природы и тяжести нарушения, способа и формы применения, однако подходящие дозы для взрослого пациента составляют 20-200 мг в день, и они могут применяться в виде единичной дозировки для раздельных дозировок.

П р и м е р 1. Полуторагидрат гидрохлорида (3aR:4R, 12aR, 12bS) 4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло (3,2,1-ij/бенз/de/хинолин-II/IH/она I(a) (R) Бензил(Е)-3-/1-2/-циклогексен-I-ил/ацетил-4- метокси-IH-индол-3-ил/пропеноат.

2,18 г гидрида натрия (в виде 55 мас. суспензии в минеральном масле (добавляли в раствор 27,7 г бензил(E)-3-/4-метокси-IH-индол-3-ил)-пропеноата в 180 мл тетрагидрофурана, охлаждая систему льдом и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. К концу этого времени раствор 14,42 г (R/-2-циклогексенилацетил хлорида (полученного в соответствии с препаративным примером 2) и 7,7 мл тетрагидрофурана добавляли к смеси и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждая систему льдом. После этого реакционную смесь переливали в 900 мл разбавленного водного раствора хлористоводородной кислоты и полученную систему несколько раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в 200 мл хлористого метилена и к полученному в результате раствору добавляли 400 мл диизо-пропилового эфира. Выпавший осадок сушили с получением 34,13 г целевого соединения, т. пл. 122-123^оС.

Масс-спектр (m/e):429 (М⁺).

Вычислено, С 75,50; Н 6,34; N 3,26 C₂₇H₂NO₄ Найдено, С 75,43; Н 6,28; N 3,27.

Удельное вращение: [α]_D²⁵ -55,6^o /c1,01, СHСl₃).

Спектр ЯМР (CDCl₃), δ, ч/млн.1,0 2,3 (6Н, мультиплет); 2,6-3,0 (3Н, мультиплет); 3,93 (3Н, синглет); 5,25 (2Н синглет); 5,6-5,9 (2Н, мультиплет); 6,50 (1Н, дублет, 1 17 Гц); 6,77 (1Н, дублет, 1 8 Гц); 7,1-7,6 (6Н, мультиплет); 7,70 (1Н, синглет); 8,12 (1Н, дублет, 1 17 Гц) 8,33 (1Н, дублет, 1 17 Гц).

ИК-спектр (КВr) ν_max см^-1 1704.

1(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 11, 12, 12а, 12b Декагидро-6-метокси-11-оксоиндоло [3,2,1-ij) бенз [де]-хинолин-4-карбоновая кислота.

32,2 г (R) бензил (Е)-3-(1-)2-циклогексен-1-ил)- ацетил-4-метокси-1Н-индол-3-ил(пропеноата), полученного как описано на стадии (а), суспендируют в 140 мл мезитилена, а затем суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. К концу этого времени ей дают остыть до 60^оС, а затем добавляют 8,5 мл и раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученную смесь перемешивают при 85^оС в течение 1 ч, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают 36,7 г сложного эфира в виде желтого масла, элюированного из этих фракций смесью 3:1 по объему циклогексана и этилацетата.

Весь этот маслянистый продукт растворяют в 320 мл тетрагидрофурана, и полученный раствор интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч в присутствии 1,70 г 10% мол./мол. палладия на угле в атмосфере водорода. Затем добавляют 250 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 60^оС в течение 1 ч, а затем фильтруют до удаления катализатора. Растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении, полученный кристаллический остаток промывают этилацетатом. После того, как остаток высушен получают 21,4 г указанного в заглавии соединения, с т.пл. 288-292С.

Удельное вращение [α_D²⁴ + 104,9^o (c= 1,02, диметилформамид).

Масс-спектр (м/е):339 (М⁺) Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ млн. дол. (м.д.) 0,6-1,7 (6Н, м) 2,10-2,25 (1Н,м), 2,40-2,55 (2Н,м) 2,8-2,9 (2Н,м) 3,05-4,35 (3Н, м) 3,86 (3Н,с) 6,78(1Н, д J=8 Гц) 7,16 (1Н,т, J 8 Гц) 7,83 (1Н, д, J 8 Гц).

ИК-спектр (KBr/ν_max, см^-1 3100, 1736, 1671 1(с) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-Бензилоксикарбниламино-2,3,3а-4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-метоксииндоло (3,2,1-ij (бенз(де)- хинолин-11(1Н)-он.

5,4 мл тетрагидрофурана и 4,6 мл этилхлорформата добавляют к суспензии 11,05 г (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 1,2,3,3а,4,5,11,12-12а, 12b-декагидро-6-метокси-11-оксоиндало (3,2,1-ij) бенз [де]-хинолин-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (b) в 88 мл ацетона при охлаждении льдом. Затем полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют раствор 3,14 г азида натрия в 19 мл воды. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом, после чего выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения 16,4 г азида кислоты в виде бесцветных кристаллов. Весь этот азид кислоты суспендируют в 100 мл толуола и полученную суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. К концу этого времени к суспензии добавляют 8,8 мл бензилового спирта и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционную смесь отделяют от растворителя перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 циклогексан-этилацетат в качестве растворителя. Полученный неочищенный продукт повторно осаждают из смеси метиленхлорид и диизопропилового эфира до получения 10,8 г указанного в заглавии соединения. Оптическая чистота полученного продукта около 70% ее. После перекристаллизации из смеси метиленхлорида и этилацетата для удаления 2,63 г рацемата получают 7,87 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 222-224^оС с оптической чистотой более 96% ее из маточного раствора.

Удельное вращение [α_D²⁴ +88,6 (с1,00 СНСl₃).

Масс-спектр (м/е):444 (М⁺).

Вычислено, С 72,95; Н 6,35; N 6,30.

С₂₇Н₂₈N₂O₄.

Найдено, С 72,87; Н 6,27; N 6,32 ИК-спектр (КВr/ ν_макс, см^-1: 3370, 1721, 1711
Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д.

0,9-1,7 (6Н, м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,67 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 17 Гц) 2,9-3,2 (4Н,м) 3,87 (3Н,с) 4,05--4,15 (1Н,м) 5,0-5,2 (3Н,м) 6,69 (1Н, д, I 8 Гц) 7,20 (1Н,т, J 8 Гц) 7,3-7,4 (5Н,м) 7,99 (2Н, д, J 8 Гц)
1(d) (3аR, 4R, 12aR, 12bS) 4-Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидрокси- индоло (3,2,1-ij) бенз (де) хинолин-11(1Н)-он-гидрохлоринсесквигидрат.

35 мл 1М раствора трибромида бора в метиленхлориде добавляют к суспензии 4,52 г (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-бензилоксикарбониламино-2,3,3а,4,5,12,12a, 12b-октагидро-6-метоксииндоло-[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)-она, полученного как указано на стадии (с) в 35 мл метиленхлорида при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К концу этого времени ее выливают в 180 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и затем суспендируют в 35 мл метанола. Затем к суспензии добавляют 3,5 мл 4н, раствора хлористого водорода в диоксане, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. К концу этого промежутка времени добавляют 70 мл диизопропилового эфира, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Выпадающие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и повторно осаждают из метанола и этилацетата, до получения 3,32 г указанного в заглавии соединения, т. плавления 260-265^оС (с разложением).

Удельное вращение [α_D²⁴ +65,8^o (с0,501, метанол)
Масс-спектр (м/е) 296 (М⁺)
Вычислено, C 60,08; H 6,72; N 7,78; Cl 9,85.

C₁₈H₂₀N₂O₂ HCl ˙3/2H₂O/
Найдено, С 59,94; Н 6,62; N 7,79; Сl 9,87.

ИК-спектр (КВr) макс см^-1: 3340, 1714
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид), δ м.д. 0,7-1,7 (6Н, м) 2,1-2,4 (2Н, м) 2,57 (1Н,дублет дублетов, J 2 и 17 Гц) 3,0-3,3 (5Н,м), 6,68 (1Н,д,J 8 Гц), 7,04 (1Н,т,J 8 Гц) 7,71 (1Н,д,J 8 Гц), 8,30 (3Н,с), 9,81 (1Н,с).

П р и м е р 2. (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4 -Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидроксииндоло [3-2-1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н)-онгидрохлоридсесквигидрат.

Этот пример иллюстрирует получение того же продукта, что и в примере 1) d), но другим способом.

2(а) (R)-пара-метоксибензил(Е)-3-(4-бензилокси-1- (2-циклогексен-1-ил(ацетил-1Н-индол-3-ил/пропеноат.

Повторяют способ примера 1(а) за исключением того, что 4,73 г пара-метоксибензил(Е)-3-(4-бензилокси-1Н-индол-3-ил/про- пеноата подвергают взаимодействию с 1,84 г (R)-2-циклогексенилацетилхлорида до получения 5,2 г указанного в заглавии соединения, с т.пл. 155-157^оС.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д. 1,3-1,8 (6Н,м) 1,9-2,1 (3Н,м) 3,81 (3Н, с) 5,15 (2Н, с) 5,25 (3Н,с) 5,6-5к,8 (2Н,м) 6,44 (1Н,d, J 16 Гц) 6,83 (1Н,d,J 8 Гц) 6,87 (1Н,d, J 8 Гц) 7,2-7,4 (6Н,м) 7,50 (1Н,д, J 8 Гц) 7,69 (1Н,с) 8,11 (1Н,d, J 8 Гц) 8,35 (1Н, d, J 16 Гц).

ИК-спектр поглощения (КВr) ν _макс см^-1: 1710, 1697
2(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 6-бензилокси-1,2,3,3а,4,5,11,12,12а, 12b-декагидро-11-оксоиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин- 4-карбоновая кислота.

3,50 г (R)-пара-метоксибензин-(Е)-3-(4-бензилокси-1- (2-циклогексен-1-ил(ацетил-1Н-индол-3-ил(пропеноата, полученного на стадии (а), суспендируют в 35 мл мезитилена, и полученную суспензию нагревают на масляной бане при 170^оС в течение 25 ч. К концу этого времени полученную смесь охлаждают, и к ней добавляют 2,8 мл 4н.раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученную смесь нагревают на масляной бане при 85^оС в течение 4 ч, после чего оставляют выстаиваться в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром до получения 2,02 г указанного в заглавии соединения, т.пл. 269-271^оС (после перекристаллизации из смеси этанола и хлороформа).

Удельное вращение [α_D²⁰ +89-4^o/C0,507, диметилсульфоксид)
Масс-спектр (м/е) 415 (М⁺).

Вычислено, С 75,16; Н 6,07; N 3,37.

С₂₆Н₂₅NO₄.

Найдено, С 75,20; Н 6,02; N 3,55.

ИК-спектр (КВr) ν _макс см^-1 1732, 1700, 1673
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д. 0,6-1,7 (6Н,м) 2,1-2,3 (1Н,м) 2,4-2,6 (2Н,м) 2,7-2,9 (2Н,м) 3,0-3,4 (3Н,м) 5,20(2Н,с) 6,91 (1Н, д,J 8 Гц) 7,16 (1Н,т J 8Гц) 7,3-7,6 (5Н,м) 7,84 (1Н,д,J 8 Гц) 12,4 (1Н, шир.с)
2(с) (3aR,4R,12aR,12bS)-6-бензилокси-5-бензилоксикарбонил- амино-2,3,3а, 4,5,12, 12а,12b-октагидроиндоло[3,2,1- ij]бенз-[де]хинолин-11 (1Н)-он.

По способу примера 1 (с) получают 402 мг указанного в заглавии соединения из 830 мг (3аR,4R,12aR, 12bS)-6-бензил-окси-1,2,3,3а,4,5,12,12а,12b-декагидро-11- оксоиндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-4-карбо- новой кислоты (полученной на стадии (о) ранее.

Удельное вращение [α_D²⁰ 90,0^o (с1,00 CHCl₃).

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,67 (1Н,дублет дублетов, J 2 И 17 Гц) 2,9-3,0 (2Н,м) 3,1-3,25 (2Н,м) 4,0-4,1 (1Н,м) 5,0-5,2 (2Н,м) 5,15 (2Н,с), 6,78 (1Н,д,J=8 Гц) 7,20-7,5 (10Н,м) 8,02 (1Н,д,J 8 Гц).

2(d) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин- 11(1Н)-онгидрохлоридсесквигидрат.

402 мг (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-6-бензилокси-4-бензилоксикарбонил-амино- 2,3,3а, 4,5,12,12а,12b-октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз- [де]хинолин-11(1Н)-она полученного на стадии (с), суспендируют в смеси 10 мл этанола и 10 мл воды. Эту суспензию интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и в присутствии 0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мг 10% мол./мол. палладия на угле в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с небольшим количеством этанола до осаждения кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом и получают 252 мг указанного в заглавии соединения.

Свойства продукта идентичны свойствам продукта полученного в примере (1d), и этот продукт используют в примере 6 вместо продукта примера 1(d).

П р и м е р 3. (3аR,4R,12aR,12bS) -2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидрокси- 4 -(пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij)бенз- [де]-хинолин-11-(1Н)- он-гидрохлорид.

3-а) (3аR,4R,12aR,12bS-4-амино-2,3,3a,4,5,12,12а,12b-октагидро- 6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он-моногидрат.

9,6 г (3aR,4R,12aR,12bS)-4-бензилоксикарбонил-амино-2,3,3а- 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6-метоксииндоло[3,2,1-ij)бенз[де] хи-нолин -11-(1Н)-она, полученного в примере 1(с), растворяют в 200 мл тетрагидрофурана. Затем этот раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и в присутствии 2,5 г 10% мол./мол. палладия на угле в течение 7 ч. К концу этого промежутка времени добавляют метанол для того, чтобы растворить выпавшие в осадок кристаллы. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель удаляют из фильтрата, выпаривая его при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этанолом, а образующиеся кристаллы собирают фильтрованием до получения 5,33 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл.77-79^оС.

Масс-спектр (м/е) 310 (М⁺).

Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53
С₁₉Н₂₂N₂Н₂O.

Найдено, С 69,24; Н 7,30; N 8,35.

ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс, см^-1 3350, 1704
Спектр ЯМР (гексадейтеродиметилсульфоксид) δ, м.д. 0,6-1,6 (6Н,м) 1,8-2,2 (2Н,м) 2,51 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 17 Гц). 2,69 (1Н,д,J 18 Гц) 2,81 (1Н, дублет триплетов, J=4 и 17 Гц) 3,11 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,1-3,4 (2Н,м) 6,78 (1Н, д,J 8 Гц) 7,14 (1Н,т, J 8 Гц) 7,84 (1Н,д, J 8 Гц).

3(b) (3aR, 4R, 12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12, 12а,12b-октагидро-6-метокси-4- (пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij)бенз[де]хинолин -11-(1Н)-он.

403 мг бикарбоната натрия добавляют к раствору 500 мг (3aR,4R,12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6 -метоксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н) она, полученного на стадии (а), и 1,48 г 1,4-диидобутана в 30 мл бензола, полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а затем остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 100:10:1 по объему метиленхлорида, этанол и водного аммиака, до получения 343 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, которые плавятся при 184-187^оС.

Масс-спектр (м/е) 364 (М⁺)
ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс,см^-1 1702
Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,9-1,9 (10Н,м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,4-2,5 (1Н,м) 2,62 (1Н,дублет дублетов, J 2 и 17 Гц)
2,6-2,8 (4Н,м) 2,81 (1Н, дублет триплетов J 4 и 19 Гц) 2,95 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,26 (1Н,д J 19 Гц) 3,25-3,35 (1Н,м) 3,88 (3Н,с) 6,68 (1Н,д,J 8 Гц) 7,15 (1Н,т, J8 Гц) 7,98 (1Н,д, J 8 Гц)
3(с) (3aR, 4R,12aR,12bS(4-2-3-3a-4-5-12-12a-12b-октагидро-6- гидрокси-4-(пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин -11(1Н)он-гидрохлорид.

470 мг (3aR, 4R, 12aR,12bS/2,3,3a,4, 5,12,12b-октагидро-6-метокси- 4-(пирролидин-1-ил(индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н) -она, полученного на стадии (b), растворяют в 10 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученный раствор перемешивают недолго. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения гидрохлорида. К гидрохлориду добавляют 4 мл 1М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К концу этого промежутка времени добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этанолом до получения 162 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 235-240^оС.

Масс-спектр (м/е):350 (М⁺).

ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс,см^-1: 3460, 1695.

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,7-1,6 (6Н, м) 1,8-2,1 (4Н,м) 2,2-2,4 (1Н,м) 2,5-2,6 (2Н,м) 3,02 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,1-3,4 (5Н,м) 3,6-3,8 (3Н,м) 6,69 (1Н,д,J 8 Гц), 7,05 (1Н,т.J 8 Гц) 7,71 (1Н,д, J 8 Гц) 9,80 (1Н,с) 9,22 (1Н,с).

П р и м е р 4. (3аR,4R,12aR,12bS)-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- гидрокси-4-бис(2-гидроксиэтил/аминоиндолo[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)-он-гидрохлорид.

4(а) (3аR, 4R, 12aR,12bS(2,3,3а,4,5,12, 12а,12b-октагидро-4- бис(2-гидрокси-этил)амино-6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз- [де] хинолин-11(1Н)-он.

По способу примера 3(b), но используя 500 мг (3аR,4R,12aR,12bS(4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-метокси- индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-она, полученного по способу примера 3(а), и 1,25 мл 2-индоэтанола, получают 400 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т. пл. 184-188^оС.

Масс-спектр (м/e) 398 (М⁺).

ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс, см^-1: 3410, 1700.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д.

0,8-1,8 (6Н, м) 2,1-2,3 (2Н, м) 2,3-2,7) (2Н, шир.с) 2,65 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,84 (4Н,т. J 5,5 Гц) 2,97 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,01-3,15 (3Н,м) 3,25-3,35 (1Н,м) 3,59 (4Н,т, J 5,5 Гц) 3,89 (3Н,с) 6,71 (1Н,д), J 8 Гц) 7,20 (1Н,т, J 8 Гц) 8,02 (1Н,д, J 8 Гц).

4(b) (3аR, 4R, 12aR, 12bS)2,3,3а,4,5,12, 12а,12b-октагидро-6-гидрокси-4- бис(2-гидроксиэтил(аминоиндоло[3,2,1-ij]бенз-[де]-хинолин- 11(1Н)-он-гидрохлорид.

По способу примера 3(с), но используя 383 мг (3аR,4R,12aR,12bS)2,3,3а, 4,5,12, 12а, 12b-октагидро-4- бис(2-гидроксиэтил)-амино-6-метоксисиндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)она, полученного на стадии (а), получают 184 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 140-145^оС (с разложением).

Масс-спектр (м/е) 384 (М⁺ НСl).

ИК-спектр поглощения (КВr ν_макс см^-1: 3230, 1703.

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,6-1,7 (6Н, м) 2,20-2,33 (1Н:м) 2,5-2,6 (1Н,м) 2,7-2,8 (1Н,м) 3,07 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,30-3,95 (12Н,м) 5,3-5,5 (2Н,м) 6,68 (1Н,д, J 8 Гц) 7,05 (1Н,т, J 8 Гц) 7,71 (1Н,д, J 8 Гц) 9,30 (1Н, шир, с) 9,81 (1Н,с).

П р и м е р 5. (3аR,4R,12bS(-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин 11(1Н)-он-гидрохлорид. 5(а) (3аR, 4R,12aR, 12bS)-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де] хинолин-11(1Н)он.

Смесь 500 мг (3aR,4R,12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н)-он, полученного по способу примера 3(а), 653 мг формалина (37%-ный водный формальдегид) и 0,298 мл муравьиной кислоты нагревают на масляной бане при 100^оС в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Полученные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 100:10:1 по объему метиленхлорида, этанола и водного аммиака, до получения 227 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного вещества.

Масс-спектр (М/е) 338 (М⁺).

ИК-спектр (КВr) ν_макс, см^-1:1703
Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,1-2,5 (3Н,м) 2,40 (6Н,с) 2,62 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,77 (1Н, дублет триплетов J 4 и 19 Гц) 2,95 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 17 Гц) 3,2-3,3 (1Н,м) 3,22 (1Н, д. J 19 Гц) 3,89 (3Н,c) 6,68 (1Н, д, J 8 Гц) 7,17 (1Н,т. J 8 Гц) 7,98 (1Н,д, J 8 Гц).

5(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b -октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)- он-гидрохлорид.

По способу, аналогичному способу описанному в примере 3(с) за исключением того, что используют 220 мг (3аR,4R,12aR: 12bS)-D-диметиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6 -метокси-индоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)она, полученного, как указано на стадии (а), и 4 мл 1М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде, получают 163 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 215-217^оС.

Масс-спектр (м/e): 324 (М⁺ НСl)
ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс, см^-1: 3200, 1697.

Спектр ЯМР (CD₃OD) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,3-2,4 (1Н,м) 2,63 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,6-2,8 (1Н,м) 3,03 (6Н,с) 3,09 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,2-3,4 (2Н,с) 3,5-3,7 (2Н,м) 6,65 (1Н,д, J 8 Гц) 7,08 (1Н,т, J 8 Гц) 7,79 (1Н,д, J 8 Гц).

П р и м е р 6. (3aR, 4R, 12aR,12bS)-4-этиламино-6-гидрокси-2,3в, 4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-1- (1Н)-он-гидрохлорид 6(а) (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-6-бензилокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij)бенз[де]хинолин-11(1Н)-он.

31 мг гидрида натрия (в виде 55% по массе суспензии в минеральном масле) и 191 мг бензилохлорида добавляют в атмосфере азота к раствору 323 мг (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-гидроксиндоло[3,2,1-ij]-бенз[де]хинолин-11(1Н-она, полученного по способу примера 1(b), в 3 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя метанолом до получения 120 мг указанного в заглавии соединения.

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) ν_макс,см^-1: 1700, 3380.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ мд: 0,6-3,5 (16Н,м) 5,09 (2Н,с) 6,71 (1Н,д, J 8 Гц) 7,13 (1Н,т, J 8 Гц) 7,2-7,6 (5Н,м) 8,02 (1Н,д, J 8 Гц) 6(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-6-бензилокси-4-этиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он.

По способу примера 3(b) получают 320 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного вещества из 450 мг (3аR,4R,12aR,12bS)-4-амино-6-бензилокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)она (полу-ченного на стадии (а) ранее) и 0,4 мл этилиодида.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,7-3,3 (15Н,м), 1,10 (3Н,т, J 7Гц) 2,73 (2Н, кв, J7 Гц) 5,11 (2Н,с) 6,71 (1Н,д, J 8 Гц) 7,12 (1Н,т, J 8 Гц) 7,2-7,6 (5Н, м) 8,00 (1Н,д, J8 Гц).

6(с) (3аR, 4R, 12aR,12bS)-4-этиламино-6-гидрокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он-гидрохлорид.

0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 300 мг 10% мас./мол. палладия на угле добавляют к суспензии 320 мг (3aR,4R,12aR,12bS)-6-бензилокси-4-этиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидроиндола[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-она, полученного на стадии (b), в 10 мл этанола и 10 мл воды, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуры в течение 3 ч в атмосфере водорода. К концу этого промежутка времени катализатор удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и осаждают, добавляя диизопропиловый эфир до получения 205 мг указанного в заглавии соединения с т.пл. 255-260^оС (с разложением)
Масс-спектр (м/е): 324 (М⁺ НСl).

ИК-спектр поглощения (КВr) ν_макс см^-1: 1704.

Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,6-1,7 (6Н, м) 1,26 (3Н,т, J 7 Гц) 2,1-2,3 (1Н,м) 2,4-2,6 (2Н,м) 2,9-3,3 (6Н,м) 3,5-3,6) (1Н,м) 6,69 (1Н,д, J 8 Гц) 7,05 (1Н,т, J 8 Гц) 7,70 (1Н,д, J 8 Гц) 8,80 (2Н, шир) 9,81 (1Н,с).

П р и м е р получения 1. (R)-2-Циклогексен-1-илуксусная кислота.

806 мг орто-нитрофенола добавляют к смеси 19,0 г (R)-2-циклогексен-1-ола оптической чистоты 79% ее (полученного по способу, аналогичному описанному в Chemistry Letters 829 (1984) и 100 мл этилортоацетата.

Полученную смесь нагревают на масляной бане, выдерживая при 170^оС в течение 9 ч, а этанол, образующийся в процессе реакции, удаляют перегонкой. После удаления избытка этилортоацетата выпариванием при пониженном давлении получают 22,9 г этил (R)-2-циклогексенилацетата с помощью фракционной перегонки с т.кипения 50-52^оС (0,4 мм рт.ст. (53 Па).

200 мл раствора 11,2 г гидроксида натрия в смеси 4:1 по объему метанола и воды добавляют ко всему полученному эфиру, полученную смесь нагревают на масляной бане, поддерживая в течение 3 ч 85^оС. К концу этого промежутка времени полученную смесь концентрируют перегонкой при пониженном давлении до удаления метанола. Остаток смешивают со 100 мл воды и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой доводят до рН 2, добавляя 10% об./об. водную соляную кислоту, а затем экстрагируя диэтиловым эфиром.

Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют, выпаривая его при пониженном давлении. После фракционной перегонки получают 15,4 г указанного в заглавии соединения, т.кип. 89-91^оС (0,6 мм рт. ст. (80 Па).

Удельное вращение [α]D25 -51,1^о (с0,52, метанол).

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,0-2,9 (9Н,м), 5,4-5,9 (2Н,м), 11,75 (1Н,с).

Пример получения 2. (R)-2-циклгексен-1-илацетилхлорид.

11,97 мл тионилхлорида добавляют к раствору 15,3 г (R)-2-циклогексен-1-илуксусной кислоты (полученной по способу примера получения 1) в 45 мл бензола, и полученную смесь нагревают на масляной бане, поддерживая 90^оС в течение 1,5 ч.

К концу этого промежутка времени избыток тионилхлорида и бензола отгоняют при пониженном давлении, в результате фракционной перегонки получают 16,3 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости с т.кип. 69-71^оС (3,0 мм рт.ст. (400 Па)).

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ мд: 1,1-2,2 (6Н,м), 2,4-3,1 (3Н,м), 5,3-6,0 (2Н, м).

П р и м е р получения 3. (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетат.

4,4 мл изопропилацетата и 10 г липазы PS (Амано фармацевтикал Индастри) добавляют к раствору 4,17 г транс-2-фенилтиоциклогексанола (рацемат) в 50 мл диизопропилового эфира и полученную смесь перемешивают на водяной бане при 23^оС в течение 15 ч.

К концу этого промежутка времени липазу удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на фроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 50:1 по объему циклогексана и этилацетата, до получения двух маслянистых веществ.

Перегонка менее полярного вещества дает 2,33 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла, кипящего при 153^оС (1,8 мм рт.ст. (240 Па)).

Удельное вращение [α]_D²³ + 6,88^о (с 1,25, СНСl₃).

Масс-спектр (м/е) 250 (М⁺).

ИК-спектр поглощения (СНСl₃) ν_макс, см^-1: 1730.

Спектр ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 1,2-2,2 (8Н,м), 3,1-3,2 (1Н,м), 4,25-4,35 (1Н, с), 7,2-7,5 (5Н,м), 1,92 (3Н,с).

Разгонка более полярного вещества дает 1,88 г (1 S, 2S)-2-фенилтиоциклогексанола в виде бесцветного масла с т. кипения 137^оС (1,5 мм рт.ст. (200 Па)).

Масс-спектр (м/е): 208 (М⁺).

Удельное вращение [α]_D²³+ 71,9^o (с1,21 СНСl₃)
ИК-спектр поглощения (СНСl₃) ν_макс см^-1: 3540.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д. 1,2-2,2 (8Н,м), 2,7-2,85 (1Н,м), 3,25-3,4 (1Н, м), 7,25-7,5 (5Н,м).

Оптическую чистоту указанных двух соединений определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Chiralcel OD, Daiseru Chemical, растворитель смесь 97: 3 по объему гексан:изопропанол при скорости потока растворителя 1 мл/мин); их оптические чистоты оказались выше 99% ее.

П р и м е р ы получения 4-10. (1R,2R-2-Фенилтио-1-циклогексилацетат.

Проводят реакции, описанные в примере получения 3, в различных растворителя, перечисленных в таблице, за исключением того, что перемешивание проводят в течение 24 ч, полученные результаты суммированы в таблице.

Оптическая чистота указанного в заглавии соединения в этих примерах получения была выше 99% ее.

П р и м е р получения 11. (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетат.

Повторяют способ примера получения 3 за исключением того, что вместо изопропенилацетата используют уксусный ангидрид, и смесь перемешивают в течение 24 ч.

конверсия реагента составляет 49,8% а оптическая чистота указанного в заглавии соединения составляет 99% ее.

П р и м е р получения 12. (R)-2-Циклогексен-1-илацетат.

2,19 г периодата натрия добавляют к смеси 2,33 г (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетата (полученного по способу получения 3) в 46 мл 50% по объему водного метанола, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

К концу этого промежутка времени нерастворимый материал отфильтровывают, метанол выпаривают при пониженном давлении, а остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия.

Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 1,3 г карбоната кальция. Затем полученную смесь нагревают на масляной бане при 150^оС при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2666 Па) в течение 3,5 ч и полученный продукт отгоняют.

Дальнейшая перегонка продукта дает 0,953 г указанного в заглавии соединения с т.кип. 77^оС (20 мм рт.ст. (2666 Па)).

Удельное вращение [α]_D²³ + 205,47^о, (с 1,61, СНСl₃).

Масс-спектр (м/е):140 (М⁺).

ИК-спектр поглощения (жидкая пленка) ν _макс, см^-1:1725.

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д. 1,5-2,2 (6Н,м), 2,05 (3Н,с), 5,2-5,3 (1Н,м), 5,15-5,25 (1Н,м), 5,9-6,0 (1Н,м).

П р и м е р получения 13. (R)-2-Циклогексен-1-ол.

Смесь 0,920 г (R)-2-циклогексен-1-ил-ацетата (полученного по способу примера получения 12) и 0,476 г гидроксида калия в 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени метанол удаляют, выпаривая его при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром.

Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток перегоняют, в результате чего получают 0,42 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.

Т.кип. 83^оС (35 мм рт.ст. (4666 Па)).

Удельное вращение [α]_D²³ +130,58^o (с 1,21, СНСl₃).

Спектр ЯМР (СDCl₃) δ м.д. 1,4-2,4 (7Н,м), 4,0-4,3 (1,Н,м), 5,5-6,0 (2Н, м).

Формула изобретения

Оптически активные производные индолбензохинолина общей формулы

где R₁ - водород или С₁ - С₄-алкил;
X^в и Y^в, одинаковые или различные, и каждый водород или гидроксил;
Z - группа - NR^аR^в, где R^а и R^в, одинаковые или различные и каждый водород, С₁ - С₄-алкил, гидроксиалкил, содержащий по крайней мере одну гидроксильную группу и 1 - 4 атомов углерода в алкильной части, циклическую аминогруппу, содержащую 3 - 6 атомов в кольце, из которых один является атомом азота, а остальные атомы углерода,
или их фармацевтически приемлемые соли.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3