Способ предупреждения интраоперационных осложнений при эндопротезировании крупных суставов с использованием костного цемента на основе метилметакрилата

 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндопротезированию. С целью предупреждения развития клеточной гипоксии и окислительного стресса, нарушающих функцию и структуру легких, сосудистой стенки и сердечной мышцы, а также клеток крови, за 30 мин перед использованием костного цемента внутримышечно вводится препарат эрисод в дозировке 0,06 мг/кг и внутривенно мафусол в дозировке 5,7 мл/кг с продолжительностью инфузии 30-40 мин. 2 ил., 5 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к травматологии и ортопедии. Заявленное решение может быть использовано при эндопротезировании крупных суставов с применением костного цемента на основе метилметакрилата (далее костный цемент). Летальность при цементном эндопротезировании крупных суставов существенно выше, чем при бесцементной установке эндопротезов (7).

Одним из существенных факторов патогенеза имплантационного синдрома, развивающегося при введении костного цемента в костномозговой канал, является токсическое действие мономера метилметакрилата (ММА). Последний в количестве 3-5% от использованного для приготовления цемента может проникать в общий кровоток и приводить к острой дыхательной недостаточности, выраженной гипотонии, изменениям сердечного ритма вплоть до остановки кровообращения, инфарктам миокарда (5, 9, 7).

Характер осложнений свидетельствует, что гипоксия является ключевым звеном в патогенезе имплантационного синдрома.

Известно, что ММА вызывает морфологические изменения различных внутренних органов, в первую очередь легких. Они связаны с повреждением стенки мелких сосудов и интраальвеолярными и интрабронхиолярными геморрагиями, некрозом и разрывами стенок альвеол (8).

Выявлено, что ММА вызывает повреждение как клеток крови, так и эндотелиоцитов (7), а одним из основных механизмов цитотоксичности ММА может быть усиление генерирования свободных радикалов (11).

По данным проведенного нами изучения влияния костного цемента на метаболизм фибробластов человека в культуре выявлены развитие окислительного стресса в результате истощения эндогенной антиоксидантной системы и клеточная гипоксия, вызванная подавлением общей активности дыхательных ферментов (табл. 1).

Известно, что ключевую роль в регуляции уровня активных форм кислорода, количество которых нарастает при гипоксии, играет фермент антиоксидантной системы супероксиддисмутаза (2).

В экспериментальных исследованиях показана защитная роль экзогенной супероксиддисмутазы в профилактике и лечении ишемических повреждений (1).

Известна эффективность антигипоксического действия препарата фумаровой кислоты мафусола при тканевой гипоксии (4).

Наиболее близкими к заявляемому изобретению (прототип) являются сообщения об использовании препарата супероксиддисмутазы для защиты легких и сердечно-сосудистой системы при ожоговой травме (10) и о применении мафусола в лечении эндотоксикоза, сопровождающегося дыхательной недостаточностью (6).

Суть изобретения состоит в разработке метода профилактики и лечения токсического влияния мономера метилметакрилата при операциях цементного эндопротезирования путем использования комбинации фармакологических препаратов антигипоксанта фумарата натрия и антиоксиданта супероксиддисмутазы с целью предупреждения развития клеточной гипоксии и окислительного стресса, нарушающих функцию и структуру легких, сосудистой стенки и сердечной мышцы, а также клеток крови.

Предлагаемый способ заключается в введении за 30 мин перед применением костного цемента внутримышечно препарата эрисод (супероксиддисмутаза) в дозировке 0,06 мг/кг и внутривенно мафусола (фумарат натрия) в дозировке 5,7 мл/кг и продолжительности инфузии 30-40 мин.

Тестирование протекторных свойств заявляемой комбинации проведено на культуре клеток фибробластов человека. Сочетанное введение в инкубационную среду мафусола в дозировке 80 мкл/мл и эрисода в конечной концентрации 3,2 мкг/мл привело к снижению цитотоксического ответа фибробластов, причем в большей степени, чем это наблюдалось в присутствии каждого препарата в отдельности (табл. 2).

Заявляемая комбинация препаратов изучена в эксперименте на животных (поскольку препарат эрисод, разработанный в Гос. НИИ особо чистых биопрепаратов г. Санкт-Петербурга, находится в стадии клинических испытаний). Для проведения эксперимента были отобраны половозрелые здоровые кролики породы шиншилла, самцы, весом 2,5-3 кг, полученные из питомника лабораторных животных "Рапполово" и прошедшие необходимый карантин. Испытания проводились в строгом соответствии Государственной фармакопее СССР Х1 ("МУ к токсиколого-гигиеническому исследованию полимерных пломбировочных материалов и изделий для эндопротезирования" МЗ, СССР, 27.11.1985).

В эксперименте использованы 12 кроликов. ММА вводили в ушную вену в дозировке 0,3 г/кг (3 контрольных и 3 опытных животных) и 0,15 г/кг (3 контрольных и 3 опытных). Изучали газовый состав венозной крови, уровень электролитов и лактатдегидрогеназы непосредственно перед экспериментом и через 1 мин после введения мономера. Выживших животных выводили из опыта через 2 часа после эксперимента. В каждой серии эксперимента контрольным кроликам внутривенно вводился физиологический раствор в дозировке 5,7 мл/кг, а опытным - мафусол в таком же количестве и за 30 мин до эксперимента внутримышечно эрисод 0,06 мг/кг. Достоверность различий лабораторных данных оценивали непараметрическим методом по Вилкоксону-Манну-Уитни (3).

При введении 0,3 г/кг ММА наступила смерть всех контрольных животных при явлениях острой дыхательной недостаточности. Из опытных животных погиб 1 кролик, хотя у 2 выживших также отмечена клиника острой дыхательной недостаточности. При введении 0,15 г/кг выжили все животные, клинические признаки острой дыхательной недостаточности наблюдались у всех контрольных и 2 опытных кроликов. Данные лабораторных исследований представлены в таблице 3, 4 и 5.

При дозе ММА 0,3 г/кг у животных обеих групп отмечено развитие ацидоза, гипоксии и гиперкапнии, гиперкалиемии (вследствие гемолиза); гиперкальциемия отмечена только в контрольной группе. Однако у леченных животных эти изменения были достоверно (P<0,05) менее выражены, а содержание кальция снижалось (табл. 4). Уровни лактатдегидрогеназы, отражающие степень цитолиза, резко нарастали и не отличались в контрольной и опытной группах (табл. 3). При уменьшении дозы ММА уровень лактатдегидрогеназы в опытной группе был достоверно (P<0,05) ниже, чем в контрольной (табл. 3). Показатели газового и электролитного состава крови в обеих группах существенно не отличались от исходных (табл. 5), однако при патоморфологическом исследовании были выявлены изменения в легких. При их макроскопическом осмотре наблюдалось синюшно-красное неравномерное окрашивание ткани легких и снижение воздушности. Микроскопическое исследование позволило выявить грубые нарушения: обширные поля кровоизлияний с разрывами стенок капилляров и межальвеолярных перегородок, в сосудах артериального типа обнаружены очаги набухания и слущивания эндотелиоцитов. Сосуды межальвеолярных перегородок наравномерно полнокровны, в части случаев эритроциты, как вне так и внутри сосудов, имеют нечеткие контуры, что говорит об их гемолизе. На значительных участках картина кровоизлияний напоминает геморрагический инфаркт легкого (фиг. 1). Обращает внимание преимущественно субплевральное расположение очагов кровоизлияний. Кроме эритроцитов, в просвете альвеол на значительных участках отмечено скопление отечной жидкости, имеются очажки спадения легочной ткани - дистелектазы. изменений со стороны эпителия бронхов при этом не выявлено.

У животных, которым предварительно были введены заявляемые препараты, морфологическая картина в легких отличается от описанной. Макроскопически легкие не имели столь выраженной синюшно-красной окраски, они серо-красного цвета, более воздушны, что подтверждается микроскопическим исследованием: у части животных кровоизлияния в просвет альвеол полностью отсутствуют, у некоторых животных встречаются небольшие очажки кровоизлияний. Не наблюдается скопления отечной жидкости в просветах альвеол, что говорит о сохранении целостности альвеолярно-кипиллярного барьера (фиг. 2). Однако почти во всех случаях сохраняются небольшие очажки спадения легочной ткани.

Больной С., 75 лет, история болезни 2982 за 2000 г., поступил в клинику РНИИТО 3.04.00 по поводу нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава. У больного имелась выраженная сопутствующая соматическая патология: гипертоническая болезнь второй ст. , хроническая ишемическая болезнь сердца, хроническая коронарная недостаточность, атеросклеротический кардиосклероз, полная блокада правой ножки пучка Гиса, блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса, транзиторная желудочковая экстрасистолия, недостаточность кровообращения 2A ст. , ожирение 3 ст. 27.04.00 под общей анестезией с ИВЛ ему была выполнена операция тотального реэндопротезирования правого тазобедренного сустава. Операционно-анестезиологический риск у него был 4 ст. по системе ASA. Операция длилась 2 ч 50 мин, кровопотеря составила 1600 мл. При установке компонентов эндопротеза было использовано 4 порции костного цемента "Полакрис". В течение операции проводилось мониторное наблюдение за показателями гемодинамики и сатурацией кислорода. После вводного наркоза у пациента отмечалась гипотония до 70/40 мм рт. ст., связанная с влиянием применяемых для проведения анестезии препаратов. Для ее купирования потребовалось применить вазопрессорный препарат дофамин в течение 50 мин. Столь выраженная реакция расценена как результат атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы пациента и снижения вследствие этого ее компенсаторных возможностей. В этой ситуации применение костного цемента представляло большую опасность, особенно с учетом имевшихся у больного исходно нарушений сердечного ритма и проводимости. Пациенту была введена заявляемая комбинация препаратов: за 30-40 мин до применения костного цемента внутримышечно эрисод в количестве 0,06 мг/кг и в течение 30-40 мин внутривенно мафусол в количестве 5,7 мл/кг. Применение костного цемента не сопровождалось ни гипотонией, ни острыми нарушениями ритма сердца. Изменений сатурации 02 также не было, что свидетельствовало об отсутствии нарушений со стороны дыхательной системы. Пациент экстубирован через 15 мин после окончания операции на фоне восстановленного адекватного самостоятельного дыхания, устойчивых гемодинамических показателей, восстановленного сознания. Послеоперационный период протекает без осложнений.

Применение заявляемого способа позволило предупредить интраоперационные осложнения у других пациентов с выраженной соматической патологией, предрасполагающей к развитию имплантационного синдрома. В качестве примера может служить следующая история болезни.

Пациент Х., 46 лет, и/б N 6659 за 1999 г., поступил в клинику РНИИТО им. Р.Р. Вредена 18.10.1999 по поводу нестабильности компонентов эндопротеза левого тазобедренного сустава. У больного имела место выраженная соматическая патология: хроническая недостаточность надпочечников после адреналэктомии по поводу новообразования в 1998 г., туберкулез легких и резекция верхней доли левого легкого по этому поводу в 1995 г., мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, хронический гастрит, гепатит. Операционно-анестезиологический риск у него был 3 ст. по системе ASA. 14.02.2000 ему было выполнена операция замены нестабильных компонентов эндопротеза тазобедренного сустава под общим обезболиванием с использованием ИВЛ. В течение вмешательства производилось мониторное наблюдение за показателями гемодинамики, сатурацией кислорода. Длительность операции составила 1 ч 45 мин, операционная кровопотеря 1350 мл. При фиксации компонентов эндопротеза использованы 5 порций цемента "Полакрис". До использования костного цемента больному была введена заявляемая комбинация препаратов: внутримышечно эрисод в количестве 0,06 мг/кг и в течение 30-40 мин внутривенно мафусол в количестве 5,7 мл/кг. Несмотря на выраженную соматическую патологию, травматичность операции, большое количество введенного костного цемента признаков нарушений гемодинамики и системы дыхания выявлено не было. Пациент экстубирован через 20 мин после окончания операции на фоне восстановленного сознания, адекватного самостоятельного дыхания и устойчивых показателей гемодинамики. Послеоперационный период протекал без осложнений. Выписан в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение 6.03.2000 г.

В то же время у пациентов, не имеющих соматической патологии, в лечении которых не использовались заявляемые препараты, отмечены реакции на введение цемента, потребовавшие изменить план оперативного лечения. В качестве примера приводим следующую историю болезни.

Больной Н., 49 лет, история болезни N 2072 за 1999 г. поступил в клинику РНИИТО 16.03.1999 по поводу асептического некроза головок обеих бедренных костей, комбинированных контрактур обоих тазобедренных суставов. При клиническом и стандартном лабораторном обследовании соматической патологии не выявлено. Аллергологический анамнез пациента также был без особенностей. Операционно-анестезиологический риск у него был 2 ст. по системе ASA. 30.03.1999 была предпринята операция одномоментного тотального эндопротезирования обоих тазобедренных суставов. Операция проводилась в условиях спинномозговой анестезии с сохраненным спонтанным дыханием. Артериальное давление на введение местного анестетика снизилось со 140/90 мм рт. ст. до 120/80 (что является нормальной величиной для данного метода обезболивания). Число сердечных сокращений не изменялось и было около 80 в 1 минуту. Мониторировался также показатель пульсоксиметрии - SaO₂, который составлял 98-100%. По техническим особенностям операции потребовалось введение костного цемента в рассверленный канал бедренной кости. Была использована всего 1 порция цемента "Полакрис". Однако через 10 минут после этого у больного отмечен кашель, одышка до 24 в 1 минуту, снижение SaO₂ до 86%, гипотония до 80/40 мм рт. ст. Число сердечных сокращений 90 в 1 мин. Рентгенография легких, выполненная на операционном столе, выявила остро возникшую инфильтрацию нижней доли левого легкого. При электрокардиографическом исследовании признаки, свидетельствующие о тромбоэмболии в малом круге кровообращения, не выявлены. При лабораторном обследовании данных за жировую гиперлипидемию не получено. Это, в совокупности с результатами электрокардиографии и рентгенологического обследования легких, свидетельствовало, что в генезе возникшего осложнения основную роль сыграло токсическое влияние ММА. В связи с развитием имплантационного синдрома операцию эндопротезирования второго сустава решено отложить. Возникшее осложнение потребовало лечения в палате интенсивной терапии в течение 6 суток.

27.04.1999 г. больному было произведено эндопротезирование второго тазобедренного сустава также в условиях спинномозговой анестезии с сохраненным спонтанным дыханием. Костный цемент не применялся, так как установку эндопротеза второго сустава оказалось возможным провести без использования костного цемента. Осложнений операции и послеоперационного периода не было. Выписан в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение 21.05.1999.

Литература: 1. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. - М.: "Медицина", 1989. - 336 с.

2. Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы// Вопр. мед. хим. - 1995. - Т 41. - N 6. - С. 8-12.

3. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. - Л.: "Медицина", 1973. - 141 с.

4. Ельский В. Г., Бородин А.Д. Нейрогуморальные механизмы формирования тканевой гипоксии и их коррекция мафусолом и гипербарическим кислородом// Бюл. гипербар. биологии и медицины. - 1993, N 1-4. - С. 14-18.

5. Корнилов Н.В., Войтович А.В., Машков В.М., Эпштейн Г.Г. Хирургическое лечение дегенеративно-дистрофических поражений тазобедренного сустава. - Спб: "ЛИТО Синтез", 1997. - 292 с.

6. Ханевич М. Д., Селиванов Е.А., Слепнева Л.В. и соавт. Использование мафусола в лечении больных с перитонитом // Terra medica. - 1998. - N 3. - С. 31-33.

7. Dahl O.E. Cardiorespiratory and vascular disfunction related to major reconstructive orthopedic surgery// Acta Orthop Scand. - 1997. - V. 68. - N 6. - P. 607-614.

8. Holland Ch. J. , Kim K.C., Malik M.I. et al. A histologic and haemodynamic study of the toxic effects of monomeric methyl methacrylate// Clin. Orthop. - 1973. - Jan. - Feb. - N 90. - P. 262-270.

9. Learned D.W., Hantler Ch.B. Lethal progression of heart block after prosthesis cementing with methylmethacrylate// Anesthesiol. - 1992. - V. 77. - N 5. P. 1044-1046.

10. Nguen T.T., Cox C.S., Herndon N.D. et al. Effects of manganese superoxide dismutase on lung fluid balance after smoke inhalation// J. Appl. Physiol. - 1995. - V. 78. N 6. - P. 2161-2168.

11. Vale F.M., Castro M., Monteiro J. et al. Acrylic bone cement induces the production of free radicals by cultured human fibroblasts// Biomaterials. - 1997. - V. 18. - N 16. - P. 1133-1135.9

Формула изобретения

Способ предупреждения интраоперационных осложнений при эндопротезировании крупных суставов с использованием костного цемента на основе метилметакрилата, отличающийся тем, что за 30 мин перед применением костного цемента внутримышечно вводят эрисод в дозировке 0,06 мг/кг и внутривенно мафусол в дозировке 5,7 мл/кг с продолжительностью инфузии 30 - 40 мин.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5