Фармацевтическая композиция для наружного применения, способ обработки раны или другого состояния тела

 

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции для наружного применения. Сущность изобретения заключается в том, что она содержит неверный эксцепиент, а именно: петролатум, лактоза, полиспорин, депстран, а также антибиотик в количестве 0,01-30 мас.%. Изобретение обеспечивает более быстрое заживление без необходимости анестезии или хирургической операции. 2 с. и 13 з.п.ф-лы, 3 табл., 3 ил.

В Соединенных Штатах коллагеназную мазь в виде коллагеназной мази Сантил^(Р) (Адвансе Биофактюрес Корп., Линбрук, Н. Йорк, 11563) применяют уже в течение 27 лет. Ею пользовались миллионы пациентов. Концентрация коллагеназы в мази Сантил^(Р) не более 300 ABС единиц на грамм мази. Коллагензаную мазь применяют и в других странах для лечения ожогов, кожных язв, в частности пролежней (язвы от полного лежания в постели). При лечении таких поражений кожи требуется удалять онемевшую и омертвевшую ткань, которая, как правило, становится источником микробной инфекции. К тому же заживление не может происходить до тех пор, пока не будет удален этот некротический материал. После его удаления заживление ускоряется.

Коллагеназную мазь в ожоговых центрах до сих пор не применяли для лечения ожогов третьей степени настолько широко, насколько заслуживает ее эффективность. Такая недостаточность использования объясняется главным образом существующей точкой зрения, что ожоги третьей степени, в частности, требуют более быстрого заживления, чем может обеспечить коллагеназная мазь. Более быстрое заживление некоторых ожогов без необходимости анестезии или хирургической операции могло бы составить терапевтический прогресс.

Более быстрое заживление могло бы также применяться для лечения кожных язв, поскольку это могло бы обеспечить большую стоимость/предпочтительный профиль.

Декстраны представляют собой полисахариды, получаемые из определенных бактерий (например, Zenconosfoc mesenteroides), и состоят из цепей остатков L-D-глюкопиранозила, связанных преимущественно L-(1 → 6)-связями с небольшой фракцией L-(1-3)-связей, которые создают разветвления цепи. Декстраны имеются во фракциях с разным молекулярным весом. Фракции декстрана со средним молекулярным весом 40000, 70000 и 75000 дальтонов найдены терапевтически полезными в качестве расширителей объема плазмы. Фракция 40000 дальтонов также используется в качестве полезного кровяного потока (см. Мерк. Инпекс, 10-е изд., 2911). Кроме того, декстран применяется в глазных каплях и гистероскопических жидкостях (см. ПДР, 45-е изд., 1991).

В продажу декстраны поступают в виде мелкого белого порошка, который одобрен для фармакологического применения. Порошок легко поглощает воду и поэтому применим в качестве осушающего средства для ран и полностью растворим в достаточном количестве воды.

Фармакологически активные ингредиенты, такие как ферменты, антибиотики, противогрибковые агенты, противовоспалительные агенты, антипириты и т.п. обычно разводят эксципиентом для наружного применения в виде кремов, мазей, лосьонов, растворов и т.п. Многие из таких эксципиентов уменьшают срок годности лекарственных препаратов.

Согласно одному виду исполнения этого изобретения, фармацевтический состав получают тщательным смешиванием сухого порошкообразного лекарственного вещества, предназначенного для наружного применения, с сухим порошкообразным декстраном. Под лекарственным или фармацевтическим веществом подразумевается материал, который является фармацевтически активным или который становится активным при смешивании с водой.

Предпочтительным примером выполнения является порошкообразная мелкоизмельченная смесь декстрана и коллагеназы, ферментная коллагеназа производится ферментацией с помощью Clostriolium hystolyticum и очищается хроматографическим методом. Она обладает уникальной способностью усваивать натуральный и ненатурированный коллаген в некротической ткани. Предпочтительно, один грамм смеси содержит от 500 до 5000 ABC единиц коллагеназы, и как будет пояснено ниже, еще предпочтительная смесь содержит от 2500 до 10000 или более ABC единиц коллагеназы на грамм декстрана. Смесь рекомендуется для заживления ожогов и кожных язв, известных вообще как пролежни. Смесь можно натряхивать или набрызгивать на ожог или язву, и однородная смесь декстрана и коллагеназы в этом случае достигает пораженное место. Жидкости, выделяющиеся из раны, будут растворять декстран и образуют активный фермент в том месте, где это необходимо.

Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтические композиции, в которых декстран или другой неводный эксципиент смешивается с ферментной коллагеназой при концентрации коллагеназы значительно большей, чем применяли до сих пор в практике, и большей, чем до сих пор упоминалось в известной литературе. Эти составы, в тех случаях, когда их применяют наружно для лечения ожогов, язв и других ран, обеспечивают быстрое восстановление онемевшей и омертвевшей ткани, не вызывая нежелательных побочных эффектов.

Фармацевтические композиции этого вида исполнения настоящего изобретения содержат по меньшей мере 1500 ABC единиц на грамм эксципиента и предпочтительно порядка от более, чем 2500 до 10000 или более единиц на грамм эксципиента. Для многих применений концентрация будет превышать 500 единиц/грамм эксципиента, например 8000 единиц/грамм эксципиента. Вообще, в этих пределах смесь в порошкообразном или жидком составе следует применять с более высокими концентрациями, чем в мазях, потому что последние можно наносить в большем количестве на и дольше сохранять на залечиваемой поверхности. Предпочтительными пределами для мазей являются 1500 - 5000, а для порошков и жидкостей - 2500 - 10000 ABC единиц коллагеназы на грамм эксципиента.

Эти фармацевтические композиции получают тщательным смешиванием стерилизованного порошка коллагеназы с неводным твердым или жидким эксципиентом. Эксципиенты, которые можно применять, включают (но не ограничиваются этим) декстран, белый петролатум УСП, изопропилмиристат НФ и лактозу НФ. Кроме того, можно добавлять антибиотики или антисептический порошок, такой как антибиотик Полиспорин^(Р), гентамицин и/или сульфадиациновое серебро, или они могут составлять сам эксципиент.

Под неводным эксципиентом подразумевается жидкий или твердый материал, который является нейтральным, то есть не должен заметно вредно воздействовать на физиологическую активность коллагеназы, и который по существу не содержит воду. Вода является нежелательным компонентом. Вода или другие водные растворы коллагеназы, которые называются в литературе, если они приготовлены заранее перед применением, как правило, должны иметь допустимый срок годности при комнатной температуре не более двух недель.

Испытание способности коллагеназы основано на усваивании неденатурированного коллагена (из бычачьего сухожилия) при pH 7,2 и 37^oC в течение 20 - 24 часов. Количество разорванных пептидных связей измерялось взаимодействием с нингидрином. Вычли аминогруппу, высвобожденную при контроле за усвоением трипсина. Суммарная единица ABC коллагеназы будет переводить в растворимую форму реактивный материал нингидрин, эквивалентный 1,09 наномолям лейцина в минуту. Получили стерилизованный порошок коллагеназы, имеющий минимальный показатель 50 ABC единиц на мг. Это значение в разных партиях значительно выше, но при определении учитывается вес порошка при смешивании с эксципиентом для получения желаемого количества единиц коллагеназы на грамм эксципиента.

Декстраны применяются для получения заданных лечебных количеств на кожных ранах, ожогах, инфекциях, воспалениях, рваных ранах, язвах. В такие составы включаются коллагеназа и другие ферменты, антибиотики, анальгетики, противогрибковые и противовоспалительные вещества (стероидные и нестероидные).

Поскольку пораженной зоны не надо касаться, нанесение сухой порошковой смеси декстраны и лечебного средства может быть более безболезненным, чем в случае, когда лечебное средство наносится в виде крема, геля, лосьона, мази и т.п. Кроме того, ни крем, ни гель, ни лосьон или мазь не требуется удалять при перевязках, поскольку состав формулы декстрана является растворимым для очистки пораженной зоны и необходима только легкая промывка соответствующей жидкостью, такой как нормальный физиологический раствор.

Сухие порошкообразные декстраны обеспечивают дополнительные следующие преимущества применения в смеси с сухими порошкообразными фармацевтическими препаратами: 1. Они легко растворяются в жидкостях, имеющихся в месте раны.

2. Их растворение обеспечивает на месте снятия боли от активного ингредиента.

3. Весь активный ингредиент находится в месте раны в противоположность мази, при которой некоторое количество активного ингредиента может оставаться задержанным в основе мази.

использование декстранов, описанное здесь, создает также и экономические преимущества, так как смешивание и засыпка сухих ингредиентов гораздо дешевле, чем смешивание мазей, кремов и лосьонов и их заполнение в тюбики и/или стеклянные баночки.

Таким образом, мелкие сухие порошки декстранов разного молекулярного веса, которые не обладают существенной терапевтической активностью и которые хорошо переносятся человеком и животными, можно безопасно и преимущественно применять в качестве носителей для сухих фармацевтических препаратов при наружном применении.

Поэтому нанесение напылением или распылением гомогенной сухой порошкообразной смеси декстрана и активного ингредиента будет достигать пораженного места, а водные жидкости, выделяющиеся из раны, будут растворять декстран и делать активный ингредиент полезным там, где он необходим.

Сухие порошкообразные однородные примеси декстрана и одного или более наружных лекарственных веществ включают, в качестве примера, следующие (в вес. процентах): A. Декстран с 0,5 - 20% коллагеназы в качестве заживляющего агента.

B. Декстран с другими ферментами, подразделяемыми по их терапевтической активности при наружном применении.

C. Декстран с 0,1% Гентамицином в качестве антибиотика.

D. Декстран с другими антибиотиками, например, неоспорином, сульфадиациновым серебром, хлорамфениколом и другими антибиотиками, считающимися безопасными и эффективными при наружном применении.

E. Декстран с 0,5 - 20% бензокаином в качестве анальгетика.

F. Декстран с другими анальгетиками для наружного применения, как натуральными, так и синтетическими, например, лидокаином и т.п.

J. Декстран с 1% клотримазолом в качестве противогрибкового агента.

H. Декстран с другими противогрибковыми агентами для наружного применения, например, нистатином, кетоконазолом.

I. Декстран с 0,01 - 2,5% гидрокортизоном в качестве противовоспалительного агента.

J. Декстран с другими стероидными или нестероидными противовоспалительными лекарствами, например, гальцинонидом, триамцинолоном-ацетонилом, которые могут применяться наружно.

K. Декстран с другими терапевтическими агентами, которые считаются безопасными и эффективными при наружном применении.

Хотя порядок весов дается на сто процентов, специалист-фармацевт может сделать выбор на основе активности лекарства и соответствующих концентраций для каждого отдельного случая. Врач может применять более, чем одну концентрацию конкретного лекарства. Вообще, для большинства лекарственных препаратов концентрация будет в широких пределах от 0,01 до 30 вес.% лекарства в смеси.

Применяемые обычно декстраны будут в пределах от 20000 до 100000 дальтонов молекулярного веса. Выбор может зависеть от конкретного применения, поскольку более высокие молекулярные веса обусловливают большую вязкость содержащего жидкость лекарства, когда порошок поглощает экссудат из раны.

Декстраны и многие другие сухие эксципиенты поступают в продажу в виде мелкого сухого порошка и в виде очищенной коллагеназы и многих других лекарственных средств. Смеси разных сухих порошков и различные виды оборудования специалист может получить у коммерческих поставщиков. Для примера, декстран лучше смешивается и упаковывается в контролируемой атмосфере с низкой или нулевой влажностью. Для многих лекарств, легко подвергающихся окислению, можно применять нейтральную атмосферу, например, азот или гелий.

Вместо смешивания сухих порошков можно растворять декстран или другой растворимый эксципиент и желаемые лекарственные средства в растворителе (ях), обычно в воде с или без другого водорастворимого растворителя, такого как низшие спирты, и либо осаждать растворенные вещества охлаждением, либо добавлением нерастворителя с последующей сушкой, либо сухим распылением раствора или лиофилизацией раствора для получения сухой порошковой смеси лекарства и эксципиента. Сушка осажденного вещества с последующим измельчением, при необходимости, должна проводиться либо при почти комнатной температуре, либо при более низкой в выбираемой атмосфере, как описано выше; а также сушкой распылением, которую можно также предпочтительно проводить в вакууме. Все подобные операции доступны специалисту.

Размер частиц готового продукта не является критическим, поскольку он легко распыляется или течет.

Так, декстраны и другие порошкообразные эксципиенты легко поглощают влагу и на многие лекарственные средства вода оказывает неблагоприятное воздействие, наши сухие порошкообразные лекарственные композиции следует упаковывать так, чтобы предотвратить их увлажнение, поэтому упаковочные материалы должны быть паронепроницаемыми, а заменяемые перекрытия должны обеспечивать плотную герметизацию.

Упаковка может быть выполнена в разных формах, выбираемых и предназначаемых для разных нужд: 1. Контейнеры-шейкеры, посредством которых смесь можно напылять на открытые зоны поверхности.

2. Аэрозольные контейнеры (распылители), посредством которых смесь можно распылять на или в пораженной зоне с помощью легкого газа или импульсов воздуха.

3. Упаковки для разовых приемов, которые могут содержать, скажем, от 1/2 до 30 грамм смеси в качестве разовой дозы. Шейкерные и/или аэрозольные контейнеры могут быть снабжены мерками для того, чтобы отмерять установленное количество (разовую дозу) порошкообразной смеси.

Приготовление мазей разными способами вполне доступно специалисту и необходимые для этого разные типы оборудования можно получить у коммерческих поставщиков. Мази с большим содержанием коллагеназы, согласно настоящему изобретению, можно упаковывать в стеклянные баночки, гибкие тюбики или в оболочки для разовых доз.

Смешивание мелкоизмельченных твердых веществ с жидкостями также вполне доступно для специалиста либо с помощью высокоскоростных лопастных мешалок, либо с помощью другого коммерчески доступного оборудования. Жидкие составы настоящего изобретения можно упаковывать в пузырьки, баночки, оболочки для разовой дозы или предпочтительно в аэрозольные контейнеры, которые следует хорошо встряхивать перед употреблением для напыления на или в обрабатываемой зоне.

Может оказаться желательным включить в наши лекарственные композиции один или более медикаментов. Часто для профилактики против инфекции и/или подавления уже присутствующей инфекции добавляют антибиотик или антисептик. Другими полезными добавками являются противовоспалительные агенты и местные анальгетики или анестетики.

Для удобства врача, сиделки или другого пользователя могут продаваться фармацевтические сумки, содержащие шейкер, распылительный сосуд, тюбик или другую упаковку, содержащую лекарственную композицию настоящего изобретения наряду с шейкером или распылительным сосудом или другой упаковкой, содержащей антибиотик в любой известной форме. Вместо или в дополнение к антибиотику можно применять в отдельной упаковке в сумке любой медикамент, предназначенный для уменьшения инфекции или для облегчения боли или для стимулирования общего заживления.

Что касается наших композиций с высоким содержанием коллагеназы, в дополнение к упомянутым выше неводным эксципиентам, другими примерами таких композиций, которые могут применяться, являются порошкообразный кукурузный крахмал, тальк. Еще одним примером основы мази является ланолин (предостережение: является аллергеном для большей части населения). Соответствующими жидкими эксципиентами являются минеральное масло, глицерин. Любой материал, предлагаемый в качестве эксципиента, следует прежде всего испытать в соответствующей формуле для того, чтобы определить, является ли он по существу нейтральным по отношению к коллагеназе в течение длительного периода времени, то есть обеспечивается ли заданный срок годности.

Чертежи.

Таблица 1 показывает процент заживления как функцию времени, как указано в эксперименте 1, описание которого приводится ниже, при использовании двух разных концентраций коллагеназы в Полиспорине^(Р), одна в десять раз больше, чем другая.

Таблица 2 показывает процент заживления как функцию времени, как указано в эксперименте 2, при использовании двух разных концентраций коллагеназы в петролатуме, одна в десять раз больше, чем дергая.

Таблица 3 показывает процент заживления как функцию времени, как указано в эксперименте 3, при использовании двух разных концентраций коллагеназы в лактозе НФ, одна в пять раз больше, чем другая.

Стерильный порошок коллагеназы получен от Эдвансе Биофактюрес Корп. в Линбруке, Н. Йорк, 11563.

Белый петролатум УСП получен от Витко Шемикаль.

Полиспорин^(Р) получен от Варругс Вельком.

Лактоза НФ получена от нескольких поставщиков, например, ДМВ Кампина Инж.

Было проведено некоторое количество экспериментов для сравнения эффекта заживления высокодозированного лекарственного препарата с нормально дозированным препаратом. В каждом эксперименте нескольким гвинейским свиньям была сделана анестезия и были нанесены двусторонние ожги третьей степени кипящей водой из 100-мл чашки. Такой прием вызывает явно очерченный ожог и ожоговый струп воспроизводимого размера. Несколько ожогов были обработаны обычным количеством коллагеназы. Другие ожоги обработали в десять раз большим обычного количества.

Все ожоги были обработаны антибиотиком. Процент заживления оценивался визуальным осмотром и последовательными сериями фотографий.

Следующие примеры иллюстрируют разницу между нормально дозированными препаратами и высокодозированными препаратами.

Эксперимент 1.

Восьми гвинейским свинья были нанесены двусторонние ожоги третьей степени. Контрольными были семь свиней, которых ежедневно обрабатывали разбрызгиванием примерно 1 г Полиспорина^(Р), который содержал 800 ABC единиц порошка коллагеназы. Затем поврежденное место покрыли стерильной марлевой подушечкой размером 3 х 3, содержащей тонкий слой стерильного петролатума. Эта процедура повторялась 4 дня. Испытуемые бока обрабатывались идентичным образом, за исключением того, что в каждом грамме Полиспорина^(Р) содержались 8000 ABC единиц порошка коллагеназы. (Присутствие Полиспорина^(Р) - стойкого против инфекции Protens mirabilis требовало гентамицинового порошка, который разбрызгивался на рану после обработки коллагеназой (Полиспорином^(Р), но перед покрытием марлевой подушечкой. Бока 61Л, 61Р, 62Л, 62Р, 63Л, 63Р, 64Л и 64Р обрабатывались гентамицином на второй, третий и четвертый дни после ожога).

Результаты этого эксперимента представлены в таблице 1 и на схеме 1. Следует заметить, что средний процент заживления с 8000 ABC единицами значительно лучше (с 99% степенью уверенности, основанной на тесте Вилькоксона), чем заживление, которое наблюдается при 800 ABC единиц в течение всех четырех дней.

Эксперимент 2.

Восьми гвинейским свиньям был нанесен ожог третьей степени. Половина ран были контрольными и ежедневно обрабатывались нанесением стерильной марлевой подушечки, содержащей 3 г мази из белого петролатума УСП, содержащей 270 ABC единиц порошка коллагеназы. Процедуру повторяли в течение 4 дней. Испытуемые бока обрабатывались идентичным образом, за исключением того, что применяемый петролатум содержал 2700 ABC единиц порошка коллагеназы на грамм петролатума. Порошок гентамицина был нанесен на раны животных 80, 81, 82 и 83 перед нанесением мази коллагеназа/петролатум. На животных 86, 87, 88 и 89 применяли порошок сульфадиацинового серебра.

Результаты этого эксперимента представлены в таблице 2 и на схеме 2. Однако следует заметить, что высокодозированная обработка обеспечивает более быстрое заживление, чем нормально дозированная обработка.

Эксперимент 3.

Семь гвинейских свиней были подвергнуты двусторонним ожогам третьей степени. Половина ожогов были контрольными и ежедневно обрабатывались разбрызгиванием на рану сульфадиацинового серебра с последующей обработкой примерно 1 г лактозы НФ, которая содержала 800 ABC единиц порошка коллагеназы. Затем ожог покрыли 3 х 3 стерильной марлевой подушечкой, содержащей тонкий слой стерильного петролатума. Эту процедуру повторяли в течение 4 дней. Испытуемые бока обрабатывали идентичным образом, за исключением того, что каждый грамм лактозы НФ содержал 4000 ABC единиц порошка коллагеназы.

Результаты этого эксперимента представлены в таблице 3 и на схеме 3. Следует заметить, что высокодозированная обработка обеспечивала более быстрое заживление, чем обработка стандартно дозированная.

Примеры с декстраном.

Проводили сравнение скорости заживления ожогов с обработкой комбинациями декстрана и коллагеназы и мазью, содержащей коллагеназу (мазь Сантил^(Р) содержит 250 ABC единиц коллагеназы на грамм белого петролатума УСП; выпускаемый Эдвансе Биофактюрес Корп., Линбрук, Нью Йорк, 11563).

Четыре ожоговых эксперимента, включающие всех восемь гвинейских свиней, проводились для сравнения эффекта заживления комбинаций декстран-коллагеназа с эффектом заживления мази Сантил^(Р). Во всех случаях применяли антибиотик. Тринадцать боков обрабатывали каждый 3-мя граммами мази Сантил^(Р).

Семь боков обработали смесью декстран-коллагеназа. Чтобы избежать прилипания применяли стерильные марлевые подушечки с тонким слоем стерильного петролатума, на всех поверхностях, содержащих слой декстрана-коллагеназы. На одну сторону на ожоговую поверхность накладывали 0,5 г комбинации декстран-коллагеназа.

Эксперимент 1.

В качестве антибиотика применяли порошок неоспорина вместе с мазью Сантил^(Р). Сначала порошок напылили на поверхность раны. В качестве антибиотика применяли гентамициновый крем вместе с декстраном, содержащим 750 ABC единиц порошка коллагеназы на грамм декстрана. Комбинация декстран/коллагеназа показала более быстрое заживление в первые 48 часов эксперимента. На четвертый день все бока показали одинаковый процент заживления. Края ожоговой зоны были больше восстановлены в том случае, когда применяли комбинацию порошка декстран/коллагеназа.

Эксперимент II.

Мазь Сантил^(Р), содержащая 0,1% порошка гентамицинсульфата сравнивали с порошком декстран/коллагеназа/сульфатгентамицина с 750 ABC единицами/г и 375 ABC единицами/г концентрациями порошка коллагеназы в декстране. Порошок содержал 0,1% гентамицинсульфата. Порошок декстран (коллагеназа) гентамицин с 750 ABC единицами/г концентрацией коллагеназы показал более быстрое заживление, чем оба других испытуемых препарата в первые 48 часов. На четвертый день все бока показали одинаковый процент заживления. Края ожоговой зоны зажили почти полностью, когда применяли комбинацию декстран/коллагеназа.

Эксперимент III.

Этот эксперимент точно такой же как эксперимент номер II, за исключением того, что дополнительно два животных были обработаны комбинацией декстран/коллагеназа/гентамицин, содержащей 1500 ABC единиц/г концентрацию коллагеназы. Результаты показали, что комбинация декстран/коллагеназа с использованием всех трех разных концентраций коллагеназы показала более быстрое заживление в течение первых 48 часов, с 1500 ABC единиц/г концентрацией заживление было значительно более быстрым по сравнению с мазью Сантил^(Р).

Эксперимент IV.

Эффект заживления мази Сантил^(Р) сравнили с эффектом заживления комбинации декстран/коллагеназа с 1500 ABC единиц коллагеназа на грамм декстрана. Применяемым антибиотиком был порошок сульфадиацинового серебра, напыляемый на поверхность раны перед обработкой. В конце эксперимента (4 дня) бок, обработанный декстраном/коллагеназой, имел больший процент заживления, чем бок, обработанный мазью Сантил^(Р).

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая неводный эксципиент, отличающаяся тем, что содержит по меньшей мере 1500 АВС единиц коллагеназы на грамм эксципиента в однородной смеси с неводным эксципиентом.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что представлена в форме мази.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что эксципиентом является петролатум.

4. Композиция по п.2 или 3, отличающаяся тем, что содержит от 1500 до 5000 АВС единиц коллагеназы на грамм эксципиента.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что эксципиентом является сухой порошок.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что эксципиентом является лактоза.

7. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что эксципиентом является Полиспорин^(p).

8. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что эксципиентом является декстран.

9. Композиция по одному из пп.5 - 8, отличающаяся тем, что содержит от 2500 до 10000 АВС единиц коллагеназы на грамм эксципиента.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фермент, отличный от коллагеназы.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антибиотик.

12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что содержит от 0,01 до 30 мас.% антибиотика.

13. Способ обработки раны или другого состояния тела, обрабатываемого наружно, отличающийся тем, что включает нанесение на нее композиции по любому из пп.1 - 12.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанным состоянием тела является ожог.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанным состоянием является язва.

Приоритет по пунктам: 29.10.92 - по пп.1-7, 9, 11, 13-15; 20.11.91 - по пп.8, 10, 12, 13 и 15.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6