Применение антагониста вещества р для лечения зуда, окулярных и/или пальпебральных болей, и окулярных или пальпебральных дизестезий

 

Изобретение относится к фармакологии. Предложена новая косметическая или фармацевтическая композиция для местного применения для лечения зуда (почесух), окулярных или пальпебральных болей и окулярных или пальпебральных дизестезий. В качестве активного начала композиций используется антагонист вещества Р, предпочтительно, сендид или спантид - II в количестве 0,000001 - 50 мас.%. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. Косметическая композиция может быть использована для макияжа или снятия макияжа в отношении чувствительных глаз. 12 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к применению антагониста вещества P для получения фармацевтической композиции с целью лечения, особенно топическим путем, зуда (почесух), окулярных и/или пальпебральных дизестезий и окулярных и/или пальпебральных болей, а также к использованию антагонисти вещества P в косметической композиции, предназначенной для ухода за глазами или веками или для макияжа глаз или век.

Некоторые пациенты страдают от окулярных (глазных) и/или пальпебральных болей вследствие операций или полученных повреждений глаз. Кроме того, некоторые люди очень часто не знают точной причины ощущений почесух или зуда и дизестезических ощущений на уровне глаз и век.

Под дизестезическими ощущениями понимают ощущения жжений или жара (нагревания), покалываний, мурашек, дискомфортов, подергиваний и т.д. Эти ощущения могут ассоциироваться с покраснениями, причем речь не идет о конъюнктивитах.

Совокупность этих глазных симптомов, кроме того, может ассоциироваться с красными угрями, независимо от существования конъюнктивита.

Из факторов, вызывающих глазные или пальпебральные приступы (кризы) зуда или дизестезии, можно назвать быстрые изменения температуры, тепло, особенно длительное пребывание под действием ультрафиолетовых или инфракрасных излучений, относительно низкую влажность, длительное пребывание под воздействием сильных ветров или потоков воздуха (вентилятор, кондиционированный воздух), применение поверхностно-активных веществ, длительное пребывание под действием токсичных или раздражающих паров (растворители...), капли или топические офтальмологические раздражающие средства, топические пальпебральные дерматологические или косметические раздражающие средства (альфа-гидрокси-кислоты. . .), или использование некоторых косметических средств, даже когда они неизвестны как особенно раздражающие.

Вплоть до настоящего времени механизм возникновения этих симптомов очень плохо известен и окулярные и/или пальпебральные дизестезии лечат кортикоидами, а также локальными антисептиками в виде глазной мази или в виде капель.

Кортикоиды относительно эффективны для ослабления вышеуказанных симптомов, но, к сожалению, они обладают очень нежелательными вторичными воздействиями, как атрофии. Более того, они сенсибилизируют грибковые или бактериологические инфекции и кинетика их действия часто медленная (от нескольких минут до нескольких часов). Кроме того, их длительное применение может приводить к фармакозависимости.

Следовательно, существует потребность в лечении зуда (почесух), окулярных и пальпебральных болей и дизестезий, не имеющем вышеуказанных недостатков.

Предметом настоящего изобретения является применение одного или нескольких антагонистов вещества P для лечения этих заболеваний.

Вещество P представляет собой химический полипептидный элемент, вырабатываемый и высвобождаемый нервным окончанием. Оно входит в семейство тахикининов, которые происходят от чувствительных, свободных нервных окончаний эпидермы и дермы. Вещество P принимает участие особенно в передаче боли и в заболеваниях центральной нервной системы, таких, как беспокойство, шизофрения, в респираторных и воспалительных заболеваниях, в заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в ревматических заболеваниях и в некоторых дерматологических заболеваниях, таких, как экзема, псориаз, крапивница и контактные дермиты.

Известно использование антагонистов вещества P для лечения вышеуказанных заболеваний. В этом отношении можно сослаться на следующие документы: патент США A-4472305; патент США A-4839465; европейские патенты NN A-101929, A-333174, A-336230, A-394989, A-443132, A-408069, A-515682, A-517589; ВОИС-A-92/22569; патент Великобритании A-2216529; европейские патенты NN A-360390, A-429366; A-430771, A-499313, A-514273, A-514274, A-514275, A-514276, A-520555, A-528495, A-532456, A-545478, A-558156; ВОИС-A-90/05525; ВОИС-A-90/05729; ВОИС-A-91/18899; ВОИС-A-91/18878; ВОИС-A-92/12151; ВОИС-A-92/15585; ВОИС-A-92/17449; ВОИС-A-92/20676; ВОИС-A-93/00330; ВОИС-A-93/00331; ВОИС-A-93/01159; ВОИС-А-93/01169; ВОИС-A-93/01170; ВОИС-A-93/06099; ВОИС-A-93/09116; европейский патент A-522808; ВОИС-A-93/01165; ВОИС-A-93/10073 и ВОИС-A-94/08997.

Однако, вплоть до настоящего времени, никто не предусмотрел использование антагонистов вещества P для лечения зуда (почесух) и/или окулярных и/или пальпебральных болей и/или окулярных или пальпебральных дизестезий.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является применение по крайне мере одного антагониста вещества P для приготовления фармацевтической композиции или дерматологической композиции с целью лечения зуда (почесух) и/или окулярных и/или пальпебральных болей и/или окулярных или пальпебральных дизестезий.

Нанесение композиций, содержащих один или несколько антагонистов вещества P на глаза или веки, позволяет достигать четкого уменьшения, даже полного исчезновения, болей, дизестезических ощущений и глазных почесух; констатируют очень быстро, и намного более быстро в любом состоянии процесса, чем при применении наркотиков, успокаивающий и ослабляющий, предохранительный и лечебный эффект в отношении глаз и век. Кроме того, не замечено никакой фармакозависимости.

Благодаря этим антагонистам вещества P, кроме того, можно получать косметические композиции для чувствительных глаз и в особенности лосьоны для снятия макияжа или для очищения глаз, продукты для макияжа для чувствительных глаз и особенно тени для век, тушь для ресниц и бровей, карандаши для подведения чувствительных глаз.

Также предметом изобретения является применение по крайней мере одного антагониста вещества P в косметической композиции, содержащей косметически приемлемую среду, предназначенной для чувствительных глаз.

Композиция согласно изобретению содержит косметически, фармацевтически или дерматологически приемлемую среду, т.е. среду, совместимую с кожей и глазами. Композицию, содержащую антагонист вещества P наносят особенно топическим путем. Ее также можно впрыскивать или вводить внутрь.

Для того, чтобы вещество было признано как антагонист вещества P, оно должно отвечать следующей характеристике: - оно должно обладать фармакологической антагонистической активностью в отношении вещества P, т. е. индуктировать фармакологический конфлюентный (последовательный) ответ по крайней мере в одном из двух следующих тестов: - вещество-антагонист должно уменьшать экстравазацию плазмы через стенку сосуда, индуктированную капсациином или нервной стимуляцией, распространяющей нервные импульсы по аксону в сторону, противоположную нормальной; или - вещество-антагонист должно вызывать ингибирование сокращения гладких мышц, вызываемого введением вещества З.

Антагонист вещества P, кроме того, может иметь селективное сродство к рецепторам NKI тахикининов.

Антагонист вещества P согласно изобретению может быть функциональным или рецептором, т. е. ингибировать синтез и/или высвобождение вещества P, или препятствовать его фиксации и/или модулировать его действие.

Антагонист вещества P согласно изобретению может представлять собой особенно пептид или непептидное азотосодержащее производное, и, более конкретно, соединение, включающее азот-, серо- или кислородсодержащий гетероцикл, или соединение, содержащее атом азота, связанный непосредственно или косвенно с бензольным циклом.

В изобретении можно использовать, например, в качестве пептида-антагониста вещества P сендид или спантид-II.

Сендид соответствует формуле: Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH₂, в которой: Tyr обозначает тирозин; D-Phe обозначает D-фенилаланин; Phe обозначает фенилаланин; D-His обозначает D-гистидин; Leu обозначает лейцин; Met - обозначает метионин.

Спантид-II соответствует формуле: D-Niclys Pro 3-Pal Pro D-Cl₂Phe Ans D-Trp Phe D-Trp Leu NIe NH₂, в которой D-Nic Lys обозначает никотинат D-лизина; Pro обозначает пролин; 3-Pal обозначает 3-пиридил-аланин; D-Cl₂Phe обозначает D -дихлорфенилаланин; Asn обозначает аспарагин; D-Trp обозначает D-триптофан; Phe обозначает фенилаланин; Leu обозначает лейцин; NIe обозначает норлейцин.

В изобретении в качестве пептид-антагониста вещества P также можно использовать пептиды, описанные в следующих документах: патент США A-4472305; патент США A-4839465; европейские патенты NN A-101929, A-333174, A-336230, A-394989, A-443132, A-498069, A-515681, A-517589, ВОИС-A-92/22569 и патент Великобритании A-2216529.

Непептидные антагонисты вещества P, используемые в изобретении, представляют собой в основном гетероциклические, особенно азот-, серо- и кислородсодержащие соединения, или соединения, включающие атом азота, связанный непосредственно или косвенно с одним или несколькими бензольными циклами.

В качестве гетероциклического соединения в изобретении можно использовать соединения, включающие азотсодержащий гетероцикл, описанные в следующих патентах: европейские патенты NN A-360390, A-429366, A-430771, A-499313, A-514273, A-514274, A-514275, A-514276, A-520555, A-528495, A-532456, A-545478, A-558156; ВОИС-A-90/05525; ВОИС-A-90/05729; ВОИС-A-18878; ВОИС-A-91/18899; ВОИС-A-92/12151; ВОИС-A-92/15585; ВОИС-A-92/17449; ВОИС-A-92/20676; ВОИС-A-93/00330; ВОИС-A-93/00331; ВОИС-A-93/01159; ВОИС-A-93/01169; ВОИС-A-93/01170; ВОИС-A-93/06099; ВОИС-A-93/09116; ВОИС-A-94/08997. В особенности соединением, включающим по крайней мере один азотсодержащий гетероцикл, является производное 2-трициклил-2-аминоэтана, производное спиролактама, производное хинуклидина, азациклическое производное, производное аминопирролидина, производное пиперидина, аминоазагетероцикл, производное изоиндола.

В качестве других гетероциклических соединений можно назвать кислород- или серосодержащие гетероциклические соединения, такие, как производные фурана, производные бензофурана, производные тиофена и производные бензотиофена, включающие в случае необходимости азотсодержащие заместители, такие, как гетероциклические соединения, описанные в документах: патент США N A-4931459, A-4910317 и европейский патент A-299457, а более конкретно алкокси- и/или арилокси-тетразолил-бензофуран-карбоксамиды или алкокси- и/или арилокси-тетразолил-бензотиофен-карбоксамиды.

В качестве соединений, включающих атом азота, связанный непосредственно или косвенно с бензольным ядром, можно назвать таковые, описанные в следующих документах: европейский патент A-522808; ВОИС-A-93/01165 и ВОИС-A-93/10073. Особенно можно назвать производные этилендиамина, такие, как N,N'- бис-ди-(3,5-диметилбензил)-этилендиамин, N, N'-бис-ди-(3,5-диметоксибензил)-этилендиамин; эти соединения описываются как промежуточные продукты синтеза в ВОИС-A-93/11338, поданном на имя заявителя.

Антагонисты вещества P могут быть синтезированы или извлечены из природных (растительного или животного происхождения) продуктов.

В композициях согласно изобретению, антагонистов вещества P используют предпочтительно в количестве 0,000001-5 мас.%, в расчете на общую массу композиции, и в особенности в количестве 0,0001-0,1 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Композиции согласно изобретению могут находиться в любых из галеновых форм, обычно используемых для топического применения; композиция особенно может находиться в форме водных, водно-спиртовых или масляных растворов, или дисперсий типа лосьона или сыворотки; эмульсий жидкой или полужидкой консистенции типа молочка, получаемых путем диспергирования жировой фазы в водной фазе (масло-в-воде) или наоборот (вода-в-масле), или в форме суспензий или эмульсий мягкой, полутвердой или твердой консистенции типа крема или геля, в виде микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц, везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа, в виде компактных или сыпучих порошков. Эти композиции получают обычными способами.

Для топического применения с целью терапии, композиции находятся особенно в форме глазных капель, мази или раствора для промывки глаз. Для косметического применения композиции особенно могут представлять собой кремы для ухода или защиты чувствительных глаз, молочко или лосьоны для очищения или снятия макияжа в случае чувствительных глаз, продукты для макияжа особенно чувствительных глаз, как карандаши, тушь для ресниц и бровей, карандаши для подведения глаз, тени для век.

Инъекцируемые (впрыскиваемые) композиции могут находиться в форме водного, масляного лосьона или в виде сыворотки.

Применяемые орально композиции могут находиться в форме капсул, желатиновых капсул с лекарственным средством, сиропов или таблеток.

Количества различных составляющих композиций согласно изобретению представляют собой таковые, классически используемые в рассматриваемых областях.

Когда композиция согласно изобретению представляет собой эмульсию, то доля жировой фазы может доходить до 5-80 мас.%, и предпочтительно 5-50 мас. %, в расчете на общую массу композиции. Масла, эмульгаторы и соэмульгаторы, используемые в форме эмульсии, выбирают среди таковых, классически используемых в косметической и дерматологической областях. Эмульгатор и соэмульгатор присутствуют в композиции в количестве 0,3 - 30 мас.%, и предпочтительно 0,5 - 20 мас. %, в расчете на общую массу композиции. Кроме того, эмульсия может содержать липидные пузырьки.

Когда композиция представляет собой масляный раствор или масляный гель, то количество масла может доходить до более 90 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Известным образом композиция согласно изобретению может также содержать добавки (вспомогательные средства, обычные в рассматриваемых областях, такие, как гидрофильные или липофильные агенты гелеобразования, гидрофильные или липофильные действующие начала, консерванты, антиоксиданты, растворители, духи, наполнители, фильтры, поглотители запаха, пигменты и красители. Количества этих различных добавок представляют собой таковые, классически используемые в рассматриваемых областях, и составляют, например, 0,01 - 10 мас.%, в расчете на общую массу композиции. Эти добавки, в зависимости от их природы, могут быть введены в жировую фазу, в водную фазу и/или в липидные шарики.

В качестве используемых в изобретении масел можно назвать минеральные масла (вазелиновое масло), растительные масла (жидкая фракция масла сального дерева, подсолнечное масло), животные масла (пергидросквален), синтетические масла (пурцеллиновое масло), силиконовые масла (циклометикон) и фторированные масла (простые перфторполиэфиры). Также можно использовать алифатические (жирные спирты), алифатические (жирные) кислоты (как стеариновая кислота) или еще воски (парафин, карнаубский воск, пчелиный воск).

В качестве используемых в изобретении эмульгаторов можно назвать, например, глицеринстеарат, полисорбат 60 и смесь ПЭГ-6/ПЭГ-32/гликоль-стеарат, выпускаемую в продажу фирмой Gattenfosse под названием Tefose® 63.

В качестве гидрофильных агентов гелеобразования можно назвать карбоксивиниловые полимеры (карбомер), акриловые сополимеры, такие, как акрилат/алкилакрилатные сополимеры; полиакриламиды, полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза; природные смолы и глины, и в качестве липофильных агентов гелеобразования, можно назвать модифицированные глины, как бентониты, металлические соли алифатических кислот, как стеараты алюминия, гидрофобный диоксид кремния, полиэтилены и этилцеллюлозу.

В качестве гидрофильных действующих начал можно использовать протеины или протеиновые гидролизаты, аминокислоты, многоатомные спирты (полиолы), мочевину, аллантоин, сахара и производные сахаров, витамины, растительные экстракты, особенно экстракт Aloe Vera.

В качестве липофильных действующих начал можно использовать тофокерол (витамин E) и его производные, ретинол (витамин A) и его производные, летучие жирные кислоты, керамиды, летучие масла.

Антагонисты вещества P также можно комбинировать с активными агентами, особенно со способствующими рубцеванию агентами (например, витамин B₁₂), антисептиками (например, борная кислота), противоаллергическими агентами (например, хромогликат натрия), противовирусными агентами (например, ацикловир), анестезирующими средствами (например, хлоргидрат лидокаина и производные) и противовоспалительными нестероидными средствами (например, индометацин).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В этих примерах указанные количества представляют собой массовые проценты.

Пример 1: Глазные капли Сендид - 0,5% Эксципиент: хлорид натрия, борат натрия, полисорбат 80, борная кислота вода - достаточное количество до 100%.

Пример 2. Мазь N,N'-бис-ди-(3,5-диметоксибензил)-этилендиамин - 1%
Эксципиент: бензальконийхлорид, эдетат натрия, D-маннитол, карбомер, гидроксид натрия, вода - достаточное количество до 100%
Пример 3: Раствор
Спантид-II - 2%
Эксципиент: борная кислота - 5%
хлорид натрия - 0,3%
фенилртутьборат - 0,5%
вода - достаточное количество до 100%
Пример 4: Мазь
Этот пример отличается от примера 2 использованием в качестве антагониста вещества P 3-бензилокси-5-метокси-N-III-тетразол-5-ил-бензотиофен-2-карбоксамида, получаемого согласно примеру 1 европейского патента A-299457.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения окулярных или пальпебральных болей, или окулярных, или пальпебральных дизестезий, отличающаяся тем, что содержит антагонист вещества P в количестве 0,000001 - 5,0 мас.% в расчете на общую массу композиции и фармацевтически приемлемую среду, совместимую с кожей и глазами.

2. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что антагонист вещества P выбирают среди пептидов, соединений, включающих по крайней мере один гетероцикл, и азотсодержащих соединений, включающих один или несколько бензольных циклов.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что пептидом является сендид или спантид-II.

4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что соединением, включающим по крайней мере один гетероцикл, является азотсодержащее гетероциклическое соединение, выбираемое среди производных 2-трициклил-2-амино-этана, производных спиролактама, производных хинуклидина, азациклических производных, производных аминопирролидина, производных пиперидина, аминоазагетероциклов, производных изоиндола.

5. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что соединением, включающим по крайней мере один гетероцикл, является кислород- или серосодержащее гетероциклическое соединение, выбираемое среди производных фурана, производных бензофурана, производных тиофена и производных бензотиофена и особенно тетразолил-бензофуран-карбоксамидов или тетразолил-бензотиофен-карбоксамидов.

6. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что азотсодержащим соединением, включающим по крайней мере один бензольный цикл, является производное этилендиамина.

7. Композиция по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что антагонист вещества P используют в количестве 0,0001 - 0,1 мас.% в расчете на общую массу композиции.

8. Композиция по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере одно действующее начало, выбираемое среди протеинов или протеиновых гидролизатов, аминокислот, многоатомных спиртов, мочевины, сахаров и производных сахаров, витаминов, крахмала, растительных экстрактов, керамидов, летучих масел.

9. Композиция по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере один агент, выбираемый среди способствующих рубцеванию агентов, антисептических, противоаллергических, противовирусных, анестезирующих, противовоспалительных нестероидных агентов.

10. Композиция по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что находится в форме, соответствующей топическому применению, применению в виде инъекции или введения внутрь.

11. Композиция по любому из пп.1 - 10, отличающаяся тем, что представляет собой водный, масляный или водно-спиртовой раствор, эмульсию вода-в-масле, эмульсию масло-в-воде, микроэмульсию, водный гель, безводный гель, сыворотку, дисперсию пузырьков, микрокапсулу или микрочастиц, компактный или сыпучий порошок.

12. Композиция по любому из пп.1 - 11, отличающаяся тем, что ее используют для макияжа или снятия макияжа в отношении глаз.

13. Композиция по любому из пп.1 - 12, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере одну добавку, выбираемую среди эмульгаторов, консервантов, антиоксидантов, растворителей.