Способ получения железосодержащего лекарственного средства

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано при получении железосодержащих лекарственных препаратов. Сущность изобретения состоит в получении устойчивого железосорбитолового комплекса - шестиатомного спирта с трехвалентным железом, стабильного при хранении. Для этого реакционную смесь, включающую сорбит, декстрин, лимонную кислоту и воду, нагревают до 70^oC, едкий натр и хлорное железо в реакционную среду добавляют капельной скоростью подачи при тщательном перемешивании. Синтез комплекса проводят в интервале pH = 9,0-9,5, а барботаж осуществляют газообразным азотом или сжатым стерильным воздухом. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а точнее, к способам получения лекарственных препаратов.

Известны способы получения железосодержащих лекарственных средств путем взаимодействия растворимой соли железа с многоатомным спиртом, например, сорбитом в щелочной среде, однако в качестве медико-биологических препаратов эти соединения не могут быть использованы из-за их токсичности, вызванной недостаточно прочным связыванием железа.

Известен способ получения железосодержащего лекарственного средства [1] путем взаимодействия растворимой соли железа с сорбитом в щелочной среде в присутствии лимонной кислоты и стабилизатора декстрина. Способ осуществляют следующим образом. В реактор загружают сорбит, декстрин, лимонную кислоту и воду, нагревают до 60^oC и постепенно при перемешивании добавляют раствор хлорного железа, нейтрализуя смесь после добавления каждой порции раствора железа 15% -ным раствором едкого натра. После слива всего хлорного железа прибавляют щелочь до полного растворения выпавшего осадка, раствор охлаждают до комнатной температуры, постепенно доливают этиловый спирт до полного осаждения железосорбитолового комплекса и оставляют на 18-20 ч при 2-4^oC. Затем раствор сливают, осадок промывают этиловым спиртом и растворяют в апирогенной дистиллированной воде. Раствор фильтруют, доводят 50%-ным раствором лимонной кислоты pH до 7,0-7,4, разливают по ампулам и стерилизуют при 1,2 ати.

Полученное таким образом железосодержащее соединение может быть использовано в качестве лекарственного средства благодаря заметно сниженной токсичности. Однако это средство не обладает высокой стабильностью при хранении.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является повышение стабильности, т.е. устойчивости целевого продукта при хранении.

Сущность изобретения состоит в следующем. Для обеспечения стабильности при хранении необходимо получить устойчивый железосорбитоловый комплекс. Поэтому реакционную смесь нагревают до 70^oC, едкий натр и хлорное железо в реакционную среду добавляют капельной скоростью подачи при тщательном перемешивании, чтобы избежать застойных зон.

Для достижения тщательности перемешивания реакционной массы, кроме перемешивания с помощью мешалки, необходимо проводить при синтезе комплекса барботаж газообразным азотом или сжатым стерильным воздухом.

Синтез комплекса проводят в интервале pH 9,0-9,5.

В процессе синтеза осуществляют контроль pH с помощью pH-метра с терморегулятором и самописцем.

Следует отметить, что железосодержащее лекарственное средство, получаемое заявляемым способом, представляет собой комплекс шестиатомного спирта с трехвалентным железом.

В составе этого комплекса не должно присутствовать элементарное железо, так как его наличие повышает степень токсичности препарата. Для стандартизации условий синтеза определяют содержание элементарного железа в исходном растворе. Содержание элементарного железа должно быть равным 0,198 г/л.

Перед подачей в реакционную среду декстрина проводят анализ редуцирующих групп с целью стабилизации процесса комплексообразования.

Комплексные соединения железа с углеводами состоят из полиядерного соединения гидроокиси железа трехвалентного и лигандов, среди которых наиболее распространенными являются полиолы (в частности, сорбит). Заряд и структура продуктов синтеза зависит от внешних условий, таких как pH и температура растворов. В слабокислом или нейтральном растворе (pH<9) образуется сумма нестабильных комплексов, что приводит к выпадению осадка в процессе хранения. К таким же результатам приводит плохое перемешивание реакционной смеси из-за образования застойных зон с разными значениями pH. Повышение pH реакционной смеси выше 9,5 приводит к образованию полимерных продуктов и продуктов конденсации, что влечет за собой появление токсичности препарата.

Пример получения железо-сорбитолового комплекса. В колбу помещают раствор сорбита объемом 485,0 см³, затем прибавляют раствор декстрина объемом 52,5 см³. Смесь перемешивают с помощью мешалки (n 70-80 об/мин) и приливают тонкой струей раствор лимонной кислоты объемом 61,0 см³. Полученную смесь при непрерывном перемешивании подогревают до температуры (70±5)^oC. К нагретой смеси небольшими порциями по 100,0 см³ приливают раствор железа хлорного и параллельно реакционную массу нейтрализуют раствором натрия гидроокиси объемом 300,0 см³. Раствор железа хлорного не должен попадать на стенки колбы и мешалку и соприкасаться с раствором натрия гидроокиси. Суммарный объем раствора железа хлорного составляет ≈430,0 см³. Процесс получения железосорбитолового комплекса ведут при температуре (70±5)^oC при непрерывном перемешивании и контроле pH с помощью pH-метра. Для более тщательного перемешивания и ликвидации застойных зон проводят барботаж газообразным азотом или стерильным сжатым воздухом. pH реакционной смеси поддерживают в интервале значений от 9,0 до 9,5 добавлением раствора натрия гидроокиси. Процесс получения комплекса и окончание процесса получения железосорбитолового комплекса контролируют следующим образом. В пробирку с реакционной смесью объемом 2-3 см³ добавляют 4-6 см³ этилового спирта и слегка взбалтывают. На дне и стенках пробирки должен выпасть нерасслаивающийся осадок темно-коричневого цвета.

Полученный раствор железосорбитолового комплекса охлаждают до температуры (15-20)^oC и фильтруют в емкость вместимостью 10,0 дм³. Объем профильтрованного раствора составляет 2500,0 см³.

В полученный раствор при непрерывном перемешивании добавляют этиловый спирт в количестве 4080,0 см³, охлажденный до температуры (4±1)^oC, до полного осаждения железосорбитолового комплекса на дне емкости в виде густого маслянистого темно-коричневого осадка. Формирование осадка проводят при температуре (4±1)^oC 12-14 ч.

По окончании формирования осадка надосадочную жидкость удаляют декантированием. Объем полученного осадка составляет 350,0 см³.

К осадку прибавляют воду для инъекции в объеме 110,0 см³ с температурой (75±5)^oC. Растворение осадка ведут при постоянном перемешивании. В полученный раствор при непрерывном перемешивании добавляют 25%-ный раствор кислоты лимонной до получения pH в интервале 6,5-6,7.

Полученный препарат контролируют на содержание комплексного железа и на присутствие свободного железа. Содержание комплексного железа должно составлять 0,044-0,050 г/см³. Свободное железо должно отсутствовать.

Получение комплекса, содержащего железо трехвалентное, сорбит, лимонную кислоту и олигосахарид декстрин, заявляемым способом позволяет получить препарат, свободный от ионизированного железа, с улучшенными терапевтическими свойствами (токсичность, абсорбция, утилизация), стабильный при хранении.

Формула изобретения

1. Способ получения железосодержащего лекарственного средства путем взаимодействия в реакторе растворимой соли железа с сорбитом в щелочной среде в присутствии лимонной кислоты и стабилизатора-декстрина, отличающийся тем, что реакционную смесь нагревают до 70^oС, едкий натр и хлорное железо в реакционную среду добавляют капельной скоростью подачи при тщательном перемешивании, при этом синтез проводят в интервале pH 9,0 9,5, а при синтезе барботаж осуществляют газообразным азотом или сжатым стерильным воздухом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед подачей в реакционную среду раствора хлорного железа дополнительно определяют в нем содержание элементарного железа и доводят его до 0,198 г/л.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед подачей в реакционную среду декстрина проводят анализ в нем редуцирующих групп.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе синтеза осуществляют непрерывный контроль pH с помощью pH-метра с терморегулятором и самописцем.