Бромид l-(-)-энантиомера(эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2- фенилпропокси)-8-метил- 8-(1-метилэтил)-8-азони- абицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100% и ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином



 

Описывается новое соединение - бромид L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100%, предпочтительно 95-100%. Данное соединение может представлять собой активное вещество ингаляционного препарата для ингибирования вызванного ацетилхолином бронхоспазма, который может еще содержать обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества. 2 с.п. ф-лы, 1 ил.

Изобретение относится к средствам с бронхоспазмолитической активностью, в частности к бромиду L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1- метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана с чистотой 90-100%, и ингаляционному препарату для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином.

Известно применение (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-(1- метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана и его солей, в частности его бромида (известный под названием ипратропиумбромид) в качестве активного вещества в лекарствах с антихолинергической активностью (см. заявку DE N 4140861, кл. C 07 D 451/10, опуб. 17.06.1993 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента бронхоспазмолитических средств.

Поставленная задача решается предлагаемым бромидом L-(-)-энантиомера (эндо, син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8- метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана с чистотой 90-100%, предпочтительно 95-100%.

Поставленная задача также решается ингаляционным препаратом для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, содержащим бромид L-(-)-энантиомера вышеуказанного октана и при необходимости обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества.

Получение бромида L-(-)-энантиомера вышеуказанного соединения, ипратропиума, поясняется следующим примером.

Пример 1. 18 г бромида ипратропиума отделяют жидкостной хроматографией под давлением на колонке типа Chiracel OD (250 х 20 мм) в подвижной фазе, содержащей гексан, метанол, этанол и насыщенный раствор бромида натрия в среде спирта в соотношении 600:250:150:1 (скорость подачи 6 мл/мин, длина волны 254 нм, чувствительность 0,5 абсорбционной единицы (A.U.F.S. = Absorbance Units Full Scale), исходный раствор: 1 г бромида ипратропиума в среде 5 мл этанола + 5 мл подвижной фазы + 2,5 мл концентрированной уксусной кислоты).

Путем повторной хроматографии и перекристаллизации из этанола получают L-(-)-энантиомер, белые кристаллы, т.п. 239-240oC (разл.), удельное вращение []2D0 = -24,06 (c = 1,014; H2O), чистота энантиомера 97,4% (в результате жидкостной хроматографии под давлением).

Элементный анализ и спектр подтверждают наличие указанного энантиомера.

Предлагаемое активное вещество можно переводить в ингаляционные препараты, примеры которых приводятся.

Примеры препаратов (данные по содержанию ингредиентов указаны в весовых процентах).

Пример 2.

Аэрозоли Предлагаемое активное вещество - 0,005 Сорбитантриолеат - 0,1 Монофтортрихлорметан и дифтордихлорметан в соотношении 2:3 - До 100 Полученную путем перемешивания ингредиентов суспензию помещают в обычный баллон с клапанным устройством и распылительной головкой. При каждом нажатии выделяется, например, 50 мкл суспензии. Активное вещество может содержаться при необходимости и в более высоких дозах (например, 0,02 вес.%).

Вместо хлорсодержащих пропеллентов можно также использовать альтернативные пропелленты, как 1,1,1,2-тетрафторэтан и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан.

Пример 3.

Ингаляционные порошки Микронизированные порошки с размером частиц 0,5-7 мкм смешивают с микронизированной лактозой и подают при необходимости вместе с другими добавками в твердые желатиновые капсулы. В каждую капсулу подают, например, 0,01 мг активного вещества и 5 мг лактозы. Для ингаляции можно использовать стандартные ингаляторы.

Пример 4.

Ингаляционные растворы Можно также использовать жидкие растворы активного вещества, причем для получения аэрозоля можно использовать, например, устройство, описанное в международной опубликованной заявке WO 91/14468. При каждом нажатии выделяется, например, 0,005 мг активного вещества.

Лучшая биологическая активность предлагаемого L-(-)-энантиомера по сравнению с рацематом подтверждается результатами опытов на наркотизированных собаках, которые представлены на чертеже.

На чертеже показано процентное ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма в зависимости от времени. При этом пунктирная линия показывает ингибирование при использовании бромида L-(-)-энантиомера (эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1]октана, а сплошная линия - ингибирование при использовании соответствующего рацемата. Дают 5 мкг чистого L-(-)-энантиомера и соответственно 10 мкг рацемата. Чистый L-(-)-энантиомер дают 5 экспериментальным животным, а рацемат - 7 экспериментальным животным.

Чертеж показывает, что ингибирование вызванного ацетилхолином бронхоспазма у собаки достигает своего пика (приблизительно 55%) через 10 мин после дачи аэрозоля, содержащего предлагаемый L-(-)-энантиомер бромида ипратропиума (см. сплошную кривую), а через 60 мин уже достигается исходный уровень. При использовании того же количества L-(-)-энантиомера, содержащегося в исследуемом рацемате, через 10 мин достигается 60%-ное ингибирование, а только через 180 мин достигается исходный уровень.

Согласно измеряемым периодам полураспада продолжительность активности предлагаемого L-(-)-энантиомера приблизительно в 4 раза дольше продолжительности активности рацемата.

Предлагаемое активное вещество можно также использовать в комбинации с другими лекарственными веществами, например 2- миметическими средствами, причем по сравнению с раздельным применением используемые дозы 2-миметических средств составляют 50-100%.

В качестве примера можно назвать бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, зальбутамол, зальметерол, зульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, 1-(2-фтор-4-оксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино] этанол, эритро-5'-окси-8'-(1-окси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)-этанол, 1-(4-этоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)-этанол.

Возможны комбинации с ингаляционно применяемыми стероидами, такими как будезонид, беклометазон (или 17,21-дипропионат), дексаметазон-21-изоникотинат, флунизолид, а также с противоаллергическими средствами, такими как динатрийкромогликат, недокромил, эпинастин. Эти вещества можно также использовать в равных или меньших дозах, чем при их раздельном применении.

Формула изобретения

1. Бромид-L-(-)-энантиомера(эндо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо-2-фенилпропокси)-8-метил-8-(1-метилэтил)-8-азониабицикло[3.2.1] октана с чистотой 90 - 100%, предпочтительно 95 - 100%.

2. Ингаляционный препарат для ингибирования бронхоспазма, вызванного ацетилхолином, отличающийся тем, что он содержит соединение по п.1 и, при необходимости, обычные вспомогательные вещества и/или носители и/или другие лекарственные вещества.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов для получения имеющих антихолинергетическую активность веществ на основе производных троповой кислоты, более конкретно к способу получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) троповой кислоты с аминоспиртами

Изобретение относится к новым сложным эфирам карбоновой кислоты с ценными свойствами, в частности к сложным эфирам тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов общей формулы (I) где А группа где m и n независимы друг от друга и означают 1 или 2, Q группа формул Q' группаNR, где R означает водород или алкил с 1 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, или группа NRR', где R' алкил с 1 4 атомами углерода, или R и R' вместе образуют алкилен с 4 6 атомами углерода, причем в случае четвертого соединения к положительному заряду атома азота относится эквивалент аниона (X ),, R1 тиенил, фенил, фурил, циклопентил и циклогексил, незамещенные или замещенные метилом, причем тиенил и фенил могут быть также замещены фтором или хлором, R2 водород, алкоксил 1 4 атомами углерода или алкил с 1 4 атомами углерода, Ra водород, фтор, хлор или метил, при условии, что если А означает 3-тропанил, R1 гидроксил и R2-2-или 3-тиенил, то Ra не означает водород, их продуктам кватернизации и кислотно-аддитивным солям, еслиNR означает вторичную или третичную аминогруппу, к содержащему упомянутые соединения лекарственному средству, а также к способу получения их соединений

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых производных хинолина общей формулы I, где R представляет незамещенный C1-С3-алкил или C2-С3-алкенил; R1 -цианогруппа, которые являются агонистами альфа-2-адренорецептора и могут использоваться при получении лекарственных средств, пригодных для лечения заложенности носа, глаукомы, диареи, астмы

Изобретение относится к химии, медицине и фармакологии, к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным ксантина ф-лы I, их стереоизомерам и физиологически переносимым солям, а также к фармацевтической композиции, обладающей уменьшающей паталогическую гиперактивность эозинофильных гранулятов активностью

Изобретение относится к арилалкилпиридазинонам формулы I, где R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, обозначают Н или А; R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, обозначают OR10 R5 - фенильный остаток, замещенный R6 ; Q - алкилен с 1-6 С-атомами, R6 обозначает - NH2, -NR8R9, -NO2; R8 - водород, R9 - алканоил с 2-8 С-атомами, который может быть замещен 1 - 5 атомами фтора, -СООА или -SO2А; А - алкил с 1-6 С-атомами, R10 - А или циклоалкил с 3-7 С-атомами, а также их физиологически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к терапевтическим средствам, конкретно азетидинилалкилпроизводным N-замещенных азотистых гетероциклов и способам получения таких гетероциклов, промежуточным продуктам, используемым в получении, композициям, содержащим такие гетероциклы и использованию таких гетероциклов

Изобретение относится к новым 4-замещенным производным пиперидина, относящимся к непептидным антагонистам нейрокинина 2 (НК2), которые могут быть использованы, например, при лечении таких заболеваний, как астма, и способу их получения

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии Цель - сокращение сроков купирования приступа при уменьшении осложнений терапии Для этого серотонин вводят а виде ингаляций 1-2// ного раствора в дозе 0,7-2,8 мг в течет е 1-2 мин

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии и педиатрии

Изобретение относится к новым тропановым производным, которые представляют собой сильные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторных моноаминов, то есть дофамина, серотонина и норадреналина, и к применению новых тропановых производных для лечения расстройств или заболеваний, на которые влияет ингибирование обратного захвата нейромедиаторных моноаминов, таких как болезнь Паркинсона, депрессия, обсессивно-компульсивные расстройства, панические состояния, деменция, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги, нарушения аппетита и токсикомания или злоупотребление лекарственными средствами, включая злоупотребление кокаином
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-23T19:40:31
Наверх