Способ производства фелодипина

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фелодипина, который заключается в том, что метиловый эфир 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в кипящем спирте в присутствии пиридина в качестве катализатора, с последующей кристаллизацией полученного продукта из ацетона. Способ позволяет получить фелодипин с высокой степенью чистоты в виде кристаллов, которые легко отфильтровываются. 7 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к усовершенствованному способу производства фелодипина (этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил- 3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты) через взаимодействие метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты (далее дихлорбензилиден) с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты.

Ближайшие аналоги EP 7293 раскрывает способ получения фелодипина с использованием в качестве исходных материалов дихлорбензилидена и этиловый эфира 3-аминокротоновой кислоты. Используемый растворитель представляет собой третичный бутанол. Время реакции продолжительное, а именно: 90 мин и более.

US 5310917 раскрывает способ получения фелодипина с использованием в качестве исходных материалов дихлорбензилидена и этиловый эфира 3-аминокротоновой кислоты. Используемый растворитель представляет собой этанол.

Описание изобретения В настоящее время обнаружено, что фелодипин, который является блокатором кальциевого канала, можно получить способом, который является быстрым, экологически безопасным и дающим хороший выход, с использованием исходных материалов, которые сами по себе известны. В этом новом способе в качестве катализатора используют пиридин в комбинации со спиртом в качестве растворителя.

Этот способ описан посредством реакционной схемы I (см. в конце описания).

Дихлорбензилиден подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в присутствии пиридина в кипящем с обратным холодильником спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, предпочтительно этанол. Предпочтительно, спирт затем выпаривают при пониженном давлении и добавляют этилацетат или метиленхлорид. Этот раствор можно очистить с помощью кислотных или нейтральных водных экстракций. Растворитель может быть удален выпариванием. Продукт может быть растворен в ацетоне или диизопропиловом эфире, кристаллизован при охлаждении, выделен фильтрацией и, наконец, промыт ацетоном или диизопропиловым эфиром.

Дихлорбензилиден подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты (0,5-0,9 г/г дихлорбензилидена, предпочтительно 0,58-0,60 г/г дихлорбензилидена). Реагенты загружают вместе со спиртовым растворителем (предпочтительно этанолом 2,5-4,8 мл/г, предпочтительно 3,2-3,9 мл этанола/г дихлорбензилидена) и пиридиновым катализатором (0,03-0,2 мл/г дихлорбензилидена, предпочтительно 0,035-0,045 г/г дихлорбензилидена).

Получение исходного дихлорбензилидена представлена на схеме II (см. в конце описания).

2,3-Дихлорбензальдегид подвергают взаимодействию с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты в подходящем растворителе в присутствии каталитического количества уксусной кислоты и пиперидина. Во время реакции воду азеотропно отделяют. Реакционную смесь экстрагируют, чтобы удалить катализаторы. Растворитель выпаривают и добавляют метанол. Продукт кристаллизуют охлаждением раствора, выделяют фильтрацией и в конце промывают метанолом.

Пример 1 (см. схему III, представленную в конце описания) 35,3 г дихлорбензилидена подвергают взаимодействию с 20,7 г этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в присутствии 1,3 г пиридина в кипящем с обратным холодильником этаноле (91 мл). Этанол выпаривают при пониженном давлении и для растворения остатка добавляют этилацетат (195 мл). Этот раствор очищают кислотной экстракцией (7,3 г HCl (водной) в 30 мл H₂O). Растворитель выпаривают и добавляют ацетон (116 мл). Продукт кристаллизуют охлаждением раствора до -10^oC, выделяют фильтрацией и промывают ацетоном. Выход: приблизительно 85%.

Пример 2 (см. схему IV, представленную в конце описания).

30,3 г дихлорбензилидена подвергают взаимодействию с 17,8 г этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты в присутствии 5,9 г пиридина в кипящем с обратным холодильником этаноле (94 мл). Этанол выпаривают при пониженном давлении и добавляют 118 мл метиленхлорида. Раствор очищают с помощью кислотной экстракции (6,3 г HCl (водной) в 24 мл H₂O). Метиленхлоридную фазу обрабатывают 3 г сульфата натрия (безводного), чтобы удалить остатки воды. Растворитель выпаривают и добавляют 85 мл диизопропилового эфира. Продукт кристаллизуют охлаждением до 0^oC, выделяют фильтрацией и промывают диизопропиловым эфиром.

Выход: приблизительно 85%т

Формула изобретения

1. Способ производства фелодипина взаимодействием метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в кипящем с обратным холодильником спирте, отличающийся тем, что указанное взаимодействие проводят в присутствии пиридина в качестве катализатора и очищают полученный фелодипин путем кристаллизации из ацетона.

2. Способ по п.1, где спирт представляет собой этанол.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что полученный фелодипин после удаления спирта обрабатывают растворителем.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что полученный фелодипин после удаления спирта обрабатывают этилацетатом.

5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что полученный фелодипин после удаления спирта обрабатывают метиленхлоридом.

6. Способ по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что количество этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты составляет 0,5 - 0,9 г на 1 г метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты.

7. Способ по любому из пп.1 - 6, отличающийся тем, что количество этанола составляет 2,5 - 4,8 мл на 1 г метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты.

8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что количество пиридина составляет 0,03 - 0,2 мл на 1 г метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4