Производные аминоаскорбиновой кислоты, способы их получения и производные галоидаскорбиновой кислоты

 

Предложены производные аминоаскорбиновой кислоты формулы I, где R1 - H, C1 - C8-алкил, CH2R3, R" - C2-C8-алкил, CH2R3, или когда R' - H, R" означает -C(O)H, R3 - 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома кислород, азота или сера, C1-C8-алкил, C6-C12-арил или циклогексил, R, R1 и R2 - H, бензил. Эти соединения обладают антиканцерогенными свойствами. Соединения I получают различными способами, в том числе алкилированием соединения формулы I соединением формулы II. 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 1 ил.

Данное изобретение относится к новым производным аскорбиновой кислоты, а именно к производным амино-аскорбиновой кислоты общей формулы I в которой R'= H, C1-C18алкил, C6 циклоалкил, C6-C12 арил, гетероил, который представляет собой гетероциклическое соединение, содержащее в кольце кислород, серу или азот в качестве гетероатома, R''= C1-C18 алкил. C6циклоалкил, C6-C12арил, гетероил, который представляет собой гетероциклическое соединение, содержащее в кольце кислород, серу или азот в качестве гетероатома, R' и R''- CH2R3, где R3=C1-C18 C6циклоалкил, C6-C12-арил, гетероил, представляющий собой гетероциклическое соединение, содержащее в кольце кислород, серу или азот в качестве гетероатома, т.е. R'=H, R''= ацил, т.е. R'' = COR, где R'''=H, C1- C18алкил, C6-циклоалкил, C6-C12арил, гетероил, представляющий собой гетероциклическое соединение, содержащее в кольце кислород, серу или азот в качестве гетероатома, R, R1 и R2=H или защищающая группа, которая легко удаляется в нейтральной среде, такая как бензил. Новые соединения, которые содержат (не)замещенную амино-группу, образуют соли с кислотами, причем, когда R=R1=R2=H, они образуют соли с основаниями. Незащищенные соединения формулы I в нейтральной среде существуют в виде цвиттер-иона. Новые производные аскорбиновой кислоты I, которые являются целью данного изобретения, можно получить несколькими путями из соединений общей формулы II в которой X = галоид (Cl, Br, J) или амино (NH2). Когда X= галоид, R=R1= бензил, R2= H, т.е. R=R1=R2=бензил, а когда X=амино, R=R1=R2=H. Новые соединения получают несколькими типами реакций, иллюстрируемыми следующими схемами: I. Восстановительное алкилирование Восстановительное алкилирование представляет собой обработку альдегида или кетона аммиаком или первичными, т.е. вторичными аминами в присутствии водорода и катализатора для гидрирования. Вместо водорода и катализатора, могут быть использованы другие восстановители, такие как боргидриды и муравьиная кислота. В данном изобретении восстановительное алкилирование амино-аскорбиновой кислоты (II, X= NH2, R=R1=R1=R2=H) проводят различными альдегидами R3CHO, что иллюстрируется схемой 1: Схема 1. Восстановительное алкилирование амино-аскорбиновой кислоты X=NH2 R=R1= R2= H R'= R"(CH2R3)2 R = R1= R2= H
Восстановительное алкилирование проводят в воде, как растворителе, при температуре 20-25oC. Используемым восстановителем является водород с катализатором 5% или 10% Pd/C, или боргидрид натрия, где R4=H или CN. В случае каталитического восстановления время реакции составляет 1-2 часа, в то время как в случае восстановления боргидридами реакция протекает в течение 5-10 часов. Механизм восстановительного алкилирования иллюстрируемый схемой 1a.,
Схема 1a

позволяет получить моно- и дизамещенные производные амино-аскорбиновой кислоты. В нашем случае, однако, обнаружены и выделены только дизамещенные производные. Это подтверждает, что реакция алкилирования на второй фазе протекает очень быстро.

2. Реакция алкилирования
Моно- и дизамещенные производные амино-аскорбиновой кислоты получают алкилированием соответствующих первичных и вторичных аминов, согласно схеме реакции 2.

Схема 2. Реакция алкилирования

X = галоид RH, R1=R2=бензил R=R1=R2=H
R=H, R1=R2=бензил или R=R1=R2=бензил
В реакциях алкилирования используют первичные и вторичные амины общей формулы NHR' R" в которой R' и R'' уже описаны для соединений общей формулы I. В этой реакции алкилирующим реагентом является галоид-аскорбиновая кислота общей формулы II. Так как галоид-аскорбиновая кислота имеет более трех гидроксильных групп, из которых гидроксильные группы ендиольной системы в положениях C2, и C3 являются очень реакционноспособными в щелочной среде, то молекулу необходимо соответственно защитить до реакции. Другими словами, необходимо подобрать защищающие группы, которые удаляются в нейтральных средах, такая как бензильная группа. Реакцию защиты проводят в соответствии со схемой 2a.

Схема 2a. Защита гидроксильных групп галоид-аскорбиновой кислоты

X=Гал X=Гал
R=R1=R2=H R=R1=R2=бензил
Продукт реакции зависит от молярного соотношения реагентов. Если для одного моля галоид-аскорбиновой кислоты используют два моля защищающих реагентов, то получают соединение общей формулы II, где R2=H, а если используют три моля или больший молярный избыток этого реагента, то получают полностью защищенное соединение. Удаление защищающих групп проводят в нейтральной среде с помощью каталитического восстановления, как это иллюстрируется схемой 2. Реакцию также можно проводить без изоляции интермедиата путем добавления катализатора к реакционной смеси после окончания алкилирования, и после этого путем снятия защиты (реакция в одном сосуде) в атмосфере водорода, где, как отмечается, в случае полностью защищенного соединения защищающую группу R2 нелегко удалить, и поэтому в таких типах реакций чаще всего используют соединения общей формулы II, где R2=H.

3. Реакция ацилирования
реакцию ацилирования амино-группы проводят с помощью реагентов, обычно известных в химической литературе, таких как хлориды или ангидриды кислот или активные сложные эфиры кислот, те, с помощью реагентов общей формулы:
R5COR6
где R5=H, алкил, циклоалкил, арил или гетероил, имеющий значение, указанное для формулы I, и R6=Cl, или OCOR7, где R7=алкил, или OR8 где R8 представляет собой группу, известную в химии как активная сложно-эфирная группа, такая как сукцинил или бензотиазолил.

Реакция алкилирования иллюстрируется схемой 3.

Схема 3. Ацилирование амино-группы

X=NH2 R=R1=R2=H
R=R=R=H
Если реакцию ацилирования проводят с муравьиной кислотой (R5=R6=OH) или со смешанным ангидридом муравьиной и уксусной кислот (R5=H, R6=OCOR7, R7= CH3), то получают N-формильное производное. Известно, что в восстановительных условиях N-формильные производные могут превращаться в соответствующие монометильные амино-производные. Однако, показано, что амино-аскорбиновая кислота образует амильные производные, которые очень стабильны в восстановительных условиях. Например, формил амино-аскорбиновая кислота не восстанавливается при давлении 80 бар и при 80oC и ацильные производные амино-аскорбиновой кислоты значительно более стабильны при высоких температурах, чем аскорбиновая кислота. В упомянутых условиях, поддерживаемых на протяжении 8 часов, хроматографически не регистрируется какое-либо разрушение молекулы. Поскольку производные ациламино-аскорбиновой кислоты сохраняют свои восстанавливающие свойства, они могут быть использованы как антиоксиданты при температурах, превышающих температуру для аскорбиновой кислоты.

Новые производные амино-аскорбиновой кислоты демонстрируют антиканцерогенные свойства, которые были испытаны на следующих линиях опухолевых клеток: Hela (карцинома portio vaginalis cervicis); Hep 2 (карцинома гортани); MiaPaCa 2 (карцинома поджелудочной железы) и K562 (эритролейкоз), все линии клеток человека и W138 (нормальные фибробласты человека), которые используют в качестве контроля.

Линии клеток опухолей человека и фибробласты человека выращивают на жидких DMEM средах (среда Eagle, модифицированная Dulbecco) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС), 2 мМ ин глутамина, 100 Е/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина во влажной атмосфере с 5% CO2 при 37oC. Клетки инокулируют в концентрации 104 клеток/мл.

Образцы растворяют в DMEM без добавления сыворотки, и 0,1N NaOH добавляют до pH 7,4. Используемые концентрации составляли 10-3 М, 210-3 М и 310-3 М. Результаты, иллюстрируемые чертежом, представляют средние значения четырех параллельных образцов стандартное отклонение (CO). Результаты иллюстрируются чертежом.

Как видно из чертежа испытываемые производные не оказывают воздействия на рост нормальных фибробластовых W138 клеток, но они, однако, ингибируют рост опухолевых клеток, особенно Hep 2.

Получение новых производных амино-аскорбиновой кислоты иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, никоим образом не являются ограничивающими.

Примеры восстановительного алкилирования
Пример 1 N,N-диметиламино-аскорбиновая кислота
(I, R'=R''=CH3, R=R1=R2=H)
Способ a): восстановление добавлением Pd/C катализатора.

К раствору аминоаскорбиновой кислоты (II, X=NH2, R=R1=R2=H) (1,2 г) в воде (100 мл) добавляют 35% водный раствор формальдегида (2,4 мл) и катализатор 10% Pd/C (0,48 г), после чего перемешивают под давлением водорода 0,8 бар в сосуде согласно Parr в течение 1 часа. Катализатор удаляют фильтрацией, и водный раствор выпаривают до объема приблизительно 2-3 мл. Концентрат очищают хроматографией на колонке с силикагелем (кизельгур 60 0.063-0,2 мм арт. 7734), путем элюирования растворителем метанол-вода = 7:3. Фракции, которые содержат продукт (tlc, силикагель 60 F254 Merck определение распылением с фосфорномолебденовой кислотой) объединяют, и затем выпаривают до сухого остатка, получая 0,3 г продукта, т.пл. 207-210oC; = []2D0 =+46,5o (c=0,1 H2O).

ИК (KBr) (см-1): 3400, 2900, 2800, 2350, 1750, 1650, 1620, 1480, 1430, 1100, 1050.

1H ЯМР ппм (d)(DO), 2,83(6H, с), 3,22-3,37(2H, м), 4,2-4,25 (1H, м), 4,28-4,29 (1H, д, J =2,17 гц).

1H ЯМР ппм (d) (CF3COOD): 3,2-3,23(6H, д, J=8,79 гц), 3,58-3,83 (2H, м), 4,79-4,83(1H, м), 5,02(1H, с).

13C ЯМР ппм (d) (CF3COOD + D2O): 40,97, 44,19, 58,47, 62,98, 75,43, 152,43, 161,23.

EI-MS м/з: 203 (M+), 58, 82, 88, 112, 130.

Пример 2
Способ b): восстановление боргидридом
К раствору амино-аскорбиновой кислоты (0,5 г) в воде (50 мл) добавляют 35% водный раствор формальдегида (1 мл), цианоборгидрид натрия (NaBH3CN, 0,537 г) и холодную уксусную кислоту (0,3 г), после чего перемешивают в атмосфере азота в течение 5 часов при 20-25oC. Затем реакционную смесь концентрируют до объема приблизительно 1-2 мл, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, и после этого элюируют растворителем метанол-вода = 7: 3. Фракции, содержащие продукт (tlc) собирают, и затем выпаривают досуха, получая 0,28 г продукта, идентичного продукту Примера 1.

Пример 3
N,N-ди-н-пропиламино-аскорбиновая кислота
(I, R' R''= C3H7, R=R1=R2=H)
К раствору аминоаскорбиновой кислоты (0,32 г) в воде (15 мл) добавляют н-пропанол (C3H6O, 0,11 г), цианоборгидрид натрия (NaBH3CN, 0,32 г), и после этого добавляют холодную уксусную кислоту (0,2 мл), после чего реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 часов при 20-25oC. Реакционную смесь концентрируют до объема приблизительно 1 мл, и очищают колоночной хроматографией на силикагеле путем элюирования растворителем этанол-вода= 1: 1. Фракции, которые содержат продукт (tlc, силикагель 60 F245 EtOH:H2O = 9:1), выпаривают досуха, получая 0,2 г продукта.

1H ЯМР ппм (d) (D2O):0,9-0,94(6H, т), 1,69-1,7(4H, м), 3,11-3,2(4H, т), 3,37-3,38(2H, м), 3,4-3,45(1H, м), 4,37-4,38(1H, д).

Пример 4
N,N-дибензиламино-аскорбиновая кислота (I, R'=R''=CH2C6H5, R=R1=R2=H)
К раствору аминоаскорбиновой кислоты (0,36 г) в воде (20 мл) добавляют бензальдегид (0,228 г), цианоборгидрид натрия (0,382 г) и холодную уксусную кислоту (0,2 мл), после этого перемешивают в атмосфере азота в течение 3 часов при 20-25oC. Реакционную смесь концентрируют до объема приблизительно 1 мл и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Кизельгур 60 0,062-0,2 мм арт. 7734), элюируя растворителем этанол-вода = 8:2. Фракции, которые содержат продукт (tlc), собирают и затем выпаривают досуха, получая 0,25 г продукта.

1H ЯМР ппм (d)(D2O):3,92(2H, с), 4,31-4,35(1H, м), 4,59-4,61(1H, д, J= 2,15 гц), 4,83(4H, с), 7,59-7,69 (10H, м).

Пример 5
N,N'-дифурфуриламино-аскорбиновая кислота
(I, R'=R''=CH2C4H3O, R=R1=R2=H)
К раствору аминоаскорбиновой кислоты (0,52 г) в воде (26 мл) добавляют фурфураль (1,45 г), цианоборгидрид натрия (0,565 г) и холодную уксусную кислоту (0,5 мл), после этого реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 5 часов при 20-25oC. Смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 2 мл и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя растворителем этанол-вода =8:2. Фракции, которые содержат продукт (tlc), собирают и затем выпаривают досуха, получая 0,7 г продукта
т. пл.=220oC (разложение): []2D0 = +22o (с = 0,58, H2O) ИК (KBr) (см-1): 3550, 3500, 3450, 2350, 2200, 1630, 1380, 1100, 750,
Примеры реакций алкилирования
Пример 6
N- метиламино-аскорбиновая кислота
(I, R'=H, R''=CH, R=R1=R2=H).

К раствору 2,3-дибензил-6-бром-6-дезокси-аскорбиновой кислоты (II, X=Br, R= R1= Bn, R2=H (0,5) метаноле (10 мл) добавляют 20% метанольный раствор метиламина (10 мл) и перемешивают в течение 1 часа, после этого смесь выдерживают в течение ночи при 20oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. К остатку добавляют метанол (15 мл) и катализатор 10% Pd/C (0,015 г) и перемешивают под давлением водорода 2 бара в сосуде согласно Parr в течение 3 часов. Катализатор отделяют фильтрацией, после чего раствор концентрируют при пониженном давлении до объема 2 мл и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя растворителем метанол-вода 8: 2. Фракции которые содержат продукт (tlc), собирают и затем упаривают досуха, получая 0,05 г продукта.

Т. пл. = 155-160oC; ИК (KBr)(см-1): 3400, 2900, 2810, 2380, 1740, 1600, 1480, 1380, 1150, 1110, 1050.

1H ЯМР ппм (d) (D2O): 2,72(3H, с), 3,21-3.29(2H, м), 3.73-4,29(1H, м), 4,37-4,40(1H, д, J=2,2 Гц).

Пример 7
N,N-диметиламино-аскорбиновая кислота
(I, R'=R''=CH3, R=R1=R2=H).

К раствору 2,3-дибензил-6-бром-6-дезокси-аскорбиновой кислоты (II, 1= Br, R= R1=Bn, R2=H) (0,27 г) в метаноле (5 мл) добавляют 20% метанольный раствор диметиламина (5 мл), перемешивают в течение 1 часа, и после этого смесь выдерживают в в течение 24 часов при 20-25oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют в метаноле (10 мл), куда добавляют катализатор 10% Pd/C (0,01 г) и перемешивают под давлением водорода 2 бара в сосуде согласно Parr в течение 3 часов. Катализатор отделяют фильтрацией, и метанол концентрируют при пониженном давлении до объема 2 мл. Затем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя растворителем метанол-вода 8:2. Фракции, которые содержат продукт (tlc), собирают и затем упаривают досуха, получая 0,03 г продукта, который идентичен продукту примера 1.

Защита гидроксильных групп галоид-аскорбиновой кислоты
Пример 8
2,3,5-трибензил-6-бром-6-дезокси-аскорбиновая кислота (II, X=Br, R=R1= R2=Bn).

К раствору 6-бром-6-дезокси-аскорбиновой кислоты (II, X=Br, R=R1=R2=H) (1 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляют карбонат калия (0,91 г) и бензилхлорид (1,64 г) и после этого перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов при 60oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, после чего к остатку добавляют хлороформ (15 мл) и воду (5 мл). Органический слой отделяют и дважды промывают водой (5 мл) и затем сушат над сульфатом натрия sic. Раствор хлороформа концентрируют при пониженном давлении до объема 2 м, затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя растворителем хлороформ-этанол 32:1. Фракции, которые содержат продукт, собирают и затем выпаривают досуха, получая 0,2 г продукта.

ИК CHCl3 (см-1): 3400, 3090, 3060, 3040, 2950, 1760, 1670, 1500, 1460, 1320, 1210, 1150, 1050.

1H ЯМР ппм (d) (CDCl3): 3,51-3,54(2H, м), 4,03-4,07(1H, м), 4,91-4,92(1H, д, J=2,14 гц), 5,08(2H, с), 5,09(2H, с), 5,16-5,19(2H, д), 7,20-7,37(15H, м).

Пример 9
Способ получения 2,3-дибензил-6-бром-6-дезокси-аскорбиновой кислоты (II, X=Br, R=R1=Bn, R2=H)
К раствору 6-бром-6-дезокси-аскорбиновой кислоты (II, X=Br, R=R'=R2=H) (2 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляют карбонат калия (1,2 г) и бензилхлорид (2,2 г), после этого перемешивают в атмосфере азота в течение 2 часов при 60oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до маслянистого остатка. К остатку добавляют хлороформ (30 мл) и воду (10 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (2 х 10 мл) и затем сушат над сульфатом натрия sic. Раствор хлороформа концентрируют до объема 2 мл, затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя растворителем метиленхлорид-этанол (80:1). Фракции, которые содержат продукт (tlc), собирают и затем выпаривают до маслянистого остатка, который имеет все физико-химические свойства, описанные в литературе.

Реакция ацилирования
Пример 10
Формиламино-аскорбиновая кислота
(I, R'=H, R''=CHO, R=R1=R2=H)
Ангидрид уксусной и муравьиной кислоты (3,7 мл) получают путем перемешивания ангидрида уксусной кислоты (2,5 мл) и муравьиной кислоты (1,2 мл) в течение 2 часов при 50-60oC, после чего его охлаждали до 0oC. Аминоаскорбиновую кислоту (I, R'=R''=H, R=R1=R2=H, 0,5 г растворяют и перемешивают в течение 4,5 часов при 20-24oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, выпаривают после добавления воды (5 мл), и затем растворяют в 2 мл воды. После этого ее очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Далее элюируют растворителем метанол-ацетонитрил 8:2. Фракции, которые содержат продукт (tlc), собирают и упаривают досуха при пониженном давлении, получая 0,26 г продукта.

Т. пл. = 200oC (разложение) ИК (KBr) (см-1): 3450, 2900, 2350, 1740, 1670, 1600, 1390, 1250, 1150, 1110, 1050.

1H ЯМР ппм (d)(D2O): 3,31-3,54(2H, м), 3,97-4,02(1H, м), 4,42(1H, д, J= 2,3 гц), 8,03(1H, с).

13С ЯМР ппм (d) (CF3COOD + D2O): 43,2. 66,0, 73,2, 119,3, 153,8, 166,9, 174,0
EI-MS м/з: 55, 566 57, 59, 62, 69, 79, 73, 84, 85, 86, 87, 103, 113.

Пример 11.

N- октиламиноаскорбиновая кислота
(1, R'= H, R''= (CH2)7CH3, R=R1=R2=H)
К раствору аминоаскорбиновой кислоты (0.49 г) в воде (500 мл) добавляют октаналь (октальдегид, 1.8 г), цианоборгидрид натрия (0.35г) и ледяную уксусную кислоту (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час в атмосфере азота при температуре 20-25oC, выпаривают до объема около 2 мл и хроматографируют, используя колонку, набитую силикагелем. Ее элюируют смесью ацетонитрил - вода (5:1). Фракции, содержащие продукт (tic) объединяют и выпаривают досуха. Выход 0.25 г.

1H NMR ppm CD3OD: 0.98 (3H, t), 1.40 (10H, s); 1.63 (2H, s); 1.81 (2H, s); 3.24- 3.40 (2H, m); 4.20-4.22 (1H, m); 4.45 (1H, d).

IR (KBr) (cm-1): 3397; 2958; 2926; 2855; 1738; 1675; 1627.

Пример 12.

N-циклогексилметиламиноаскорбиновая кислота
(1, R'=H, R''=CH2; C6H11, R=R1=R2=H)
К раствору аминоаскорбиновой кислоты (0.49 г) в воде (500 г) добавляют циклогексанкарбоксальдегид (1,6 г), цианоборгидрид натрия (0.35 г) и ледяную уксусную кислоту (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 7 час в атмосфере азота при температуре 20-25oC и промывают толуолом ( 2 х 20 мл). Водный слой выпаривают при пониженном давлении до объема около 2 мл и хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюируют смесью ацетонитрил-вода (3: 1). Фракции, содержащие продукт (tlc), объединяют и выпаривают досуха. Выход 0.33 г.

1H NMR ppm (D2O): 4.43 (1H, d); 4.11-4.14 (1H, m); 3.02-3.30) (4H, m); 1.87-1.98 (1H, m); 1.70-1.73 (2H, m); 1.52-1.57 (2H, m); 1.14-1.29 (4H, m); 1.03-1.07 (2H, m).

IR (KBr) (cm-1): 3424; 2935; 2858; 1722; 1601.

Пример 13. N-4'-(2'-фенилимидазоил)-метиламиноаскорбиновая кислота
(1, R'=H, R' = CH2C9H7N2; R=R1=R2=H)
К раствору аминоаскорбиновой кислоты (0.5 г) в воде (1500 мл) добавляют 2-фенилимидазол-4-карбоальдегид (0.59 г) цианборгидрид натрия (0.36 г) и ледяную кислоту. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 час в атмосфере азота при температуре 50-55oC, затем выпаривают до объема около 2 мл и хроматографируют на колонке с силикагелем (Кизельгель 60, 0,063-0,2 мм), используя в качестве элюанта смесь ацетонитрила-вода (3:1). Фракции, содержащие продукт (tlc, силикагель 60 F254), объединяют и выпаривают досуха. Выход: 0.16 г продукта.

1H NMR ppm (D2O): 3.18 (2H, m); 4.10 (1H, m); 4.15(2H, s); 4.26 (1H, d); 7.24 (1H, s); 7.35 (3H, m); 7.62 (2H, m).

IR (KBr)(cm-1):3432; 1728; 1591; 1410; 1121.

Пример 14.

N,N-ди-(2-тиофенилметил)аминоаскорбиновая кислота
(1, R'=R''=CH2C4H3S, R=R1=R2=H)
К раствору аминоаскорбиновой кислоты (0.52 г) в воде (50 мл) добавляют тиофен-2-карбоксальдегид (1.66 г), цианоборгидрид натрия (0.36 г) и ледяную уксусную кислоту (0.3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 час в атмосфере азота при температуре 20-25oC, выпаривают при пониженном давлении до объема около 2 мл и очищают на колонке с силикагелем смесью н-пропанол-1N NH4OH-ацетон (3:2:0.2). Фракции, содержащие продукт (tlc), объединяют и выпаривают досуха. Выход 0,38 г.

1H NMR ppm (D2O): 4.05-4.20 (3H, m); 4.55 (1H, d); 4.65-4.75 (4H, m); 6.95-6.99 (4H, m); 7.30-7.32 (2H, m).

IR (KBr) (cm-1): 3400; 1730; 1670; 1570.


Формула изобретения

1. Производные аминоаскорбиновой кислоты общей формулы I

где R' означает Н, C1 - C8-алкил или CH2R3;
R'' означает C2 - C8-алкил, CH2R3 или, когда R'-H,
R'' означает -C(O)H;
R3 означает 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома кислород, азот или серу, C1 - C8-алкил, C6 - C12-арил или циклогексил;
R, R1 и R2 означают водород или бензил.

2. Соединение по п.1, где R' и R'' - пропил, R, R1 и R2-водород.

3. Соединение по п.1, где R' и R'' означают фурфурил, R, R1 и R2 означают водород.

4. Соединение по п.1, где R'-водород, R''-формил и R, R1 и R2-водород.

5. Соединения по п.1, обладающие антиоксидантной активностью.

6. Соединения по п.1, обладающие антиканцерогенной активностью.

7. Способ получения производных аминоаскорбиновой кислоты формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

подвергают восстановительному алкилированию соединением общей формулы
R3CHO,
где R3 - как указано в п.1,
в атмосфере водорода в присутствии металлического катализатора или боргидрида общей формулы
NaBH3R4,
где R4 означает водород или CN,
в качестве восстановителя.

8. Способ получения производных аминоаскорбиновой кислоты общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы
R'R''NH,
где R' и R'' - как указано в п.1,
алкилируют соединением общей формулы

где Х - галоид;
R и R' - бензил;
R2-H или R, R1 и R2-бензил.

9. Способ получения производных аминоаскорбиновой кислоты общей формулы I по п. 1, где R-H, R'' - C(O)H, R, R1 и R2 - Н или бензил или R и R1 - бензил, R2 - Н, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R, R1 и R2 - Н или бензил или R и R1 - бензил, R2-Н,
ацилируют соединением общей формулы
HCOR6,
где R6 означает OCOR7, R7 - низший алкил.

10. Производные галоидаскорбиновой кислоты общей формулы II

в которой Х - хлор, бром или иод;
R, R1 и R2 - бензил.

11. Производное по п.10, отличающееся тем, что Х - бром, R, R1 и R2 - бензил.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения медицинской аскорбиновой кислоты из раствора технической аскорбиновой кислоты путем многоступенчатой кристаллизации

Изобретение относится к синтезу аскорбинатов щелочных, щелочноземельных и переходных металлов

Изобретение относится к синтезу производных аскорбиновой кислоты, в частности к способам получения аскорбината кальция, который находит применение в здравоохранении и сельскохозяйственном животноводстве и птицеводстве

Изобретение относится к новому химическому соединению - комплексу 1-этилимидазола с аскорбатом цинка (асказолу) формулы повышающему устойчивость организма к действию диоксида азота и обладающему цитопротекторной и антигипоксантной активностью (N государственной регистрации 10191991)

Изобретение относится к производству аскорбиновой кислоты, в частности к способам обработки маточного раствора, образующегося при выделении медицинской аскорбиновой кислоты

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к очистке L-аскорбината натрия, используемого в пищевой и мясо-молочной промышленности

Изобретение относится к получению стабильного продукта солюбилизации аскорбиновой кислоты в водном растворе, применяемого в качестве консерванта, антиоксиданта или стабилизатора пищевых, косметических, фармацевтических средств

Изобретение относится к новому химическому соединению нижеуказанной структурной формулы и может быть использовано для повышения физической работоспособности (выносливости) в спортивной медицине, а также в экологии труда и спорта. Новое химическое соединение - L-аскорбат 1-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиримидин-2-она соответствует формуле: . Согласно испытаниям в условиях многократного (курсового) применения в дозе 20 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения были получены данные, показывающие стимулирование физической работоспособности белых лабораторных крыс. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к композиции в виде твердых частиц, включающей безводную кристаллическую 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту, которая включает 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту в количестве, которое больше 98,0% в весовом отношении, но меньше 99,7% в весовом отношении, на основе сухого остатка, которая имеет составляющую 90% или более степень кристалличности безводной кристаллической 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновой кислоты, при расчете на основе дифракционной картины рентгеновских лучей для порошка в виде указанной композиции, которая содержит частицы с размером частиц, составляющим менее 150 мкм, в количестве, составляющем 70% в весовом отношении или более относительно всей дисперсной композиции, и частицы с размером частиц, составляющим по меньшей мере 53 мкм, но менее 150 мкм, в количестве, составляющем от 40 до 60% в весовом отношении относительно всей дисперсной композиции, и которая имеет восстановительную способность всей композиции, составляющую менее 1% в весовом отношении. Данная композиция используется в составе порошковых материалов для пищевых продуктов, косметических средств, лечебно-профилактической косметики и лечебных препаратов. Также настоящее изобретение относится к способу получения предлагаемой композиции и к ее применениям. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 табл., 7 пр.

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (5-гидрокси-6-метилурацил аскорбат) соответствует формуле: Препарат содержит комплексное соединение в количестве 0,3-0,4% масс. и аскорбиновую кислоту - остальное. Способ получения препарата заключается во взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты, взятых в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:(0,0015-0,0022), в воде в качестве растворителя при температуре 20-40°С в течение 30-60 минут. Удаление воды из реакционной смеси проводят при пониженном давлении. Образование комплексного соединения подтверждено ИК и ЯМР спектрами. Антитоксическая активность 5-гидрокси-6-метилурацила в отношении нитрита ранее не была известна. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

Изобретение относится к способу получения пищевой добавки - аскорбата натрия, предназначенной для использования в пищевых продуктах в качестве антиоксиданта для защиты жиров от окисления, стабилизатора окраски, хлебопекарного улучшителя и витамина С. Водный раствор аскорбиновой кислоты нейтрализуют карбонатом натрия при температуре 40°C, добавляют 46-48%-ный раствор гидроксида натрия в течение 30-40 мин до достижения pH в диапазоне 6,5-8,0. Массовое соотношение между аскорбиновой кислотой, водой, карбонатом натрия и 46-48%-ным водным раствором гидроксида натрия составляет 1:(0,84-1,0):(0,02-0,03):(0,41-0,46). Выделение аскорбата натрия осуществляют осаждением 96%-ным спиртом при температуре 30-50°C в течение 2-3 ч при объемном соотношении спирта к воде (3,4-3,8):1. Изобретение позволяет получить аскорбат натрия улучшенного качества с высоким выходом целевого продукта (94-96%), сократить продолжительность процесса и снизить расход спирта. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к пищевой промышленности и касается получения пищевой добавки, предназначенной для использования в пищевых продуктах. Способ включает следующие операции. Нейтрализацию аскорбиновой кислоты гидроксидом натрия. Причем массовое соотношение между аскорбиновой кислотой, водой и 46-48%-ным водным раствором гидроксида натрия составляет 1:(0,80-0,84):(0,485-0,495). Концентрирование полученного раствора аскорбата натрия проводят путем выпаривания под вакуумом при температуре 35-65ºС до массовой доли основного вещества 50-55%, затем в полученный раствор вносят затравку в виде кристаллов аскорбата натрия в количестве 0,5-2,0% от массы исходной аскорбиновой кислоты и начинают изотермическую кристаллизацию, выдерживая суспензию 30-60 мин при минимальной интенсивности кипения. Далее увеличивают интенсивность кипения и, поддерживая коэффициент пересыщения в интервале 1,02-1,04, продолжают кристаллизацию, выпаривая суспензию под вакуумом при перемешивании и температуре 35-65ºС до достижения массовой доли аскорбата натрия 68-74%. Выдерживают полученную суспензию 20-30 мин без кипения при той же температуре, затем отделяют кристаллы аскорбата натрия, а маточный раствор направляют на повторное концентрирование и кристаллизацию. Изобретение позволяет снизить себестоимость получения аскорбата натрия за счет сокращения расхода спирта и получить пищевую добавку аскорбат натрия улучшенного качества с высоким выходом целевого продукта (87-91%). 1 табл., 3 пр.

Группа изобретений относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы обладающему антигипоксическим действием, и способу его получения путем растворения в дистиллированной воде 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты в мольном соотношении 1:10, перемешивания реакционной смеси при 60-70°С в течение 2-3 часов, удаления растворителя из реакционной смеси и выделения целевого продукта. Технический результат - получение нового комплексного соединения, обеспечивающего повышение антигипоксического действия. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

Производные аминоаскорбиновой кислоты, способы их получения и производные галоидаскорбиновой кислоты

Наверх