Соединение, обладающее противодепрессантным действием

 

Изобретение относится к медицине и касается соединений, обладающих противодепрессантным действием. Предлагается применение производных изоксазолина-3-она, которое ранее известно как химическое соединение, в качестве соединений, обладающих противодепрессантным действием. 7 табл.

Изобретение относится к использованию производных изоксазолин-3-она в качестве антидепрессантов (тимолептических средств).

Старческие болезни быстро увеличиваются с повышением возраста населения. Одной из таких болезней является старческая депрессия. Увеличение числа самоубийств, совершенных пожилыми, становится социальной проблемой. Поэтому возникает необходимость в терапевтических средствах для лечения таких болезней.

Типичные доступные антидепрессанты включают имипрамин (10,11-дигидро-N, N-диметил-5Н-дибенз[b, t] азепин- 5-пропанамин) и миансерин, солянокислый-(1,2,3,4,10,14в-гексагидро-2-метилдибензо [c, f]пиразино[1,2-a]азепина хлоргидрат).

Изобретение предлагает способ лечения депрессии, включающий введение эффективного количества соединения формулы I (I) в которой либо (а) эндоциклическая пунктирная линия является ординарной (простой) связью; экзоциклическая пунктирная линия является двойной связью; А является кислородом; В является группой формулы (II) -(O)_m-CH₂--CH₂-(O-)_n-N (II) в которой m является 0; n является 0 или 1; R₃, R₄ и атом азота, к которому они присоединены, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 атомов в цикле, из которых один циклический атом является указанным атомом азота и один циклический атом необязательно является дополнительным гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный азотный гетероатом, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместителем С₁-С₃ алкильную группу на указанном дополнительном азотном гетероатоме;
R₁ является атомом водорода или атомом галогена;
R₂ является фенильной группой, замещенной фенильной группой, имеющей в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель (а), выбираемый из следующего определения для заместителя (а): заместитель (а) С_1-3 алкильные группы, С_1-3 алко-ксигруппы, атомы галогена, или нитрогруппа; 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей один или более атома кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов, или замещенной 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей один или более атома кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов и имеющей по меньшей мере один заместитель (а);
либо (б)
эндоциклическая пунктирная линия является двойной связью;
экзоциклическая пунктирная линия () является ординарной (простой) связью;
А является группой формулы (II)
-(O)_n-CH₂--CH₂-(O-C)_n-N (II) в которой m является 1;
n является 0;
R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, С₁-С₄ алкильную группу, бензильную группу, замещенную бензильную группу, имеющую по меньшей мере один заместитель (б), приходящийся в следующее определение для заместителя (б): заместитель (б) С₁-С₃ алкильные группы, С₁-С₃ алкоксигруппы, оксигруппа, атомы галогена, нитрогруппа, аминогруппа или С₂-С₄ алифатические карбоноксильные ациламино-группы; фенильную группу, или замещенную фенильную группу, имеющую один заместитель (б);
или R₃ и R₄ атом азота, к которому они присоединяются, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 атомов в цикле, из которых один циклический атом является указанным атомом азота и один циклический атом необязательно является дополнительным гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный азотный гетероатом, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместителем С₁-С₃ алкильную группу на указанном дополнительном азотном гетероатоме;
R₁ является атомом водорода, атомом галогена, С₁-С₄ алкильной группой, С₂-С₄ алкинильной группой, С₂-С₄ алкинильной группой, бензильной группой, замещенной бензильной группой, имеющей по меньшей мере один заместитель (б), фенильной группой или замещенной фенильной группой, имеющей по меньшей мере один заместитель (б);
R₂ является атомом водорода, С₁-С₄ алкильной группой, фенильной группой, замещенной фенильной группой, имеющей по меньшей мере один заместитель (б), 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей кислород, серу или атом азота в качестве гетероатомов, или замещенной 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей атом кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов, имеющих по меньшей мере один заместитель (б);
либо (в)
эндоциклическая пунктирная линия является ординарной связью;
экзоциклическая пунктирная линия является двойной связью;
А является кислородом;
В является группой формулы (II)
-(O)_m-CH₂-CH-CH₂-(O-)_n-N (II) в которой m является 0;
n является 1;
R³, R₄ и атом азота, к которому они присоединяются, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 атомов в цикле, из которых один циклический атом является указанным атомом азота и один циклический атом необязательно является дополнительным гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный азотный гетероатом, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместителем С₁-С₃ алкильную группу на указанном дополнительном азотном гетероатоме;
R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, представляют фенильную группу, сконденсированную с изоксазольным циклом, или замещенную фенильную группу, сконденсированную с изоксазольным циклом, причем указанная замещенная фенильная группа имеет в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель, выбираемый из заместителей (б); или фармакологически приемлемой соли его при присоединении кислоты.

Соединения общей формулы (I) являются действующими на центральную нервную систему миорелаксантами (Европейский патент N 273744, опубл. 1988 и Европейский патент N 334674, опубл. 1989) и могут улучшать функцию головного мозга (Европейский патент N 334674 и Европейский патент N 335723, опубл. 1990).

В различных определениях (а), (б) и (в) R₁ является атомом водорода; атомом галогена, таким как атом фтора, хлора, брома; С₁-С₄алкильной группой, такой как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная или третбутильная группа; С₂-С₄алкенильной группой, такой как винильная, аллильная, 2-бутенильная или 2-метилаллильная группа; С₂-С₄ алкинильной группой, такой как этинильная или 2-пропинильная группа; бензильной группой; замещенной бензильной группой, имеющей по меньшей мере один заместитель (б), который является одной или более алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, такой как метильная этильная, н-пропильная или изопропильная группа, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, такой как метокси-, этокси-, н-пропокси- или изопропоксигруппа; атомом галогена, таким как фтор, хлор или бром; нитрогруппой, аминогруппой или алифатической ациламиногруппой, обычно имеющей от 2 до 4 атомов углерода, такой как ацетиламино- или пропиониламиногруппа; фенильной группой или замещенной фенильной группой, имеющей по меньшей мере один заместитель (б);
R₂ является атомом водорода, С₁-С₄ алкильной группой, такой как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная или трет-бутильная группа; фенильной группой, замещенной фенильной группой, имеющей в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель (а), который является одной или более алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, такой как метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа; алкоксигруппой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, такой как метокси-, этокси-, н-пропокси- или изопропоксигруппа; атомом галогена, таким как атом фтора, хлора или брома, или нитрогруппой, или фенильной группой, имеющей в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель (б), в зависимости от обстоятельства; 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей один или более атомов кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов, такой как фурильная, тиенильная, тиазолильная или пиридильная группа; или замещенной 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей один или более атомов кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов и имеющей по меньшей мере один заместитель (а) или заместитель (б), в зависимости от обстоятельств;
или R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, представляют фенильное ядро, сконденсированное с изоксазольным ядром, или замещенное фенильное ядро, сконденсированное с изоксазольным ядром, причем указанное фенильное ядро имеет в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель, выбираемый из заместителей (б);
R₃, R₄ и атом азота, к которому они присоединяются, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 атомов в цикле, из которых один циклический атом является указанным атомом азота и один циклический атом необязательно является дополнительным гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный азотный гетероатом, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместителем С₁-С₃ алкильную группу на указанном дополнительном азотном гетероатоме и представляется морфолиновой, 1-пиперазинильной, 4-метил-1-пиперазинильной, 1-пирролидинильной или пиперидиновой группой;
или R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода; С₁-С₄ алкильную группу, такую как представленная выше; бензильную группу, замещенную бензильную группу, имеющую по меньшей мере один заместитель (б); фенильную группу или замещенную фенильную группу, имеющую один заместитель (б).

Предпочтительно изобретение включает применение эффективного количества соединения формулы (Iа)
(Ia) в которой R_1a является атомом водорода или атомом галогена;
R_2a является фенильной группой, замещенной фенильной группой, имеющей в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель (а), 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей один или более атомов кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов, или замещенной 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей один или более атомов кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов и имеющей по меньшей мере один заместитель (а);
R_3a и R_4a и атом азота, к которому они присоединяются, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 атомов в цикле, из которых один циклический атом является указанным атомом азота и один циклический атом необязательно является дополнительным гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный азотный гетероатом, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместителем С₁-С₃ алкильную группу на указанном дополнительном азотном гетероатоме; или фармакологически приемлемой соли его при присоединении кислоты.

Кроме того, изобретение включает применение соединения формулы (Iв):
-O-CH₂--CH₂_N (Iв) в которой R_1b является атомом водорода, атомом галогена, С₁-С₄ алкильной группой, С₂-С₄ алкенильной группой, С₂-С₄ алкинильной группой, бензильной группой, замещенной бензильной группой, имеющей по меньшей мере один заместитель (б), приходящий в пределы следующего определения для заместителя (б): заместитель (б) С₁-С₃ алкильная группа, С₁-С₃алкоксигруппа, оксигруппа, атом галогена, нитрогруппа, аминогруппа или С₂-С₄ алифатическая карбоксильная ациламиногруппа; фенильной группой или замещенной фенильной группой, имеющей по меньшей мере один заместитель (б);
R_2b является атомом водорода, С₁-С₄ алкильной группой, фенильной группой, замещенной фенильной группой, имеющей по меньшей мере один заместитель (б), 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей атом кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов, или замещенной 5- или 6-членной гетероциклической группой, имеющей атом кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов и имеющей по меньшей мере один заместитель (б);
R_3b и R_4b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, С₁-С₄ алкильную группу, бензильную группу, замещенную бензильную группу, имеющую по меньшей мере один заместитель (б), фенильную группу или замещенную фенильную группу, имеющую по меньшей мере один заместитель (б);
или R_3b, R_4b и атом азота, к которому они присоединяются, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 атомов в цикле, из которых один циклический атом является указанным атомом азота и один циклический атом необязательно является дополнительным гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный азотный гетероатом, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместителем С₁-С₃ алкильную группу на указанном дополнительном азотном гетероатоме; или его фармакологически приемлемой соли присоединения кислоты.

Дополнительно изобретение включает применение соединения формулы (Ic):
(Ic) в которой R_1c и R_2c вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, представляют фенильное ядро, сконденсированное с изоксазольным ядром, или замещенное фенильное ядро, сконденсированное с изоксазольным ядром, причем указанное фенильное ядро имеет в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель, выбираемый из заместителей (б);
R_3c, R_4c и атом азота, к которому они присоединяются, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 атомов в цикле, из которых один циклический атом является указанным атомом азота и один циклический атом необязательно является дополнительным гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный азотный гетероатом, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместителем С₁-С₃ алкильную группу на указанном дополнительно азотном гетероатоме; или его фармакологически приемлемую соль присоединения кислоты.

В соединениях формулы (Ia) R_1a представляет атом водорода или атом галогена, такой как атом фтора, хлора или брома.

R_2a может представлять фенильную группу, которая является незамещенной или необязательно может быть замещенной по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним или двумя заместителями, где заместители выбираются из заместителей (а). Заместители (а) включают алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, такую как метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа; алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси- или изопропилокси-группа; атом галогена, такой как атом фтора, хлора или брома, или нитрогруппу. Особенно предпочтительные заместители включают один или два атома галогена, особенно один или два атома хлора. R_2a может представлять 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую один или более атома кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов, предпочтительно один гетероатом, или такую 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая имеет по меньшей мере один заместитель (а), предпочтительно один или два таких заместителей. Примеры гетероциклической группы включают фурильную, тиенильную, тиазолильную или пиридильную группу, и примеры заместителя (а) представляются выше в связи с определением R_1a.

R_3a и R_4a и связанный с ними атом азота представляют 5- или 6-членную алициклическую аминогруппу, такую как морфолиновая; 1-пиперазинильная, 4-метил-1-пиперазинильная, 1-пирролидинильная или пиперидиновая группа.

В соединениях формулы (Ib) R_1b может представлять атом водорода; атом галогена, такой как атом фтора, хлора или брома; линейную или разветвленно-цепную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная или третбутильная группа; линейно- или разветвленно-цепную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, такую как винильная, аллильная, 2-бутенильная или 2-метилеллильная группа; алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, такую как этинильная или 2-пропинильная группа; бензильную группу; замещенную бензильную группу, замещенную заместителем (б) (являющимся алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, такой как метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа; алкоксигруппа, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, такой как метокси-, этокси-, н-пропокси- или изопропоксигруппа; атомом галогена, таким как фтор, хлор или бром; нитрогруппой, аминогруппой или алифатической ациламиногруппой, обычно имеющей от 2 до 4 атомов углерода, такой как ацетиламино- или пропиониламиногруппа); или фенильную группу, которая является незамещенной или может быть необязательно замещенной заместителями (б), как это упомянуто для указанной бензильной группы.

R_2b представляет атом водорода; линейно- или разветвленно-цепную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, как это показано для алкильной группы R_1b; фенильную группу, которая является незамещенной или необязательно может быть замещенной заместителями (б), как это показано выше; или необязательно замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода, серы или азота, такую как фурильная, тиенильная, тиазолильная или пиридильная группа, причем необязательными заместителями являются заместители (б), как это показано выше.

Каждый из R_3b и R_4b представляет атом водорода; линейно- или разветвленно-цепную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, как это показано для алкильной группы R_1b; бензильную или фенильную группу, которая является незамещенной или необязательно может быть замещенной заместителями (б), как это показано выше; или R₃ и R₄ со связанным с ними атомом азота могут представлять 5- или 6-членную алициклическую аминогруппу, такую как морфолиновая, 1-пиперазинильная, 4-метил-1-пиперазинильная, 1-пирролидинильная или пиперидиновая группа.

В соединениях формулы (Ic) R_1c и R_2c вместе с атомами углерода, к которым они присоединяются, представляют фенильное ядро, сконденсированное с изоксазольным ядром, или замещенное фенильное ядро, сконденсированное с изоксазольным ядром. Замещенное фенильное ядро имеет в качестве заместителя по меньшей мере один заместитель, выбираемый из С₁-С₃ алкильных групп, С₁-С₃ алкоксигрупп, оксигрупп, атомов галогена, нитрогрупп, аминогрупп или С₂-С₄ алифатических карбоксильных ациламиногрупп. Такие группы представляются выше со ссылкой на заместители (б).

R_3c, R_4c и атом азота, к которому они присоединяются, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 атомов в цикле, из которых один циклический атом является указанным атомом азота и один циклический атом необязательно является дополнительным гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода или серы. Алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный азотный гетероатом, она может иметь С₁-С₃ алкильную группу на дополнительном азотном гетероатоме. Соответствующие примеры включают морфолиновую, 1-пиперазинильную, 4-метил-1-пиперазинильную, 1-пиролидинильную или пиперидиновую группу.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения формулы (Ia), в которой R_1a является атомом водорода или атомом галогена, особенно атомом водорода; R_2a является фенильной группой или замещенной фенильной группой, имеющей в качестве заместителя один или два заместителя, более предпочтительно один или два атома галогена, например замещенной фенильной группой, имеющей в качестве заместителя один или два атома хлора; R_3a, R_4a и атом азота, к которому они присоединяются, вместе представляют морфолиновую группу и их фармакологически приемлемые соли присоединения кислот, особенно их солянокислые соли.

Фармакологически приемлемые соли производных изоксазолин-3-она указанной общей формулы (I) при присоединении кислот включают, например, соли неорганической кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная или сульфатная соль; или соли органической кислоты, такие как оксалатная, лактатная, цитратная (лимонно-кислая), тартратная (винно-кислая), сукцинатная (янтарно-кислая) малеатная, фумаратная или метансульфонатная соль.

Соединения указанной общей формулы (I) существуют в виде оптических изомеров из-за присутствия по меньшей мере одного асимметрического атома углерода. Изобретение распространяется на такие изомеры и смеси их, включая рацемические смеси.

Примеры предпочтительных соединений общей формулы (I) включают перечень соединений, представленный в табл. 1-3, (соединения нумеруются по порядку для дальнейшей ссылки на них) и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, особенно гидрохлориды этих соединений. В перечне для соединений формулы (Ia), где R_3a и R_4b образуют алициклическую аминогруппу с атомом азота, к которому они присоединяются, имеется единственное внесение в перечень под R_3a и R_4a. Подобные рассмотрения применяются к заместителям соединений других формул.

В перечне применяются следующие сокращения:
Phe фенил
Pyrd пирролидинил
Mor морфолино
Pvz пиперазинил
Ме метил
Pip пиперидил
Nox нитро
MeO метокси
Thi тиенил
Et этил
Pr пропил
i-Pr изопропил
Bu бутил
i-Bu изобутил
s-Bu втор-бутил
t-Bu трет-бутил
Нех гексил
Bz бензил
All аллил
Buen бутенил
Pryn пропинил
Соединения 2, 11, 12, 18, 19 и 22 и их гидрохлориды являются предпочтительными с соединениями 11 и 22 и их гидрохлоридами, являющимися наиболее предпочтительными.

По фармакологическим испытаниям показано, что соединения общей формулы (I) обладают антирезерпиновой активностью и потенциированием самопроизвольной локомоции (передвижения) при введении моноаминовых предшественников, таких как 1-ДОФА (1-диоксифенилаленин) и L-5-ОТП (L-5-окси-триптамин). Методика, применяемая в этих испытаниях, объясняется ниже.

1. Действие на индуцируемый резерцином блефароптоз у мышей.

Самцов мышей ddy (возраст 4 нед. живой вес 22-27 г) использовали после разделения на показательные группы, каждая из которых состояла из 3 или 6 животных. Испытуемые соединения растворяли или суспендировали в соответствующем растворителе (физиологический раствор, 0,5% СМС или 1%-ный диметилсульфоксидный раствор) и перорально вводили непосредственно перед обработкой резерпином. Животным из контрольных групп давали соответствующие наполнители подобным образом. Контрольное соединение, имипрамина хлоргидрат, также растворяли в физиологическом растворе и вводили подобным образом.

Ампулы, содержащие испытуемые растворы, помечали закодированными шифрами и применяли в неупорядоченном порядке. Поэтому счетчики не знали, какие образцы даются и каким мышам.

Мышей подкожно обрабатывали резерпином при дозе 2 мг/кг. После 90 мин подсчитывали степень блефароптоза. Сортировка подсчета основана на форме глаз непосредственно после извлечения мышей из своих клеток:
0 круглая форма глаз, как нормальная
1 закрытие века на 1/3
2 закрытие века на 2/3
3 закрытое веко
Процент ингибирования при каждой дозе вычисляли по следующему уравнению:
Процент ингибирования (%) 100 x
x 1
Процент ингибирования подсчитывали следующим образом:
Процент ингибирования Счет
71% или более +
от 41% до 70% ±
40% или меньше
Результаты по антагонизму против индуцированного резерпином блефароптоза у мышей представлены в табл. 4.

2. Потенцирующее действие соединений на самопроизвольные опорно-двигательные активности у мышей, обработанных L-ДОФА.

Самцов мышей ddy (возраст 5 нед. живой вес 30-33 г) использовали после разделения на группы, состоящие из 5 животных (опыт 1) или 15 животных (опыт 2). Испытуемые соединения получали, как это описано при антирезерпиновом исследовании, и вводили перорально за 20 мин до применения МК-486. Контрольным животным подобным образом вводили физиологический раствор. Для того чтобы предотвратить разложение L-ДОФА на периферическом участке, мышам интраперитонеально вводили МК-486 (карбидофа) при дозе 20 мг/кг и спустя 30 мин обрабатывали интраперитонеально (внутрибрюшинно) с L-ДОФА. Мышей помещали в клетку по подсчету опорно-двигательной активности (auТОМEХ-II), поодиночке (опыт 1) или по 3 в клетке (опыт 2). Самопроизвольные опорно-двигательные (локомоторные) активности определяли в течение 1 ч и среднюю опорно-двигательную активность при каждой дозе вычисляли из 5 подсчетов. Самопроизвольную опорно-двигательную активность у животных, обработанных соединением, статистически анализировали в сравнении с контрольной группой, используя студенческий двуххвостовой t-тест.

Результаты потенцирующих действий соединений на самопроизвольные опорно-двигательные активности у мышей, получивших L-ДОФА, приведены в табл. 5.

Как видно, соединение 11, и в особенности его (s)-изомер, который является соединением 22, значительно увеличивает самопроизвольную опорно-двигательную активность с обработкой L-ДОФА при дозе 50 мг/кг.

3. Потенцирующее действие соединений на самопроизвольные опорно-двигательные активности у мышей, обработанных L-5-ОТП.

Самцов мышей ddy (возраст 4 нед. живой вес 22-25 г) использовали после разделения на группы, каждая из которых состояла из 15 мышей. До применения МК-486 (20 мг/кг, внутрибрюшинно) перорально вводили либо состав с испытуемым соединением, либо наполнитель (контрольная группа). Через 30 мин после введения МК-485 инъецировали L-5-ОТП (100 мг/кг внутрибрюшинно). Самопроизвольные опорно-двигательные активности определяли через 15 мин после инъецирования L-5-ОТП. Для этого трех мышей помещали в аппарат для подсчета локомции (Automex) в течение 1 ч и отмечали общий счет. Для каждой дозы использовали пять таких аппаратов для того, чтобы устранить различные чувствительности каждого аппарата. Таким образом, для каждой дозы в целом использовали 15 мышей. Средний счет и величину SE вычисляли из 5 определений для каждой дозы и статистически анализировали в сравнении с контрольной группой, используя студенческий двуххвостовой t-тест.

Результаты потенцирующих действий соединений на самопроизвольные опорно-двигательные активности у мышей, получивших L-ДОФА, приведены в табл. 6.

Как видно, соединение 22, которое является (s)-изомером соединения 11, значительно потенцирует (Р < 0,01) самопроизвольную опорно-двигательную активность при обработке с L-5-ОТП при дозе 3 мг/кг.

4. Острая токсичность.

Каждое из соединений 11, 36 (в виде его гидрохлорида), 53, 76 и 78, растворенное в 0,5%-ном растворе СМС, перорально вводили пяти мышам при дозе 300 мг/кг. Наблюдения проводили в течение 5 дн. Было отмечено отсутствие определенных симптомов и все мыши выжили.

Из этих результатов видно, что соединения общей формулы (I) показывают низкую токсичность без индуцирования сонливости (гиперсомнии) и обладают антидепрессантной активностью, такой как антирезерпиновая активность и L-ДОФА-стимулирующая активность. Кроме того, соединения изобретения не показывают антихолинергической активности, которая очевидно проявляется имипрамином, и проявляют различное действие на миансерин.

Соединения могут быть применены клинически парентеральным путем или пероральным способом. Они обладают хорошей абсорбционной способностью при пероральном способе использования, особенно потому, что гидрохлорид или другая соль растворяется в воде. Например, пероральный способ применения включает форму таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов или т.п. а подходящие составы для парентерального способа применения включают инъекции, суппозитории или т.п.

Фармацевтические препараты могут быть получены обычным способом с использованием адъювантов, в большинстве случаев известных в данной области техники, таких как один или более наполнителей, связывающее вещество, средство распада (расщепления) лекарственного средства, смазывающее вещество, корректив (нейтрализующее вещество) или т.п. Дозировка может варьировать в зависимости от симптома, возраста, живого веса и других факторов, относящихся к пациенту, но в случае перорального приема взрослыми людьми действующее соединение обычно принимается при дозе от 3 до 100 мг (особенно 10-50 мг) от одного до трех раз в день.

Производные изоксазолин-3-она общей формулы (I) и их соли могут быть получены известными методами (патент Европы N 273744, 334674, 335723, патенты Японии Sho N 56-34674, 56-31070, 55-83766).

Следующие примеры показывают получение типичных соединений изобретения из известных исходных соединений или из исходных соединений, которые могут быть получены с использованием методик, аналогичных методикам, применяемым для известных соединений.

П р и м е р 1. Хлоргидрат (S)-5-(пара-хлорфенил)-2-(2-окси-3-морфолинопропил)-изоксазолин-3-она.

1-(а). (R)-2-(3-хлор-2-оксипропил)-5-(пара-хлорфенил)-изоксазолин-3-он
К 80 мл толуольного раствора 50,0 г (R)-(-)-эпихлоргидрина медленно добавляют при 80^оС 80,0 г 5-(пара-хлорфенил)-3-оксиизоксазола и реакционный раствор перемешивают в течение 20 ч при 80-85^оС. После охлаждения реакционного раствора выпадающий кристаллический осадок промывают с 200 мл холодного толуола, чтобы получить 85,8 г целевого продукта.

Выход 72,8% температура плавления от 135 до 136^оС.

Элементный анализ C₁₂H₁₁NO₃Cl₂:
Вычислено, C 50,02; H 3,85; N 4,86; Cl 24,61.

Найдено, C 50,09; H 3,98; N 4,89; Cl 24,55.

ИК-спектр ν_макс (КBr), см^-1: 3231; 1642; 1628.

ЯМР-спектр (СДСl₃) δ м.д. 3,56-3,76 (2Н, мультиплет); 4,10-4,40 (3Н, мультиплет); 6,05 (1Н, синглет); 7,48 (2Н, дублет, J 8,0 Гц); 7,60 (2Н, дублет, J 9,0 Гц).

1-(б). (S)-5-(пара-хлорфенил)-2-(2-окси-3-морфолинопропил)-изоксазолин-3-он
В 800 мл этанольного раствора 80,0 г продукта стадии 1-(а), в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником в присутствии 29,0 г морфолина и 46,0 г карбоната калия. После охлаждения реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в 800 мл этилацетата, затем промывают 10% -ным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученное твердое вещество перекристаллизовывают этилацетатом, чтобы получить 94,3 целевого продукта.

Выход 89,8% температура плавления от 121 до 123^оС.

Элементарный анализ C₁₆H₁₉N₂O₄Cl:
Вычислено, C 56,72; H 5,65; N 8,27; Cl 10,46.

Найдено, C 56,69; H 5,77; N 8,14; Cl 10,19.

ИК-спектр ν_макс (КBr), см^-1: 3326; 1655; 1636.

ЯМР-спектр (СДСl₃) δ м.д. 2,40-2,75 (2Н, х 3, мультиплет); 3,72 (2Н, х 2, триплет, J 6,0 Гц); 6,02 (1Н, синглет); 7,46 (2Н, дублет, J 9,0 Гц); 7,60 (2Н, дублет, J 9,0 Гц).

1-(в). Хлоргидрат (S)-5-(пара-хлорфенил)-2-(2-окси-3-морфолинопропил)-изокса- золин-3-она
В 600 мл этанольного раствора 60,0 г продукта стадии 1-(б) медленно при 5^оС прикапывают 50 мл 4N-HCl/диоксана и реакционный раствор перемешивают в течение 5 мин. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученное твердое вещество перекристаллизовывают этанолом, чтобы получить 61,5 г целевого продукта.

Выход 92,5% температура плавления 210-213^оС (разл.) 61,5 г целевого продукта.

Элементарный анализ C₁₆H₂₀N₂O₄Cl₂:
Вычислено, C 51,21; H 5,37; N 1,47; Cl18,90.

Найдено, C 51,15; H 5,27; N 7,59; Cl 18,66.

ИК-спектр ν_макс (КВr), см^-1: 3266; 1671.

ЯМР-спектр (СДСl₃) δ м. д. 3,05-4,0 (2Нx х 5, мультиплет); 3,95 (1Н, дублет, J 2,4 Гц); 3,95 (1Н, синглет); 4,33-4,43 (1Н, мультиплет); 6,07 (1Н, синглет); 7,33 (2Н, дублет, J 9,0 Гц); 7,60 (2Н, дублет, J 9,0 Гц).

[α]_D²³ 2,0^o (c 1,0; H₂O).

П р и м е р 2. Хлоргидрат 3-(2-окси-3-морфолинопропокси)-5-фенилизоксазола 2-(а). 3-(2-окси-3-морфолинопропокси)-5-фенилизоксазол
К раствору 40,0 г 3-(2,3-эпоксипропокси)-5-фенилизоксазола в 400 мл этанола добавляют 17,6 г морфолина и смесь кипятят с обратным холодильником путем нагревания в течение 5 ч, за которым следует концентрирование при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 50,0 г названного выше соединения с температурой плавления 123-124^оС в виде бесцветных столбиков.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3190; 1624; 1511; 1440.

ЯМР-спектр (СДСl₃) δ м.д. 2,30-2,85 (2Н х 3, мультиплет); 3,20-3,70 (1Н, уширенный сигнал); 3,73 (2Н х 2, триплет, J 4,5 Гц); 3,90-4,55 (1Н, мультиплет); 4,15-4,50 (2Н, мультиплет); 6,18 (1Н, синглет); 7,35-7,85 (5Н, мультиплет).

2-(б). Хлоргидрат 3-(2-окси-3-морфолинопропокси)-5-фенилизоксазола
К раствору 5,00 г 3-(2-окси-3-морфолинопропокси-5-фенилизоксазола в 200 мл этилацетата добавляют 5,0 мл 4N-HCl (диоксанового раствора и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 5,21 г названного выше соединения с температурой плавления 149-150^оС в виде бесцветных порошкообразных кристаллов.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3215; 1625; 1513; 1461.

ЯМР-спектр (Д₂О) δ м.д. 3,66-4,13 (2Н х 3, мультиплет); 4,50 (2Н х 2, триплет, J 4,5 Гц); 4,69 (2Н, дублет, J 4,5 Гц); 4,80-5,20 (1Н, мультиплет); 6,83 (1Н, синглет); 7,80-8,30 (5Н, мультиплет).

П р и м е р ы 3-8. Следуя подобной методике, что и методике примера 2, синтезируют соединения примеров 3-8, перечисленные в табл. 7.

П р и м е р 9. 2-(3-карбамсилокси-2-оксипропил)-5-хлорбензоизоксазолин-3-он.

К раствору 1,00 г 5-хлор-2-(2,3-дигидроксипропил)-1,2-бензоизоксазолин-3-она в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 0,40 г трихлорметилового эфира хлоругольной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 30 мин реакционную смесь охлаждают до 5^оС, после чего добавляют по каплям 0,42 г триэтиламина. После перемешивания при той же самой температуре в течение 30 мин добавляют 5,0 мл 28%-ного раствора аммиака. Кроме того, после перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь кипятят с обратным холодильником путем нагревания в течение 3 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и раствор промывают с 10%-ным раствором NaCl. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния и осушитель удаляют фильтрацией. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (элюирующий растворитель этилацетат) через силикагель, чтобы получить 0,75 (64,1%) названного выше соединения в виде бесцветного порошка, имеющего температуру плавления 161-162^оС.

ИК-спектр (KBr), см^-1: 3420; 3320; 3260 (ОН, NH₂); 1683; 1662 (С О).

ЯМР-спектр (ДМСО-d₆) δ м.д. 3,86-4,46 (5Н, уширенный сигнал); 5,31 (1Н, дублет, J 4,5 Гц); 6,50 (2Н, синглет); 7,46-7,90 (3Н, мультиплет).

П р и м е р состава 1. Таблетки.

Содержание компонентов, мг:
5-Пара-хлорфенил-2-(2-окси-
3-морфолинопропил-4-изокса-
золин-3-он 10,0
Лактоза 83,3
Кукурузный крахмал 25,0
НРС (ниппон Сода Корпорейшн,
Лимитед) 1,2
Стеарат магния 0,5
Всего 120 мг
Принимая стандартную методику, таблетки, каждая весом 120 мг, готовят из ингредиентов, включенных в приведенный выше состав.

П р и м е р состава 2. Капсула.

Содержание компонентов, мг:
3-(2-окси-3-морфолино-
пропокси)-5-фенил-изокса-
зола гидрохлорид 25,0
Лактоза 153,6
Кукурузный крахмал 100,0
Стеарат магния 1,4
Всего 280 мг
Порошки вышеприведенного рецепта смешивают, просеивают через сито 60 меш и 280 мг порции полученного порошка наполняют в желатиновые капсулы N 3.

П р и м е р состава 3. Капсула.

Содержание компонентов, мг:
2-(3-Карбамоилокси-2-окси-
пропил)-5-хлорбензоизокса-
золин-3-он 25,0
Лактоза 153,6
Кукурузный крахмал 100,0
Стеарат магния 1,4
Всего 280,0 мг
Крахмальный порошок в приведенном выше рецепте смешивают, пропускают через сито 60 меш и 280 мг порции полученного порошка заполняют в желатиновые капсулы N 3.

И с х о д н ы й п р и м е р 1. 3-(2,3-эпоксипропокси)-5-фенилизоксазол
К раствору 10,00 г 3-окси-5-фенилизоксазола, растворенного в 50 мл гексаметилфосфортриамида, добавляют 10,28 г безводного карбоната калия и 6,89 г эпихлоргидрина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого нерастворимые вещества в реакционной смеси удаляют фильтрацией, фильтрат разбавляют с 200 мл этилацетата, за которым следует промывание 10% -ным водным раствором хлористого натрия (200 мл х 2). После высушивания органического слоя над безводным сульфатом магния осушитель отфильтровывают и фильтрат освобождают от растворителя перегонкой при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии через силикагель (элюирующий растворитель: 4 1 смесь циклогексана и этилацетата), чтобы получить 11,00 (82,0%) названного выше соединения с температурой плавления от 98 до 99^оС в виде бесцветных игл.

ИК-спектр (КBr), см^-1: 1615; 1585; 1511; 1459; 1418.

ЯМР-спектр (СДС l₃) δ м.д. 2,73 (1Н, АВ-дублет дублетов, J 4,5 и 3,0 Гц); 2,83 (1Н, АВ-дублет дублетов, J 4,5 и 3,0 Гц); 3,26-3,50 (1Н, мультиплет); 4,20 (1Н, АВ-дублет, дублетов, J 12,0 и 6,0 Гц); 4,58 (1Н, АВ-дублет дублетов, J 12,0 и 3,0 Гц); 6,20 (1Н, синглет); 7,30-7,90 (5Н, мультиплет).

Формула изобретения

Применение соединений формулы

где (a) эндоциклическая (внутри цикла) пунктирная линия (------) представляет одинарную связь;
экзоциклическая пунктирная линия (------) представляет двойную связь;
А кислород;
В группа формулы

где m 0;
n 0 или 1;
R₃, R₄ и атом азота, к которому они присоединены, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 кольцевых атомов, из которых одним кольцевым атомом является указанный атом азота, и один кольцевой атом представляет необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный гетероатом азота, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместитель С₁-С₃-алкильную группу указанного дополнительного гетероатома азота;
R₁ водород или галоген;
R₂ фенильная группа, замещенная фенильная группа, имеющая в качестве заместителя по крайней мере один заместитель (a), выбранный из следующих значений заместителя (a): заместитель (a) С₁-С₃-алкильные группы, С₁-С₃-алкоксигруппы, атомы галогена, или нитрогруппа, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую в качестве гетероатомов один или более атомов кислорода, серы или азота, или замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую один или более атомов кислорода, серы или азота в качестве гетероатомов и имеющую по крайней мере один заместитель (a) или (b);
эндоциклическая пунктирная линия представляет двойную связь;
экзоциклическая пунктирная линия представляет одинарную связь;
А группа общей формулы

где m 1;
n 0;
R₃ и R₄ одинаковые или различные, каждый водород, С₁-С₄-алкильная группа, бензильная группа, замещенная бензильная группа, имеющая по крайней мере один заместитель (b), охватываемый следующим определением для заместителя (b): С₁-С₃-алкильные группы, С₁-С₃-алкоксигруппы, гидроксигруппа, атомы галогена, нитрогруппа, аминогруппа или С₂-С₄-алифатические карбоксильные ациламиногруппы; фенильная группа или замещенная фенильная группа, имеющая один заместитель (b);
или
R₃, R₄ и атом азота, к которому они присоединены, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую общее количество кольцевых атомов 5 или 6, из которых одним кольцевым атомом является указанный атом азота и один кольцевой атом является необязательно дополнительным гетероатомом, выбранным из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной, или, когда имеется дополнительный гетероатом азота, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместитель С₁-С₃-алкильную группу у указанного дополнительного гетероатома азота;
R₁ водород, галоген, С₁-С₄-алкильная группа, С₂-С₄-алкенильная группа, С₂-С₄-алкинильная группа, бензильная группа, замещенная бензильная группа, имеющая по крайней мере один заместитель (b), фенильная группа или замещенная фенильная группа, имеющая по крайней мере один заместитель (b);
R₂ водород, С₁-С₄-алкильная группа, фенильная группа, замещенная фенильная группа, имеющая по крайней мере один заместитель (b), 5- или 6-членная гетероциклическая группа, имеющая атом кислорода, серы или азота в качестве гетероатома, или замещенная 5- или 6-членная гетероциклическая группа, имеющая атом кислорода, серы или азота в качестве гетероатома, имеющего по крайней мере один заместитель (b);
или (c) эндоциклическая пунктирная линия представляет одинарную связь; экзоциклическая пунктирная линия представляет двойную связь.

А кислород;
В группа общей формулы

где m 0;
n 1;
R₃, R₄ и атом азота, к которому они присоединены, вместе представляют алициклическую аминогруппу, имеющую всего 5 или 6 кольцевых атомов, из которых одним кольцевым атомом является указанный атом азота и одним кольцевым атомом является необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная алициклическая аминогруппа является незамещенной или, когда имеется дополнительный гетероатом азота, указанная алициклическая аминогруппа имеет заместитель С₁-С₃-алкильную группу у указанного дополнительного гетероатома азота;
R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которым они присоединены, представляют фенильное кольцо, сконденсированное с изоксазольным кольцом, или замещенное фенильное кольцо, сконденсированное с изоксазольным кольцом, причем замещенное фенильное кольцо имеет в качестве заместителя по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей (b),
или их фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли в качестве соединения, обладающего противодепрессантным действием.

Приоритет по признакам:
26.06.89 заместители в подгруппе (a), за исключением n 1;
22.08.89 заместители в подгруппе (b) и n 1 из подгруппы (a);
11.10.89 заместители в подгруппе (c).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6