Способ получения солей четвертичных аминов, содержащих меченый тритием ароматический радикал при атоме азота

 

Использование: в органической химии. Сущность изобретения: для получения меченых тритием солей четвертичных аминов предложено два альтернативных пути. Можно провести реакцию обмена галоида на тритий путем взаимодействия с газообразным тритием соли соответствующего галоидсодержащего четвертичного амина. Можно также сначала провести замену галоида на тритий в соответствующем галоидсодержащем предшественнике соли четвертичного амина, а затем получить целевой продукт из полученного меченного тритием его предшественника.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в исследованиях по медицине и биологии.

Известен способ получения меченых тритием органических соединений обработкой исходного соединения газообразным тритием в присутствии палладиевого катализатора при 100-220 ^oC.

В технологической и патентной литературе отсутствуют сведения о способах получения меченых тритием солей четвертичных аминов.

Целью изобретения является получение меченых тритием солей четвертичных аминов.

Достигается это тем, что в способе получения солей четвертичных аминов, содержащих меченый тритием ароматический радикал при атоме азота, отличительной особенностью является то, что соль соответствующего четвертичного амина, содержащего галоидный заместитель в ароматическом радикале, обрабатывают газообразным тритием в присутствии катализатора 5-го Pd/BaSO₄ при температуре 23-25 ^oC в течение 2-3 ч или соответствующий предшественник ароматического радикала, содержащий галоидный заместитель, обрабатывают газообразным тритием в тех же условиях, а полученный продукт обрабатывают соответствующим третичным амином.

Пример 1. Получение [о-³H-бензил]-N-этилдиметил-аммоний бромида.

Раствор 5 мг орнида (о-бромбензил-N-этилдиметиламмоний бромида) в 0,2 мл дистиллированной воды и 15 мг 5%-го Pd/BaSO₄ помещают в колбу емкостью 7 см³, замораживают жидким азотом и вакуумируют до остаточного давления 1·10^-3 гПа, напускают 100-й газообразный тритий до давления 400 гПа и вновь размораживают. Реакционную массу перемешивают 2 ч при температуре 23-25 ^oC. Затем ампулу вновь замораживают жидким азотом и удаляют непрореагировавший тритий вакуумированием установки до остаточного давления 1·10^-3 гПа. Катализатор промывают метанолом (3·1 мл) и удаляют подвижный тритий трехкратным упариванием на выпарной установке. Очистку проводят на пластинках силуфол (ЧССР) в метаноле. Зону, содержащую меченый тритием продукт, элюируют метанолом. Выход [о-³H-бенезил]бензил-N-этилдиметиламмоний бромида 2,3 мг (60), с молярной радиоактивностью 0,19 ПБк/моль. Радиохимическая чистота меченого препарата, определяемая тонкослойной хроматографией на силуфоле (ЧССР) (Rf 0,721) и ПЕИ-целлюлозе Ф(Merck) (Rf 0,849) с использованием метанола в качестве подвижной фазы, составляет не менее 95-97 Пример 2. Получение [м-³-H-бензил]фенацил-N-триэтиламмоний бромида.

Раствор 5 мг [м-³H] бензойной кислоты (молярная радиоактивность 0,93 ПБк/моль), приготовленной из диоксанового раствора м-Br-бензойной кислоты, как описано в примере 1, в 1 мл тионилхлорида кипятят в колбе объемом 15 см³, снабженной обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой, до прекращения выделения газа. Затем избыток тионилхлорида отгоняют на выпарной установке, растворяют остаток в 1 мл эфира, охлаждают до 0 ^oC, приливают раствор 5 мг диазометана в 5 мл эфира, выдерживают 2 ч при 23 ^oC, прибавляют 1 мл концентрированной HBr и кипятят с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения эфирный слой промывают 5 мл воды, 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают на выпарной установке. Остаток растворяют в 2 мл нитрометана, прибавляют 0,1 мл абс. триэтиламина, выдерживают 1 ч при 23 ^oC и кипятят 30 мин в той же колбе, снабженной обратным холодильником. Затем содержимое колбы упаривают на выпарной установке, растворяют в метаноле и очищают, как описано в примере 1. Выход меченого препарата 3,1 мг (25 ) с молярной радиоактивностью 0,93 ПБк/моль, общая радиоактивность раствора 9,5 ГБк.

Пример 3. Получение [n-³H-бензил]фенацил-N-триэтиламмоний бромида.

Раствор 10 мг n-Br-феноцилбромида в 5 мл нитрометана кватернизируют с 0,5 мл абс. триэтиламином и обрабатывают, как описано в примере 2. Выход n-Br-фенацил-N-триэтиламмоний бромида равен 6,8 мг (50). В колбу объемом 7 см³ помещают 6 мг n-Br-фенацил-N-триэтиламмоний бромида, 18 мг 5-го Pd/BaSO₄ и 0,2 мл дистиллированной воды. Колбу замораживают жидким азотом и вакуумируют до остаточного давления 1·10^-3 гПа, напускают тритий- водородную смесь, содержащую 0,1%-й тритий, до давления 400 гПа и размораживают. Раствор перемешивают 3 ч при 23-25 ^oC и обрабатывают, как описано в примере 1. Выход [n-³H-бензил] фенацил-N-триэтиламоний бромида равен 3,3 мг (70) с молярной радиоактивностью 0,81 ТБк/моль.

Радиохимическая чистота препаратов, полученных по примерам 2 и 3, составляет не менее 95-97 Гомогенность меченых тритием фенацил-N-триэтиламмоний бромидов определяется при помощи тонкослойной хроматографии на силуфоле (ЧССР) (Rf 0,716) и ПЭИ-целлюлозе Ф(Merck) (Rf 0,817) с использованием метанола в качестве подвижной фазы.

Меченые тритием препараты хранят в виде метанольных растворов при температуре от -5 до -10^oC с обратной концентрацией 37 МБк/мл.

Таким образом, новый способ позволяет получать высокомеченые тритиевые производные солей четвертичных аминов с высокими радиохимической чистотой и химическим выходом.

Формула изобретения

Способ получения солей четвертичных аминов, содержащих меченый тритием ароматический радикал при атоме азота, отличающийся тем, что соль соответствующего четвертичного амина, содержащего галоидный заместитель в ароматическом радикале, обрабатывают газообразным тритием в присутствии катализатора 5% Pd/BaSO₄ при температуре 23 25^oС в течение 2 3 ч или соответствующий предшественник ароматического радикала, содержащий галоидный заместитель, обрабатывают газообразным тритием в тех же условиях, а полученный продукт обрабатывают соответствующим третичным амином.