Способ получения несимметрично дизамёщенногокарбамида

 

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ бойз Советских

Социелистических

Республик

Зависимый от №

Заявлено 20.VI I 1.1965 (№ 1076319/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 1911.1968. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 8Х.1968

Кл. 12р, 2

12о, 17/03

МПК С 076

С 07с

УДК 547.495.2 759.4.07 (088.8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Мииистрав

СССР

Авторы изобретения и заявители

Иностранцы

Христофор Даут, Хайнц Теньес, Карлхайнц Хайденблут и Иоахим Шмидт (Германская Демократическая Республика) СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНО ДИЗАМЕЩЕННОГО

КАР БАМ ИДА -ь1 е-ÕÍ,.

СНс . ., CH

0 Сне -Я

r>

eH —

1

Предложен способ получения несимметрично дизамещенного карбамида общей формулы где Ar — означает ароматическое кольцо, простое или конденсированное или замещенное ацильным или алкильным остатком, Арильная группировка совместно с обеими метиленовыми группами и замещенным атомом азота образует пятичленное кольцо.

Получение соединений подобного рода до настоящего времени было возможно путем проведения реакции обменного разложения соответствующего третичного циклического амина по методу, известному для синтеза несимметричного производного двухзамещенно

:го карбамида. В частности, амид изоичдолин2-карбоновой кислоты получается путем омыления в кислой среде 2-цианизоиндолина, образующегося в результате расщепления 2-аллил- или 2-бензилизоиндолина бромцианом.

Однако трудности, связанные с получением исходных материалов, и необходимость осуществления многоступенчатого производственного процесса оказывают неблагоприятное влияние на экономику такого способа получения соединений.

Реакцию обменного разложения о-арилалкиленгалоидопроизводных с цианамидом можно проводить при определенных условиях в одну ступень при выходе желательного производного карбамида, соответствующего фор- муле 1 до 60% от теоретического.

Предложенный способ получения названных выше соединений заключается во взаимодействии о-арилалкиленгалоидопроизводного, имеющего общую формулу П где Х вЂ” означает хлор, бром или йод, а

Аг имеет приведенное выше значение, с тех-. ническим или предварительно очищенным цианамидом кальция или цианамидом или кислым цианамидом натрия в водной среде или в смеси воды с водорастворимым органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, диоксан или какой-либо иной, или же в среде органического растворителя, не имеющего в сгоем составе гидроксильной группы — такого как ацетонитрил — с после30 дующим омылением органического продукта

211539 реакции разбавленным раствором гидрата окиси натрия и др. без прибавления или с прибавлением гидратов окиси натрия или калия, или карбонатов или бикарбонатов натрия или калия, причем, длительность проведения реакции составляет 1 — 48 час, а температуру реакции выбирают в интервале 40—

100 С, предпочтительно 80 — 90 С.

Кроме того, в случае работы с техническим цианамидом кальция, нерастворимые его компоненты, остающиеся после удаления реакционного раствора, экстрагируют 2 — 3 раза подходящим для данного случая растворителем, например водой, и из полученных экстрактов, смешанных с реакционным раствором, выделяют обычным путем целевой продукт, который затем очищают путем перекристаллизации.

Несимметричное двухзамещенное производное карбамида, полученное согласно настоящему изобретению, обладает интересными фармакологическими свойствами.

Пр им ер 1. 0,17 л оль о-ксилиленхлорида, 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 моль углекислого калия смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 vdc при температуре 85 — 90 С.

Нерастворимые составные части цианамида кальция, остающиеся после отфильтровывания горячей жидкой реакционной смеси, экстрагируют 2 — 3 раза порциями по 150 лл кипящей воды. Экстракты, смешанные с реакционным раствором, оставляют для кристаллизации. После отделения светлых кристаллов фильтрат упаривают в вакууме до >/„первоначального объема и оставляют кристаллизоваться. Смешанные экстракты кристаллизуют из этанола. Т. пл. амида изоиндолин-2 карбоновой кислоты 184 — 186 С.

Пример 2. 0,17 яоль о-ксилиленхлорида, 0,17 л оль цианамида кальция в виде технического продукт и 0,35 моль гидрата окиси натрия смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при температуре 80 — 85 С.

Последующую обработку проводят, как указано в примере 1.

Прим ер 3. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 яоль углекислого калия смешивают с 150 мл воды и 200 мл этанола и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 48 час при температуре 40 С. 3атем отгоняют этанол, возмещают отогнанное количество этанола водой и продолжают дополнительно перемешивать 5 час при 85 С.

Последующую обработку проводят, как указано в примере 1.

П р и и е р 4. 0,17 моль цианамида кальция в виде технического продукта взмучивают в

90 мл воды, затем добавляют 0,35 моль гидрата окиси натрия, растворенного в 250 лл воды, и 0,17 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 225 мл метанола. Гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение

10 час при температуре, обеспечиваемой действием обратного холодильника. Метанол отгоняют и остающийся шлам о брабатывают, как указано в примере 1.

П р им е р 5. 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта взмучивают в

180 мл воды и смешивают с раствором

0,70 лоль гидрата окиси натрия в 530 мл во10 ды. Через 30 мин добавляют 0,35 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 450 мл диоксана, и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение 18 час при температуре, обеспечиваемой действием обратного холо15 дильника. Полученный после отделения нерастворимых компонентов цианамида кальция фильтрат упаривают, отфильтровывают на вакуум-фильтре полученный после кристаллизации амид изоиндолин-2-карбоновой кислоты и перекристаллизовывают его из этанола.

Пример 6. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,35 люль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 моль карбоната натрия смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают " час при интенсивном перемешивании и температуре 80 — 90 С. Дальнейшую обработку проводят, как указано в примере 1.

Пр им ер 7. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 175 лл 6>/О-ного раствора цианамида (0,25 моль) и 0,35 моль гидрата окиси натрия, растворенного в 175 мл воды, смешивают и нагревают 5 час при интенсивном перемешивании и температуре 85 С. Амид изоиндолин-2-карбоновой кислоты выделяют путем трехкратного выщелачивания при кипячении органического остатка порциями по

150 лл воды и перекристаллизовывают из

40 этанола

П р им е р 8. 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта взмучивают в

200 мл воды и смешивают с 0,35 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 450 мл этано4> ла. Гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 18 час при температуре кипения, отгоняют этанол и остаток обрабатывают, как указано в примере 7.

Пример 9, 0,17 лоль о-ксилиленбромида, 0,35 яоль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 иоль углекислого калия смешивают с 350 мл воды и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при температуре 85 — 90 С. Дальнейшую обработку проводят, как указано в примере 1.

Пример 10. 0,70 моль о-ксилиленбромида, 0,70 моль цианамида кальция в виде технического продукта, 1,40 моль гидрата окиси натрия, растворенного в 1050 мл воды, и

900 ял этанола интенсивно перемешивают

18 час при температуре, обусловленной действием обратного холодильника. После отсасывания на вакуум-фильтре фильтрат упаривают до 1/; первоначального объема и оста65 ток обрабатывают, как указано в примере 7.

211539

Предмет изобретения

СКа --.

Аг

СН,—

Составитель Й, Андреева

Редактор Э. Н. Шибаева Техред Л. Я. Бриккер Корректоры: И. Л. Кириллова и Е. Н. Гудзова

Заказ 1014/21 Тираж 530 Подписное

ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2

Пример 11. 0,085 моль оксилиленйодида, 0,17 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,17 моль карбоната калия смешивают с 175 мл воды и интенсивно перемешивают 5 час при температуре 85 С.

Дальнейшую обработку проводят, как указано в примере 1.

Пример 12. Осуществляют реакцию

0,085 моль о-ксилиленбромида и 0,17 моль кислого цианамида натрия в 100 мл ацетонитрила при интенсивном перемешивании и действии обратного холодильника в течение

7 час. После удаления выпавшего в виде осадка бромистого натрия фильтрат упаривают и остаток омыляют 175 мл 4%-ного раствора гидрата окиси натрия 1 час при температуре 85 С. Амид изоиндолин-2-карбоновой кислоты выделяют путем водной экстракции и перекристаллизовывают из этанола.

Пр им ер 13. 0,10 моль 4,5-диметил-о-ксилиленхлорида растворяют в 100 мл диоксана, добавляют к смеси 0,11 моль цианамида кальция в виде технического продукта, 0,22 моль гидрата окиси натрия и 75 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 час при температуре 90 — 100 С. После отделения нерастворившихся компонентов и охлаждения выделяется кристаллический амид 5,6-диметилизоиндолин-2-карбоновой кислоты, имеющей т. пл. 240 †2 С (после перекристаллизации из метанола).

Пример 14. К раствору или суспензии

0,17 моль углекислого калия и 0,17 моль технического цианамида кальция в 100 мл воды добавляют при перемешивании раствор

0,085 моль 4-бензоил-о-ксилиленбромида в

100 мл этанола и кипятят смесь 5 час при действии обратного холодильника. Затем горячий раствор отсасывают и уплотнившийся остаток экстрагируют этанолом. Упаренный фильтрат освобождают от большой части этанола в вакууме, выделившийся в виде осадка сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанола с водой (1:2) при добавлении активированного угля, В итоге получают амид 5-бензоилизоиндолин-2-карбоновой кислоты в виде моногидрата с т. пл.

80 — 85 С.

Пр им ер 15. К смеси 0,023 моль 2,3-бисхлорметилнафталина, 10,5 мл 10%-ното раствора цианамида (0,025 люль) и 0,04 люль гидрата окиси натрия добавляют 2 мл этанола и нагревают при перемешивании при температуре 85 С. Затем отсасывают, промывают водой и теплым этанолом и уплотнившийся остаток кристаллизуют из диметилформамида. Полученный указанным путем амид бензоилизоиндолин-2-карбоновой кислоты имеет т, пл, 253 С.

Способ получения несимметрично дизамещенного карбамида общей формулы где Аг — ароматическое кольцо, простое или конденсированное, или замещенное ацильным или алкильным остатком, а арильный остаток совместно с обеими метиленовыми группами и замещенным атомом азота образует пятичленное кольцо, отличающийся в том, что о-дигалоидарилалкилен общей

З0 ф „„, .ы. где Х вЂ” хлор, бром или йод, à Ar имеет выше приведенное значение, подвергаюT взаимодействию с техническим или очищен4о ным цианамидом кальция или с цианамидом или кислым цианамидом натрия в присутствии неорганических щелочных реагентов в водной среде или в водной среде с добавлением органического растворителя, или в сре45 де органического растворителя при температуре 40 — 100оС с последующим выделением нерастворимых компонентов, из которых выделяют целевой продукт экстракцией,