Фармацевтическая композиция для перорального введения животным, способ ее получения и способ лечения заболеваний, связанных с секрецией кислоты в желудке

 

Изобретение относится к области ветеринарии. Предложены пероральная фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протонных насосов и гелеобразующий агент, предназначенная для лечения заболеваний, связанных с секрецией кислоты в желудке у животных, способ получения указанной композиции и способ лечения заболеваний у животных. Полученная фармацевтическая композиция стабильна, удобна в применении. 3 с. и 9 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонного насоса (РР1), и предназначенный для лечения заболеваний у животных, связанных с секрецией кислоты в желудке.

Ингибиторы протонных насосов являются сильными ингибиторами секреции кислоты в желудке и используются для лечения заболеваний человека, связанных с кислотностью желудочного сока, например, таких, как язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Эти соединения являются чувствительными к деградации/трансформации в кислотных реакциях и нейтральных средах. Фармацевтические композиции для перорального введения человеку предпочтительно покрывают энтеросолюбильным покрытием. Указанные композиции чувствительны к влаге и при длительном хранении должны содержаться в герметично закрывающихся сосудах.

Пептическая язва является также широко распространенным заболеванием некоторых животных, особенно лошадей и верблюдов. Другими животными, подверженными заболеванием пептической язвой, являются, например, дельфины, морские львы, ламы, собаки, кошки и свиньи. При гастроэндоскопическом обследовании лошадей были обнаружены язвы в слизистой с плоским эпителием, в нежелезистом дне, в железистом желудке и в двенадцатиперстной кишке. Этиология язв желудка и двенадцатиперстной кишки у лошадей остается в основном неясной, однако в некоторых случаях, в их возникновении важную роль играют, очевидно, стрессы.

Известно, что противоязвенные соединения, например, такие как антагонисты рецептонов гистамина-2, вводятся лошадям несколько раз в день перорально или с помощью желудочного зонда, вводимого через носовую полость. Эта процедура может оказывать травматическое действие и потребовать введения легкого успокаивающего средства. Для такой процедуры требуется обученный персонал.

Омепразол и другие ингибиторы протонных насосов являются сильными ингибиторами секреции кислоты в желудке животного. Они блокируют продуцирование кислоты в желудке путем ингибирования H⁺K⁺-АТФ-азы, фермента, ответственного за продуцирование ионов водорода в париетальных клетках. Ингибиторы протонных насосов вызывают глубокое угнетение кислоты, и в отличие от других противоязвенных соединений, например, таких как H₂-блокаторы, омепразол может вводиться один раз в день. В соответствии с настоящим изобретением гранулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие омепразол и изготовленные в виде гелевой композиции, могут быть легко введены в область спинки языка лошади в полевых условиях, и очень хорошо воспринимаются лошадьми.

Такой увлажненный гель, содержащий покрытие энтеросолюбильным покрытием гранулы ингибиторов протонных насосов, является нестабильным при длительном хранении при комнатной температуре и должен быть изготовлен непосредственно перед употреблением. В настоящее время таких композиций в продаже нет.

Омепразол, 5-метокси-2-(((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил)сульфинил)-1Н-бензимидазол, описан в Европейском патенте N 5129 как сильный ингибитор секреции кислоты в желудке.

Ланзопразол, 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифтороэтокси)-2- пиридил]-метил]сульфинил] -1Н-бензимидазол, описан в Европейском патенте N 174726 как сильный ингибитор секреции кислоты в желудке.

Пантопразол раскрывается в Европейском патенте N 166287 как сильный ингибитор секреции кислоты в желудке.

Леминопразол раскрывается в патенте Великобритании N 2163747.

Целью изобретения является получение пероральных фармацевтических композиций для удобного введения лошадям и другим животным. Ингибитор протонных насосов изготавливают в виде сухих форм, таких как гранулы или таблетки, покрытые одним или несколькими покрытиями, одно из которых является энтеросолюбильным. Эти гранулы или таблетки могут быть получены путем прессования, кристаллизации, введения раствора или суспензии ингибитора протонного насоса в инертную сердцевину, экструзии и сфероидизации или аналогичными методами. Гранулы или таблетки, покрытые энтеросолюбильным покрытием, смешивают с сухим гелеобразующим агентом (или агентами), например, таким как ксантановая камедь; хьюаровая камедь; камедь, полученная из плодов рожкового дерева; трагакантовая камедь; модифицированные производные целлюлозы; или аналогичные гелеобразующие соединения. При добавлении к этой смеси воды образуется пастообразный гель. Полученный гель наносят, например, на спинку языка животного, такого как лошадь, с использованием подходящего аппликатора.

Ингибиторы протонных насосов, используемые в композициях настоящего изобретения, представляют собой соединения общей формулы 1 где R_a представляет собой R¹ и R² независимо выбирают из водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы и галогена; R² выбирают из водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшей алкокси-низшей алкоксигруппы, низшей фтороалкоксигруппы и R⁴ и R⁵ независимо выбирают из низшего алкила; A представляет собой
R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода низшего алкила, низшей алкоксигруппы, низшей фторалкоксигруппы, низшего фтороалкила, галогена,

где R⁸ является низшим алкилом или низшей алкоксигруппой.

Термин "низший алкил" в настоящем изобретении означает алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода.

Термин "низшая алкоксигруппа" в настоящем изобретении означает алкоксигруппу, имеющую 1-5 атомов углерода.

Примерами ингибиторов протонных насосов, имеющих формулу I, являются следующие соединения






Ингибиторы протонных насосов, входящие в состав композиций настоящего изобретения, могут быть использованы в нейтральной форме или в форме основной соли, например, такой как соль Mg², Ca², Na⁺ или K⁺, предпочтительно соль Mg² или Na⁺. Кроме того, если это допустимо, то вышеперечисленные соединения могут быть использованы в рацемической форме или в форме, в основном, чистого энантиомера.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения частицы, покрытые энтеросолюбильным покрытием, смешивают с соответствующими веществами, например, такими как подходящие неорганические или органические водорастворимые соли калия, кальция, магния или алюминия. Если к этой смеси добавить водный раствор соответствующего полимерного соединения или соединений, например, таких как каппа-карраген, пектин, анионные полимеры, которые, как известно, образуют гели с положительно заряженными ионами металлов или аналогичные соединения, то благодаря взаимодействию ионов с полимерами образуется пастообразный гель.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения частицы, покрытые энторосолюбильным покрытием, смешивают с соответствующими ингредиентами. При добавлении маловязкого раствора термочувствительного полимера, например, такого как этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЕНЕС) или полиэтиленполипропиленгликоли, или аналогичные соединения, и нагревания системы до температуры 33-35^oC или выше, образуется вязкий пастообразный гель.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения частицы, покрытые энтеросолюбильным покрытием, смешивают с соответствующими веществами в виде гелеобразующих агентов, таких как сухие гелеобразующие агенты. В качестве гелеобразующих агентов могут быть использованы, например, аравийская камедь; агар; альгиновая кислота; натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или другие аналогичные производные целлюлозы; фукоидан; ксантановая камедь; фурцелляран, ламинаран или аналогичные гелеобразующие агенты.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитором протонных насосов является омепразол.

Количество различных компонентов композиции может варьироваться в зависимости от различных факторов, например, таких как индивидуальные потребности данного животного.

Количество гелеобразующего агента может быть различным, но в основном оно составляет в пределах 0,02-20 мас.% в расчете на массу сырого геля, предпочтительно в пределах 0,2-20 мас.%, а более предпочтительно 0,5-5 мас.%.

Количество активного вещества, т.е. частиц, покрытых энтеросолюбильным покрытием, зависит от индивидуальных доз для данного животного. Так, например, для лошадей количество частиц, покрытых энтеросолюбильным покрытием, обычно составляет в пределах 0,1-20 г, а предпочтительно 0,2-10 г на дозу. Полный объем конечного геля, вводимого лошадям, составляет в пределах 5-50 мл.

Другими подходящими веществами, которые могут быть введены в композицию, являются ароматизаторы, обычно используемые в фармацевтической практике.

Подходящие вещества могут быть добавлены к покрытым энтеросолюбильным покрытием частицам ингибитора протонных насосов путем размешивания этих веществ с указанными частицами с помощью смеси или упорядоченной смеси. Упорядоченная смесь может быть получена, например, путем адгезии частиц или путем покрытия частиц.

Смеси покрытых энтеросолюбильным покрытием частиц ингибитора протонных насосов с соответствующими компонентами сушат до и после смешивания до уровня влажности, при котором ингибитор протонных насосов сохраняет стабильность в течение длительного периода времени. Полученную смесь вводят в герметичный аппликатор, предпочтительно в форме шприца.

Смесь покрытых энтеросолюбильным покрытием гранул или таблеток ингибитора протонных насосов и других компонентов может также содержать подходящее pH-буферное вещество, которое способствует увеличению функциональной стабильности композиции во время ее прохождения через пищевод и желудок до того, как она достигнет тонкой кишки, т.е. места, где ингибитор протонных насосов растворяется и абсорбируется. Подходящими буферными веществами являются лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, сорбиновая кислота и аскорбиновая кислота, а также другие вещества. Указанные вещества способствуют снижению водородного показателя полученного геля до величины ниже 5,5, обеспечивая тем самым защиту энтеросолюбильного покрытия гранул или таблеток.

Кроме того, смесь покрытых энтеросолюбильным покрытием частиц ингибитора протонных насосов и соответствующих компонентов может также содержать инертные частицы, например инертные гранулы, для облегчения смешивания различных компонентов с частицами, покрытыми энтеросолюбильным покрытием. Такими инертными гранулами являются, например, гранулы, покрытые сахаром, или любые другие гранулы, не оказывающие неблагоприятного воздействия на животное.

Гранулы или таблетки, покрытые энтеросолюбильным покрытием, могут быть получены стандартными методами. Омепразоловые гранулы с энтеросолюбильным покрытием могут быть получены, как описано, например, в патенте Великобритании 4 786 505 (=EP 247983). Омепразоловые гранулы или сферы с энтеросолюбильным покрытием предпочтительно покрывают по крайней мере двумя покрытиями, одно из которых является изолирующим покрытием/подслоем, а другое - энтеросолюбильным покрытием.

Получение стабильной фармацевтической композиции настоящего изобретения осуществляют путем введения в пастообразный гель ингибитора протонных насосов, изготовленного в виде гранул или таблеток, покрытых одним или несколькими покрытиями, одно из которых представляет собой энтеросолюбильное покрытие.

В частности, получение композиции в виде пастообразного геля осуществляют либо путем 1) смешивания покрытых частиц ингибитора протонных насосов с сухим гелеобразующим агентом и необязательно с pH-буферной системой, защищающей покрытие частицы, и последующего добавления воды непосредственно перед введением животному; либо путем 2) смешивания покрытых частиц с солью, содержащей калиевые или натриевые ионы, и необязательно с pH-буферной системой, а затем непосредственно перед введением животному с маловязким водным раствором гелеобразующего агента, такого как полимерное соединение или соединения; либо путем (III) смешивания покрытых частиц непосредственно перед введением животному с маловязким раствором гелеобразующего агента в форме термочувствительного полимера, и необязательно с pH-буферной системой с последующим легким нагреванием полученной смеси.

Примеры. В нижеприведенных примерах омепразоловые гранулы, покрытые энтеросолюбильным покрытием, получают в соответствии с Примером 2 US-A 4 786 505 (=EP 247983).

Пример 1. Гранулы омепразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием (около 600 мг) омепразола), 7 г, ксантановую камедь 0,3 г смешивают в шприце. После добавления 10 мл воды образуется вязкий гель.

Пример 2. Гранулы омепразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием, 7 г, кcaнтaнoвую камедь 0,3 г, лимонную кислоту 60 мг смешивают в шприце. При добавлении 10 мл воды образуется вязкий гель.

Пример 3. Гранулы омепразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием, 7 г, хлорид калия 30 мг смешивают в шприце. При добавлении 10 мл 1%-ного раствора каппа-каррагена образуется вязкий гель.

Пример 4. Гранулы омепразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием, 7 г, вводят в шприц. После добавления 10 мл раствора ЕНЕС (этилгидроксиэтилцеллюлозы), 1,25%, и лаурил-сульфата натрия, 0,1%, и нагревания до 35^oC образуется вязкий гель.

Пример 5. Гранулы ланзопразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием (полученные в соответствии с Примерами 1 и 2 ЕР 277741, вводимыми в настоящее описание посредством ссылки), 10 г, ксантановая камедь 0,45 г, лимонная кислота 80 г. При добавлении 15 мл воды образуется вязкий гель.

Пример 6. Гранулы пантопразола, покрытые энтеросолюбильным покрытием (полученные в соответствии с Примером 2 ЕР 519 365, вводимом в настоящее описание посредством ссылки) (пантопразол ≈ 1200 мг), 7г, ксантановая камедь 0,3 г, лимонная кислота 50 мг. При добавлении 10 мл воды образуется вязкий гель.

Наилучший способ осуществления уже известного изобретения предусматривает использование композиции, описанной в Примере 2.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения животным, содержащая сухой компонент - частицы активной субстанции и гелеобразующие агенты, отличающаяся тем, что среда дополнительно содержит влажный компонент - воду или водный раствор гелеобразующего агента, причем в качестве частиц активной субстанции композиция содержит ингибитор протонных насосов в форме сухих гранул или таблеток, покрытых одним или несколькими покрытиями, одно из которых представляет собой энтеросолюбильное покрытие, при этом сухой и влажный компоненты соразмерены так, чтобы формировался пастообразный гель.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит pH-буферное вещество и/или ароматизирующие вещества.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит водорастворимую органическую или неорганическую соль калия, кальция, магния или алюминия.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора протонного насоса содержит омепразол.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора протонного насоса содержит лансопразол.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора протонного насоса содержит пантопразол.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора протонного насоса содержит ламинопразол.

8. Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения животным, включающий смешивание сухого компонента - частиц активной субстанции с гелеобразующими агентами, отличающийся тем, что в качестве частиц активной субстанции используют ингибитор протонных насосов, выполненный в форме сухих гранул или таблеток, покрытых одним или несколькими покрытиями, одно из которых представляет собой энтеросолюбильное покрытие, который дополнительно смешивают с влажным компонентом - водой или водным раствором гельформирующего агента, причем сухой или влажный компоненты соразмеряют так, чтобы сформировать пастообразный гель.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что ингибитор протонных насосов выполняют в форме гранул или таблеток, которые покрывают по крайней мере двумя покрытиями, одно из которых является подслоем, а другое представляет собой энтеросолюбильное покрытие.

10. Способ по любому из пп.8, 9, отличающийся тем, что покрытые энтеросолюбильным покрытием сухие гранулы или таблетки ингибитора протонного насоса, сухой гелеобразующий агент или агенты дополнительно смешивают перед добавлением воды или водного раствора с pH-буферным веществом и/или ароматизирующими веществами для получения сухой смеси.

11. Способ по любому из пп.9, 10, отличающийся тем, что дополнительно добавляют водный раствор гелеобразующего термочувствительного агента и смесь подвергают легкому нагреванию.

12. Способ лечения заболеваний, связанных с секрецией кислоты в желудке, включающий введение животному лекарственного вещества, отличающийся тем, что животному в качестве лекарственного вещества вводят физиологически активное количество композиции по любому из пп.1 - 3.

HE4A - Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение

Новый адрес для переписки с патентообладателем:
119021, Москва, Зубовский б-р, 4, ФГУП "НПО "Микроген", патентно-лицензионный отдел

Извещение опубликовано: 10.08.2006        БИ: 22/2006

---