Антибактериальный препарат "типотелин" и способ его получения

 

Использование: в ветеринарии. Сущность: антибактериальный препарат состоит из демексида, низко- и высокомолекулярных полиэтиленоксидов, анестезирующего и антибактериальных средств с широким спектром бактериолитического /тиомерсаль, полимиксин/ и бактериостатического /тетрациклин и левомицетин/ действия, воды, скомплексованных в форме стерильной стабильной микрокристаллической суспензии при следующем соотношении компонентов, мас.%: димексид 5-15; полиэтиленоксид низкомолекулярный 40-60; полиэтиленоксид высокомолекулярный 6-10; анестезирующее средство 0,5-1,5; тиомерсаль 0,05-0,15; полимиксин 0,2-0,6; тетрациклиновый антибиотик 0,4-1,2; левомицетин 0,35-1,05; вода до 100. Компоненты растворяют в определенной последовательности при определенном температурном режиме. Получают стерильный стабильный препарат с большим спектром антибактериальной активности, пригодный для парентериального, орального и других методов применения при болезнях животных преимущественно бактериальной этиологии. 2 с.п. ф-лы, 9 табл.

Изобретение относится к ветеринарной фармации и микробиологии и может быть использовано для лечения и профилактики бактериальных и вирусных болезней сельскохозяйственных животных и пушных зверей в промышленном звероводстве.

Известны комбинированные лекарственные препараты: трициллин, мастицид, мастиосан, мастисан А, мастисан Б, мастисан Е, мастин, дипасфен, оксикан, илкоциллин, дипель N 1, дипель N 2, неофур, эндомицин, калиокс, сульфобиотик, биосульфаксан, экзутер, септиметрин, лефуран, эрициклин, левоциклин, левосульфин, левоэритроциклин, левотетрасульфин и др. состоящие из антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов и др. химических и биологических соединений. Их выпускают в форме порошков, таблеток, масляных растворов, суспензий. Многие из них перед применением растворяют в воде, специальных растворителях, смешивают.

Комбинированные препараты имеют в ряде случаев преимущества перед монопрепаратами, особенно при лечении полиэтиологических болезней и при заболеваниях невыясненной этиологии.

Зарубежные фармацевтические фирмы многие годы, а отечественная фарминдустрия в последние 10-12 лет в создании лекарственных форм антибактериальных и других фармацевтических средств используют с целью стабилизации, пролонгации неводные органические растворители и полимерные наполнители, позволяющие повысить стабильность лекарственных препаратов.

Наиболее близким по технической сущности к изобретению является антибактериальная смесь для стерилизации питательных сред для культивирования вирусов (см. ж. Ветеринария, N 9, 1973, с. 41-42).

С целью обеспечения стерильности питательной среды, культурального вируса, а также противоящурных вакцин, изготовляемых по методу Френкеля, предлагается смесь, состоящая из левомицетина, тетрациклина, эритромицина, полимиксина каждый в дозе 50-100 γ и тиомерсала в дозе 5 g на 1 мл питательной среды.

Смесь готовится следующим образом: навески указанных препаратов делают из расчета на весь объем приготовленной в реакторах среды (500-1000 л). Затем приготовленные в небольших равных объемах растворы левомицетина, эритромицина, полимиксина и тиомерсала смешивают, и полученную смесь однократно добавляют в реактор в среду Френкеля перед фильтрацией на фильтре.

Тетрациклин растворяют в соотношении 1 ч. препарата на 9 ч. 0,01 н. раствора соляной кислоты и добавляют только при культивировании в загруженные реакторы и бутыли из расчета 50-100 g антибиотика на 1 мл среды.

Указанная выше смесь содержит фармакопейные антибиотики и реагент миомерсаль, которые в виде порошков, отвешанных на определенный объем питательной среды, растворяют, растворы смешивают в равных объемах и добавляют однократно в среду для культивирования (среда Френкеля) перед ее фильтрацией на фильтре.

Предлагаемая смесь левомицетина, тетрациклина, эритромицина, полимиксина и тиомерсаля в указанных дозах значительно повышает стерильность питательной среды для культивирования вируса ящура, культурального вируса и конечного продукта противоящурной вакцины, изготовляемой по методу Френкеля.

Эта смесь не представляет собой готовый препарат лекарственную форму, пригодную для применения при болезнях сельскохозяйственных животных бактериальной и иной этиологии.

Целью изобретения является разработка фармацевтического препарата из антибактериальных средств с повышенной эффективностью при одновременном снижении затрат при его изготовлении и применении.

Поставленная цель достигается тем, что препарат содержит антибактериальные средства, обладающие как бактериостатическим (тетрациклин, левомицетин), так и бактерицидным (полимиксин, тиомерсаль) типом действия. Синергидное их действие в малых дозах позволяет расширить диапазон применения при многих болезнях, снизить лечебную дозу антибактериальных компонентов, сократить экономические затраты на лечение препаратом.

Отличие изобретения от прототипа.

1. Одновременное бактериостатическое и бактериологическое (бактерицидное) действие на многие микроорганизмы: бактерии, спирохеты, ряд грибов, сапрофиты.

2. Угнетает действие крупных вирусов группы пситаккоза, орнитоза.

3. Синергидное действие активных компонентов препарата Типотелин позволяет снизить дозу без снижения эффекта.

4. Снижаются экономические затраты на лечение при его применении.

Соотношение компонентов, мас.

1. Димексид (ДМСО, диметилсульфоксид) 5 15 2. Полиэтиленоксид м.м. 200.400 40 60 3. Полиэтиленоксид м.м. 2000.6000 6 10 4. Анестезирующее средство 0,5 1,5 5. Тиомерсаль 0,05 0,15 6. Полимиксин сульфат 0,2 0,6 7. Антибиотик тетрациклинового ряда 0,4 1,2 8. Левомицетин 0,35-1,05 9. Вода до 100.

Примеры на соотношение компонентов в заявляемом препарате.

Пример 1. Минимальный вариант.

Пример 2. Оптимальный вариант.

Пример 3. Максимальный вариант.

Экспериментальные материалы по обоснованию существенных отличительных признаков предлагаемого антибактериального препарата (по литературным и собственным исследования).

Предлагаемый препарат имеет коммерческое название "Типотелин", которое складывается из начальных букв входящих в него биологически активных компонентов: "ти" тиомерсаль, "по" полимиксин, "те" тетрациклиновый антибиотик, "л" левомицетин, "ин" окончание большинства антибиотиков - типотелин.

Одним из важнейших условий рациональной терапии антибактериальными средствами является чувствительность патогенных и условно патогенных микроорганизмов к каждому из них в отдельности и препарату (если он комплексный состоит из двух и более) в целом. Если возбудитель болезни (патоген) устойчив (научный термин резистентен) к препарату, последний не может быть эффективен. В медицине и ветеринарии накоплен большой экспериментальный материал, показывающий, что к большинству антибактериальных средств у патогенов возникает устойчивость, которую они способны передавать от одного вида патогенов к другим. Трансмиссивная лекарственная устойчивость с набором маркеров (одновременной устойчивости ко многим антибиотикам и другим лекарственным средствам) крайне осложняет изыскание эффективных препаратов. Эта проблема особенно остра в крупных промышленных хозяйствах с высокой концентрацией животных и высоким уровнем применения антибиотиков в кормлении и в ветеринарных целях.

Экспериментальные материалы по чувствительности сапрофитных и условно патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам приведены в табл. 4.

В опубликованной литературе таких данных не обнаружено, хотя они при определенных условиях играют заметную роль в исходе инфекционных заболеваний, особенно вирусной этиологии.

В работе, проведенной с нашим участием (1967-68 гг.), по этому вопросу были получены следующие данные.

При производстве противоящурной вакцины по методу Френкеля отмечается загрязнение микрофлорой исходного материала: эпителия языков крупного рогатого скота, жидкости Тироде, среды Френкеля. В результате этого культуральный вирус и изготовленная вакцина часто оказываются нестерильными. В связи с этим резко повышается брак, производство вакцины значительно удорожается. С целью подавления контаминантной микрофлоры при культивировании вируса по действующей инструкции при изготовлении жидкости Тироде и среды Френкеля применяются антибиотики: пенициллин, стрептомицин, неомицин и тиомерсаль, которые часто не обеспечивают стерильность исходного материала и процесс культивирования в производственных условиях.

Сведения об использовании антибактериальных препаратов при изготовлении противоящурной вакцины по методу Френкеля в других странах не содержат конкретного материала. В нашей стране специальных исследований в этом направлении не проводили.

Большинство мясокомбинатов поставляло на Кашинцевскую биофабрику от 10 до 30% и более нестерильного эпителия языков крупного рогатого скота, особенно в летнее время. Брак по нестерильности в 1966 г. составил 15070 л культуральной жидкости и 1507 кг эпителия, содержащего вирус ящура (18,5%).

1. Из контаминированных: жидкости Тироде с эпителием языков, среды Френкеля и культуральной жидкости сделаны высевы на питательные среды (МПБ, МПА, Китт-Тароцци, суслоагар). Всего исследовали 103 пробы нестерильного материала и выделили из жидкости Тироде с эпителием языков, поступившей с мясокомбинатов, 32 культуры; среды Френкеля 3, культуральной жидкости (реакторы и бутыли) 68 культур. При этом рост микроорганизмов на среде Китт-Тароцци ни в одном случае не отмечался. На сусло-агаре наблюдали рост микрофлоры, но дрожжевых грибов выделить не удалось.

При рассеве выделенных 103 смешанных культур на МПА по методу Дригальского в условиях лаборатории получили 147 чистых культур, в том числе: из жидкости Тироде 48, среды Френкеля 3, из культуральной жидкости 96.

У выделенных 147 культур изучали характер роста на МПБ, МПА, желатине, среде с глюкозой, молоке, определяли подвижность, морфологию бактериальных клеток, споро- и капсулообразование, а также окраску по Граму.

Из выделенных культур 20 при проверке на белых мышах оказались не патогенными.

2. 60 культур микроорганизмов, наиболее часто выделяемых из нестерильного материала, проверили на чувствительность к различным препаратам. Минимальные (бактериостатическую и бактерицидную) концентрации 28 различных препаратов и их комбинаций в отношении этих культур определяли на МПБ и МПА методом серийных разведений.

В опытах испытали антибактериальную активность 20 антибиотиков и их сочетаний, трех сульфаниламидных и двух нитрофурановых препаратов. Кроме того, были испытаны В-пропилактон и тиомерсаль.

Опыты показали, что из 60 испытанных культур подавляющее большинство оказалось устойчивым ко многим антибиотикам и другим препаратам в концентрации от 500 до 1500 ЕД/мл и выше.

Из испытанных 28 препаратов наиболее выраженным антимикробным действием в отношении 60 взятых в опыт культур обладали 6 (тиомерсаль, полимиксин, левомицетин, тетрациклин, окситетрациклин, эритромицин), из которых были подобраны комбинации с синергидным действием.

В опытах испытали 8 комбинаций, состоящих из 2 препаратов; 4 комбинации из 3 препаратов; 2 из 4 и 1 комбинацию из 5 препаратов. Антимикробную активность всех комбинаций проверили в отношении каждой из 60 испытуемых культур. В итоге проведенной работы были выявлены и отобраны для дальнейших опытов комбинации препаратов, обладающих высокой активностью по отношению к каждой из 6- культур.

Исследования показали, что исходный материал, используемый для приготовления вакцины, может быть контаминирован различной микрофлорой. Исходя из этого, необходимо было подобрать такой комплекс препаратов, который подавлял бы рост не только отдельных культур, но также и микробной ассоциации. Для решения этих вопросов была поставлена серия опытов.

В этих опытах испытали антимикробную активность (минимальные бактериостатические и бактерицидные концентрации) 7 комбинаций препаратов в отношении упомянутых 60 культур, в том числе: 1 комбинация состояла из 3 препаратов, 4 из 4 препаратов и 2 комбинации из 5 препаратов.

В качестве среды, на которой ставились опыты, были использованы жидкость Тироде, среда Френкеля (опытные партии и контрольная) и МПБ.

Эти исследования показали, что комплекс препаратов, добавляемый согласно инструкции, не тормозит рост микрофлоры. В то же время комбинация, состоящая из 5 препаратов (рецепт N 1: тиомерсаль, полимиксин, тетрациклин, эритромицин, левомицетин), обладает бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении микробной ассоциации всех взятых в опыт 60 культур. Результаты исследований обобщены в табл. 5.

Кроме того, проводилось испытание антифунгальной активности препаратов, входящих в рецепт N 1, в отношении дрожжеподобных грибов из рода Кандида. Установлено, что эта комбинация препаратов подавляет рост гриба Кандида альбиканс.

3. Выясняли стабильность сохранения антибактериальных препаратов, входящих в рецепт N 1, в жидкости Тироде и среде Френкеля.

По действующей инструкции при изготовлении жидкости Тироде и среды Френкеля добавляют пенициллин, стрептомицин, неомицин в количестве 100 ЕД каждого на 1 мл среды.

Перед отправкой эпителия с мясокомбинатов на биофабрику в готовую жидкость Тироде повторно добавляют указанные в инструкции антибиотики в том же количестве. На биофабрике в приготовленную жидкость Тироде перед использованием ее для промывки поступившего эпителия снова добавляют пенициллин, стрептомицин и неомицин в количестве 100 ЕД/мл каждого.

В готовую среду Френкеля, содержащую уже упомянутые антибиотики, в период загрузки в бутыли и реакторы для культивирования также повторно добавляют те же антибиотики в дозе 100 ЕД/мл. Однако добавление указанных выше антибиотиков часто не обеспечивает стерильность процесса культивирования, а следовательно, и культуральной жидкости.

Для выяснения стабильности антибиотиков в среде Френкеля и жидкости Тироде в опыт были взяты пробы жидкости Тироде и среды Френкеля (с эпителием и без эпителия языков), в которые однократно раздельно были добавлены препараты (по одному на пробу), входящие в рецепт N 1. Антибиотики N 1 левомицетин, N 2 тетрациклин, N 3 эритромицин, N 4 полимиксин вносили в концентрации 100 мкг/мл. Пробы жидкости Тироде с внесенным антибиотиком хранили в холодильнике (4^oC), а пробы среды Френкеля с антибиотиком термостате (37^oC) режимы хранения были принятые для них на биофабрике.

По каждому препарату одновременно испытывали 4 пробы и при определении стабильности антибиотиков брали среднее из 4 операций. Результаты в табл. 6. Препараты регистрируют в течение 30 суток в концентрации (при исходной 100 мкг/мл) в мкг/мл: в жидкости Тироде без эпителия N 1 100-75, N 2 100-90, N 3 100-50, N 4 100-90; в жидкости Тироде с эпителием языков N 1 100-4, N 2 100-70, N 3 100-15, (до 25-го дня). В среде Френкеля без эпителия N 1 100-70, N 2 100-40, N 1 100-20, N 4 100-34 и в среде Френкеля с эпителием (исследования проводили в течение 15 дней): N 1 100-65, N 2 - 100-70, N 3 90-25. Для всех препаратов, входящих в рецепт N 1, бактериостатическая концентрация в отношении 60 изучавшихся культур микроорганизмов удерживается в течение 30 дней после их однократного введения.

Были также проведены испытания антибактериальной активности комбинаций препаратов (рецепты NN 1, 2, 3) в условиях биофабрики при изготовлении жидкости Тироде, среды Френкеля и культивировании вируса ящура типа "О". Методика контроля стерильности соответствовала общепринятой в микробиологии и вышеописанной, считают нет необходимости подробно описывать ход опыта. Результаты опыта проверки на стерильность опытной и контрольной среды Френкеля см. табл. 7.

На четырех опытных партиях среды Френкеля провели культивирование вируса ящура типа "О" в количестве 15 серий в 38 бутылях и 6 реакторах.

В шести сериях перед культивированием вируса ящура в опытную среду Френкеля добавляли антибактериальные препараты по рецепту N 3. Высевом на питательные среды установлено, что культивирование прошло в стерильных условиях. В девяти других сериях культивирования вируса ящура с использованием опытных партий среды Френкеля антибактериальные препараты перед культивированием в реакторах и бутылях в среду не добавляли. При проверке на стерильность из 26 высевов 23 оказались стерильными.

В качестве контроля к этим опытам служила стерильная среда Френкеля (4 партии), приготовленная по инструкции. В эту среду перед культивированием вируса ящура в реакторах и бутылях согласно инструкции были добавлены пенициллин, стрептомицин, неомицин и тиомерсаль. Высевы из контрольных емкостей с культурной жидкостью в ряде случаев оказались не стерильными и эти партии были выбракованы. Технология изготовления антибактериального препарата "Типотелин".

Сырьем для изготовления антибактериального препарата под условным названием "Типотелин" служат составные компоненты, разрешенные ГФ СССР изд. X, XI, Министерством здравоохранения СССР (Фармакопейным комитетом), а также национальными и международной Фармакопеями: димоксид (диметилсульфоксид, ДМСО), низко- и высокомолекулярные полиэтиленоксиды, анестезирующее средство (новокаин или другое целновакаин, тримекаин, анестезин, лидокаин, окситетрациклин или хлортетрациклин, левомицетин все в форме порошка, вода - дистиллированная, для инъекций, апирогенная.

Исходные компоненты, необходимые для изготовления препарата, хранят в соответствии с условиями, указанными в паспорте завода-изготовителя.

Технология типотелина состоит в следующих операциях: подготовка помещения для работы, подготовка инструментов и посуды, подготовка составных компонентов, приготовление, фасовка и контроль.

Типотелин готовят в специальном помещении или боксе, оборудованном приточно-вытяжной вентиляцией, обеспечивающей подачу стерильного воздуха. Для обеззараживания воздуха в боксах включают бактерицидные лампы (БУВ 15 или БУВ 30) на 2 ч в соответствии с инструкцией по их эксплуатации.

По окончании работ в помещении производят влажную уборку. Пол, стены, столы протирают дезраствором 2%-ным раствором хлорамина. Бактериологический контроль воздуха в помещении проводят не реже одного раза в неделю. Один раз в месяц помещение и боксы обрабатывают формалином из расчета 50 мл 40%-ного формальдегида на 1 м³ объема. Формалин вливают в кюветы и подогревают до испарения. Пары формалина нейтрализуют 5%-ным водным раствором аммиака, который наливают в бактериологические чашки из расчета 10 мл на 1 м³ помещения.

Подготовку оборудования, инструментов и посуды проводят с соблюдением требований регламента. Реакторы стерилизуют при 120^oC в течение 1 ч в день приготовления препарата или не ранее, чем за 23 ч. Флаконы для розлива препарата (емкость согласно ТУ) укладывают в биксы или металлические кассеты горлышком вниз. Кассеты закрывают марлей, медицинской клеенкой и закрепляют их шнуром из пеньки или синтетического материала. Флаконы стерилизуют в автоклаве при 120^oC или в сушильном шкафу при 160-180^oC в течение 1 ч.

Резиновые пробки и металлические колпачки для флаконов укладывают в коробки и стерилизуют в автоклаве при том же режиме, что и флаконы. Пинцеты, воронки, халаты, колпаки, маски, рукавицы, чехлы для обуви завертывают в пергаментную бумагу и автоклавируют при одной атмосфере 1 ч. Резиновые перчатки обрабатывают 2.4%-ным раствором хлорамина. Весь простерилизованный инвентарь вносят в бокс за 12-24 ч до розлива готового препарата и включают бактерицидные лампы на 1 ч. Персонал, занятый приготовлением препарата, перед работой принимает душ (желательно), тщательно моет руки теплой водой с мылом, вытирает полотенцем, протирает спиртом, надевает стерильную одежду. Для приготовления типотелина отвешивают необходимое количество компонентов - каждый в отдельную тару: демоксид, полиэтиленоксид м.м. 200.400 (жидкий), воду в стеклянную; новокаин, тиомерсаль, антибиотики в стерильные бюксы, полиэтиленоксид м.м. 2000.6000 в полиэтиленовые пакеты.

Стерилизация растворителя. Димоксид стерилизуют в отдельной посуде в автоклаве при 120^oC 1 ч. Полиэтиленоксиды в рассчитанном количестве (см. табл. 8) вносят в реактор одновременно, нагревают при включенной мешалке до 60 -70^oC и после полного растворения полимеров стерилизуют при 120^oC 1 ч. Если реактор не подключен к парообразователю, стерилизуют в закрытых бидонах в автоклаве при том же режиме. Бидоны закрывают пергаментом, металлическими крышками и сверху закрывают медицинской клеенкой, которую закрепляют шнуром.

Приготовление типотелина.

Растворение компонентов. Препарат готовят в реакторе (в маленьком их количестве в бутыли). С тем, чтобы обеспечить лучшее перемешивание и растворение компонентов, в реакторе в один прием готовят соответственно его объема на 15-20% меньше.

После стерилизации полиэтиленоксидов (вместе низко- и высокомолекулярного) и вливания стерильного димоксида в рубашку реактора пропускают холодную воду при включенной мешалке, снижают температуру смеси в реакторе до 95^oC и в реактор вносят небольшими порциями составные компоненты в той последовательности, как они указаны табл. 8. Последовательность растворения и температурный режим имеют принципиальное значение для стабилизации антибиотиков в растворенном состоянии. Тиомерсаль, растворенный в нагретой жидкой смеси полиэтиленоксидов и димоксида, диссоциирует на ионы. Ионизированный раствор стабилизирует антибиотики, повышает их антибактериальную активность и способность лучше проникать в воспаленные органы и ткани места локализации патогенов. Лучшему проникновению ионов тиомерсаля и молекул антибиотиков в органы и ткани способствует и димоксид, обладающий большой растворяющей и проникающей способностью.

В прототипе (а. с. 1 506 657) ионизатором является соляная кислота. В заявленном типотелине тиомерсаль выполняет роль ионизатора и мощного антисептика с бактериолитическим (бактерицидным) типом действия.

Указанное в табл. 8 время, необходимое для растворения каждого компонента, колеблется в зависимости от объема серии. Препарат разливают во флаконы при включенной мешалке при 62 -55^oC с соблюдением стерильности.

12. Испытание типотелина а) Стабильность физико-химических свойств. Определяют однородность, цветность, прозрачность, появление неразбивающегося (при 40-50^o) при встряхивании осадка, разложение на фракции (при 20-50^o) при хранении в течение установленного срока годности (по ТУ). Измерения физико-химических свойств в течение срока наблюдения не обнаружено.

б) Безвредность (токсичность) проверяли в соответствии со статьей "Испытание на токсичность" по ГФXI, с. 182, а также по методу Карбера. На мышах установили: максимально переносимую дозу, ЛД₅₀ смерть 50% мышей, ЛД₁₀₀ смерть 100% мышей. Препарат вводили подкожно в области спины. В дозе 0,05 мл типотелина, разбавленного стерильным изотоническим раствором (0,9%) натрия хлорида до объема 0,5 мл токсического действия, не установлено. Тест-доза типотелина 0,05 мл 1000 мкг на мышь (табл. 9).

в) Стерильность. Контролировали на бактерийную и грибную контаминацию в соответствии с требованиями ГФXI, с. 187 "Испытание на стерильность" путем высева на МПБ, МПА и среду Сабуро. Исследованные серии были стерильны.

г) Чувствительность к типотелину патогенных культур сальмонелл, пастерелл, эшерихий определяли на чашках Петри (бактериологических) общепринятым методом дисков, пропитанных типотелином и стандартных дисков с антибиотиками полимиксином, левомицетином и тетрациклином. Зоны задержки роста монокультур и микробной ассоциации свидетельствовали о высокой чувствительности всех исследованных культур к типотелину. Кишечная палочка (эшерихии) была устойчива к тетрациклину, слабо чувствительна к левомицетину, чувствительна к полимиксину.

Технико-экономическая эффективность.

Предлагаемый антибактериальный препарат типотелин по техническим характеристикам как лечебное средство при болезнях животных превосходит известные в малых концентрациях обладает бактериолитическим действием практически на всех формах микроорганизмов. Из литературы нам не известен подобный аналог.

Препарат можно рекомендовать для испытания при всех острых бактериальных инфекциях. Есть основания полагать, что и при ряде болезней вирусной этиологии, подавляя всю осложняющую болезнь условно патогенную микрофлору, угнетая сам вирус, будет существенно влиять на благоприятное течение патологии и исход ее. Об угнетающем действии антибактериального комплекса в известной прописи (а.с. 387 712) на вирус ящура типа А₂₂ при культивировании по методу Френкеля сообщал работник Щелковского биокомбината Л.Г.Перельштейн (см. автореферат: "Экспериментальные исследования по промышленной технологии выращивания вируса ящура А₂₂ по методу Френкеля", с. 19, абзац 3). Титр вируса при этом заметно снижался, по-видимому, как считает диссертант, из-за высокой концентрации некоторых антибиотиков. Уменьшение концентрации антибиотиков комплекса вдвое "надежно обеспечивало стерильность культур и хорошее накопление вируса". Вирус ящура, как известно, один из самых мелких и контагиозных. Этот же автор подтверждает действие комплекса на вирус ящура в статье "Обеспечение бактериальной стерильности культур при промышленном культивировании вируса ящура по методу Френкеля" (см. Ветеринария, 1973, 9, 41-42).

Препарат типотелин, как показал расчет, в 5-10 раз экономичнее известных подобного назначения.

Формула изобретения

1. Антибактериальный препарат, содержащий тиомерсаль, левомицетин, антибиотик тетрациклинового ряда и полимиксин, отличающийся тем, что препарат дополнительно содержит димексид, полиэтиленоксиды с молекулярной массой 200
400 и 2000 6000, анестезирующее средство и воду при следующем соотношении компонентов, мас.

Димексид 5 15
Полиэтиленоксид мол.м. 200 400 40 60
Полиэтиленоксид мол.м. 2000 6000 6 10
Анестезирующее средство 0,5 1,5
Тиомерсаль 0,05 0,15
Полимиксин 0,2 0,6
Антибиотик тетрациклинового ряда 0,4 1,2
Левомицетин 0,35 1,05
Вода До 100
2. Способ получения антибактериального препарата, включающий растворение компонентов в органическом растворителе, отличающийся тем, что антибиотики растворяют в нагретой и ионизированной тиомерсалем смеси полиэтиленоксидов с димексидом.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5