Способ лечения больных клещевым энцефалитом

 

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению инфекционных заболеваний, и может быть использовано при лечении больных клещевым энцефалитом с помощью иммуноглобулина. Способ включает внутримышечное введение иммуноглобулина человека (ИГ) с титром антител к вирусу клещевого энцефалита 1 : 160 или 1 : 320 и применение неспецифических лечебных средств. Разовую дозу ИГ определяют при лихорадочной и менингеальной формах заболевания в дозе 0,2 мл/кг массы тела, при тяжелых очаговых формах - в дозе 0,5 мл/кг массы тела. Рассчитанную дозу иммуноглобулина вводят одномоментно. Способ уменьшает вероятность перехода болезни в более тяжелую форму, исключает двухволновое течение болезни и снижает вероятность хронизации процесса. 2 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению посредством медицинских препаратов, и может быть использовано при лечении больных клещевым энцефалитом с помощью иммуноглобулина.

Известен способ лечения больных клещевым энцефалитом (КЭ), в соответствии с которым больному вводят неспецифическое лечебное средство и внутримышечно вводят иммуноглобулин (ИГ) человека с титрами антител к вирусу клещевого энцефалита не ниже 1: 80 в лихорадочной стадии острого периода заболевания в разовой дозе, в соответствии с общепринятыми нормами, 3,0... 6,0 мл два, три раза в день в течение от четырех до одиннадцати дней не менее 36,0 мл на курс лечения, а в без лихорадочной стадии острого периода - в разовой дозе 3,0...6,0 мл два, три раза в день в течение от шести до двенадцати дней не менее 72,0 мл на курс лечения. При прогредиентном течении заболевания иммуноглобулин вводят повторно в разовой дозе 3,0...6,0 мл два, три раза в день не менее 24,0 мл на курс лечения (а.с., РФ, N 1837230, A 61 K 39/395, G 01 N 33/53, 30.08.93.).

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения больных КЭ, в соответствии с которым курсом вводят внутримышечно иммуноглобулин человека с титром антител к вирусу клещевого энцефалита не ниже 1:80, при этом разовую дозу определяют из расчета 0,1 мл на 1 к массы тела. Больным с лихорадочной формой инфекции иммуноглобулин вводят ежедневно в разовой дозе на протяжении 3. . . 5 дней до улучшения общего состояния. Средняя курсовая доза для взрослого при этом составляет не менее 21,0 мл препарата. При менингеальной форме КЭ иммуноглобулин вводят ежедневно в разовой дозе с интервалом времени 10. . .12 ч в течение не менее пяти дней до улучшения общего состояния пациента по объективным показателям (исчезновение лихорадки, регресс обще инфекционных симптомов, стабилизация и уменьшение менингеальных симптомов). Средняя курсовая доза для взрослого составляет не менее 70,0 мл. Больным с очаговыми формами клещевого энцефалита в зависимости от тяжести течения заболевания препарат вводят ежедневно в разовой дозе с интервалом времени 8... 12 часов не менее 5...6 дней до снижения температуры и стабилизации неврологических симптомов при средней курсовой дозе для взрослого не менее 80... 130 мл иммуноглобулина. При крайне тяжелой форме заболевания разовая доза может быть увеличена до 0,15 мл на 1 к массы тела. В случае двухволнового течения клещевого энцефалита иммуноглобулин вводят повторно по схеме лечения в зависимости от характера клинических проявлений (Инструкция по применению иммуноглобулина человека против клещевого энцефалита. Минздрав РФ, утверждено Главным государственным врачом РФ Онищенко Г.Г., 08.09.99.).

Недостаток известных способов заключается в следующем. Применение низкотитражного (1:80) иммуноглобулина снижает эффективность лечения, поскольку при введении он вызывает более интенсивную продукцию Ig-M антител (Э.А. Кветкова "Вторичная иммунологическая недостаточность и ее значение в патогенезе вирусных инфекций". Республиканский сборник научных работ "Природноочаговые инфекции и инвазии", Омск, 1984, с. 49 - 57; Кветкова Э.А., Конев В.П. и др. "Феномен персистенции вирусов группы клещевого энцефалита - вирусологические и морфологические эквиваленты", сборник "Природноочаговые болезни человека". Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию Омского НИИ природноочаговых инфекций, Омск, 1996, с. 46 - 60; В.В. Погодин и др. "Хронический клещевой энцефалит", Новосибирск: Наука, 1986). Последние обуславливают незавершенную нейтрализацию вируса в период, когда образуются нестойкие, диссоциирующие иммунные комплексы. Это способствует возникновению персистенции вируса, повышает вероятность хронизации процесса и возможность перехода болезни в более тяжелую форму. Проведение продолжительного курса лечения в обоих способах (от четырех до двенадцати дней в способе-аналоге и от пяти до шести дней в наиболее близком к предлагаемому способе) с одновременным увеличением курсовой дозы иммуноглобулина (36 и 72 мл в способе аналоге и от 21 до 130 мл в наиболее близком к прелагаемому способу) может привести к возникновению белковой перегрузки организма, особенно при введении высокотитрованного иммуноглобулина с титрами антител 1:160 и 1:320. В способе-аналоге это усугубляется еще и тем, что при определении разовой дозы иммуноглобулина не учитывают массу тела больного. Кроме того, при курсовом лечении уже при вторичной дозе организм формирует адаптационную реакцию на чужеродные тела и вырабатывает соответствующие антитела. Все это снижает эффективность лечения, поскольку как следствие снижается скорость формирования активного специфического иммунитета организма, а следовательно, повышается вероятность перехода болезни в более тяжелую форму, в ряде случаев со смертельным исходом, и повышается вероятность хронизации процесса. Кроме того, оба способа не исключают двухволнового течения болезни, что также снижает эффективность лечения.

Таким образом, выявленные в результате патентного поиска близкие к предлагаемому известные способы лечения больных КЭ при осуществлении не позволяют обеспечить достижение технического результата, заключающегося в повышении эффективности лечения путем увеличения скорости формирования активного специфического иммунитета организма, снижения вероятности перехода болезни в более тяжелую форму, в том числе со смертельным исходом, исключения двухволнового течения болезни, снижения вероятности хронизации процесса.

Предлагаемое изобретение решает задачу создания способа лечения больных клещевым энцефалитом, осуществление которого позволяет обеспечить достижение технического результата, заключающегося в повышении эффективности лечения путем увеличения скорости формирования активного специфического иммунитета организма, снижения вероятности перехода болезни в более тяжелую форму, в том числе со смертельным исходом, исключения двухволнового течения болезни, снижения вероятности хронизации процесса.

Суть изобретения заключается в том, что в способе лечения больных клещевым энцефалитом, включающем внутримышечное введение иммуноглобулина человека с титром антител к вирусу клещевого энцефалита 1:160 или 1:320 и применение неспецифических лечебных средств, разовую дозу определяют из расчета на один килограмм массы тела и тяжести заболевания, рассчитанную дозу иммуноглобулина вводят одномоментно, при этом при лихорадочной и менингеальной формах заболевания - в дозе 0,2 мл на 1 кг массы тела, а при тяжелых очаговых формах - в дозе 0,5 мл на 1 кг массы тела. Если рассчитанная разовая доза превышает 10 мл, то ее вводят одномоментно дробно путем нескольких внутримышечных введений, не превышающих 8-10 мл.

Технический результат достигается следующим образом. В настоящее время в арсенале лечебных средств при клещевом энцефалите ведущим специфическим препаратом является иммуноглобулин человека для внутримышечного введения. Этому способствуют его выраженная терапевтическая эффективность и отсутствие аллергических осложнений. Применение в предлагаемом способе высокотитрованного иммуноглобулина (с титром антител 1:160 или 1:320) в сочетании с его одномоментным введением обеспечивает формирование повышенной степени защиты организма. Можно предположить, что одномоментное введение иммуноглобулина с титрами антител 1:160 и 1:360 позволяет значительно снизить явление персистенции вируса КЭ и возможно даже исключить. Это объясняется тем, что при введении высокотитрованного иммуноглобулина, особенно при титре антител 1:320, в организме больного образуются стойкие иммунные комплексы, в которых возбудитель вирусной инфекции нейтрализуется. В результате одномоментное введения большой дозы высокотитрованного иммуноглобулина предупреждает переход болезни в более тяжелые формы и снижает риск хронизации процесса. В результате предупреждается хронизация процесса и дальнейший ее переход в более тяжелые стадии. Величина разовой дозы на 1 кг массы больного (0,2 и 0,5 мл/кг) получена опытным путем, является оптимальной и учитывает тяжесть заболевания и возможность потерь белка при введении из-за разрушения или связывания белка мышечной тканью. Одномоментное введение рассчитанной дозы иммуноглобулина, а так же высокие титры: 1:160 или 1: 320 позволяют создать достаточную концентрацию антител в крови больного в максимально короткий срок от начала болезни и тем самым увеличить скорость формирования активного специфического иммунитета организма, что, в свою очередь снижает вероятность хронизации процесса и перехода болезни в более тяжелую форму. Кроме того, как показала практика, одномоментное введение рассчитанной дозы высокотитрованного иммуноглобулина исключает двухволновое течение болезни. Одновременно по сравнению с прототипом в несколько раз снижается доза вводимого препарата, что полностью исключает возможность сенсибилизации организма больного чужеродными белками - белковой перегрузки. При этом эффективность действия иммуноглобулина не снижается, так как отсутствие белковой перегрузки исключает выработку организмом в результате адаптации отрицательной реакции на вводимые в него инородные тела и как следствие выработку соответствующих антител. Благодаря тому, что рассчитанную разовую дозу, превышающую 10 мл, вводят одномоментно дробно путем нескольких внутримышечных введений, не превышающих 8...10 мл, обеспечивается повышение проницаемости вводимого препарата в организм больного. Это объясняется тем, что состояние внутренних слоев ткани определяется гомеостазом. В то время как рецепторные системы поверхностных слоев ткани обладают высокой реактивностью, внутренние слои ткани более инертны и их время релаксации больше, чем поверхностных тканей (Физиология человека под ред. Покровского В.М. и Коротько Г.Ф., М.: Медицина, 1998 г.). Поэтому можно предположить, что при малых дозах (8...10 мл) рецепторные системы внутренних слоев ткани не успевают фиксировать или фиксируют с запозданием появление в них инородных тел в результате введения препарата. Это снижает скорость выработки защитной реакции организма на инородное тело в результате адаптации, способствует более полному проникновению препарата в организм и повышает эффективность его действия. Одновременно за счет повышенной проницаемости снижаются потери иммунного белка из-за разрушения или связывания мышечной тканью в процессе проникновение его в кровяное русло. Применение в предлагаемом способе неспецифических лечебных средств усиливает эффект лечения основным препаратом - иммуноглобулином, что так же повышает эффективность лечения.

Из выше изложенного следует, что предлагаемый способ лечения больных клещевым энцефалитом при осуществлении обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в повышении эффективности лечения путем увеличения скорости формирования активного специфического иммунитета организма, снижения вероятности перехода болезни в более тяжелую форму, в том числе со смертельным исходом, исключения двухволнового течения болезни, снижения вероятности хронизации процесса.

Способ реализуют следующим образом. В предлагаемом способе лечения больных клещевым энцефалитом внутримышечно вводят иммуноглобулин человека с титром антител к вирусу клещевого энцефалита 1:160 или 1:320 в дозе 0,2 или 0,5 мл/кг массы тела в зависимости от формы заболевания и рассчитанную дозу иммуноглобулина вводят одномоментно. Дополнительно применяют неспецифические лечебные средства. Разовую дозу иммуноглобулина определяют из расчета на один килограмм массы тела и тяжести заболевания. Рассчитанную дозу иммуноглобулина вводят одномоментно. При этом при лихорадочной и менингеальной формах заболевания - в дозе 0,2 мл на 1 кг массы тела, а при тяжелых очаговых формах - в дозе 0,5 мл на 1 кг массы тела.

В качестве неспецифических лечебных средств традиционно в лечение КЭ, кроме ИГ, включают в зависимости от состояния больного лейкоцитарный интерферон, дезинтоксикационную терапию, большие дозы аскорбиновой кислоты, иммуномодуляторы, сосудистые препараты, рибонуклеазу; реаферон (после лихорадочного периода), метаболическую терапию, глюкокортикоиды и другую симптоматическую терапию.

Сравнительный анализ динамики клинических показателей у больных КЭ, прошедших предлагаемый способ лечения, по сравнению с традиционным способом показал сокращение лихорадочного периода на 2,7 дня; отсутствие двухволнового течения болезни; более быстрый регресс менингеальных симптомов, наступавший на 3-5 дней раньше при однократном введении курсовой дозы ИГ.

Эффективность предлагаемого метода подтверждают клинические наблюдения больных с разными формами острого клещевого энцефалита - лихорадочной (Пример 1), менингеальной (Пример 2) и очаговой - с энцефаломиелитическим синдромом (пример 3). Все случаи клещевого энцефалита верифицированы методом иммуноферментного анализа.

Пример 1. Больной В., 38 лет.

Укус клеща 5.06.1998 года в область правого плеча. Предварительной вакцинации и серопрофилактики не было. Через 5 дней после укуса клеща подъем температуры до 39,0^o, появилась общая слабость, недомогание. Поступил в неотложном порядке.

Объективно при поступлении: гипертермия до 39,5^o. Менингеальных симптомов и очаговой неврологической симптоматики не выявлено.

В первый час при поступлении введен отечественный иммуноглобулин с титром антител к ВКЭ 1:160 в дозе 0,2 мл/кг массы тела (0,2 мл х 65 кг =13 мл) одномоментно. Проводилась дезинтоксикационная терапия (до 1,0 -1,5 л физиологического раствора; внутривенно аскорбиновая кислота до 500 мг в сутки). Через 2 дня после поступления температура снизилась до 37,0 ^oС. А еще через сутки полностью нормализовалась, уменьшилась общая слабость, к концу недели состояние нормализовалось. Получал поливитамины. Выписан из отделения (через 2 недели) в удовлетворительном состоянии с диагнозом: острый клещевой энцефалит. Лихорадочная форма.

Пример 2. Больной Д., 34 лет.

Укус клеща 13.07.1998 года в область груди справа. Предварительной вакцинации и серопрофилактики не было. Через 7 дней после укуса клеща появилась гипертермия до 38,5^o; беспокоила головная боль, принимал анальгетики, однако температура не снижалась, головная боль сохранялась, еще через 2 дня наросла интенсивность головной боли, появилась тошнота, рвота, наросли общая слабость, вялость. Поступил в неотложном порядке.

Объективно: гипертермия до 39,8^o. В сознании, вялый, адинамичный.

Выявлены менингеальные симптомы в виде ригидности затылочных мышц до 3 см, двусторонний умеренно выраженный симптом Кернига. Очаговой неврологической симптоматики не выявлено.

Сделана люмбальная пункция, анализ ликвора: цитоз 160 клеток, 80% - лимфоциты; 20% - нейтрофилы; белок 0,32 г/л; сахар 3,2 ммоль/л.

В первый час после поступления введен одномоментно отечественный иммуноглобулин с титром антител к ВКЭ 1:320 в дозе 0,2 мл/кг массы тела (0,2 мл х 80 кг = 16 мл). Проводилась дезинтоксикационная терапия (до 2 - 2,5 л физиологического раствора) внутривенно аскорбиновая кислота до 500 -1000 мг; дезагрегантная и сосудистая терапия (пентилин, трентал, эуфиллин); метаболическая терапия, поливитамины.

На 3-й день после поступления температура снизилась до 37,5^o; на 5-й день - нормализовалась; к концу недели сгладились менингеальные симптомы, уменьшилась головная боль, через 10 дней нормализовался ликвор (цитоз - 8 клеток, белок - 0,4 г/л, сахар - 3,2 ммоль/л).

Выписан из отделения (на 21 день) в удовлетворительном состоянии с диагнозом: острый клещевой энцефалит. Менингеальная форма.

Пример 3. Больная М., 68 лет.

В течение мая-июня 1998 года регулярно употребляла сырое козье молоко. 03.06.98 г. снимала клещей с тела, однако укусы клещей отрицает. Предварительной вакцинации и серопрофилактики не было.

Инкубационный период с учетом времени от момента снятия клещей - 8 дней. Заболела остро 11.06.98 г., когда появились гипертермия до 39,0^o, головная боль диффузного характера, через 4 дня отметила слабость мышц шеи, появилось затруднение при разговоре, стала вялой адинамичной, появилось затруднение контакта с окружающими из-за выраженной сонливости. Поступила в неотложном порядке.

Объективно (на момент поступления): оглушена, быстро истощается. Менингеальные симптомы (ригидность затылочных мышц до 4 см, двусторонние симптомы Кернига). Неврологическая симптоматика: парез взора влево, грубый горизонтальный нистагм при крайних отведениях глазных яблок, центральный парез VII черепного нерва слева, отклонение языка влево, снижение силы в мышцах шеи до 1 балла, тремор пальцев рук, снижение силы в проксимальных отделах рук до 3-4, в ногах - до 4 баллов, диффузная гипотония в конечностях, координаторные нарушения. В связи с тяжестью состояния госпитализирована в отделение реанимации. В течение нескольких часов у больной наросли бульбарные нарушения (дизартрия, дисфония, дисфагия, исчез глоточный рефлекс), наросло оглушение. Вставал вопрос о необходимости искусственной вентиляции легких.

Анализ ликвора: цитоз 240 клеток (лимфоциты - 66%; нейтрофилы - 33%); белок - 0,45 г/л; сахар 3,6 ммоль/л.

Введен в первый час поступления одномоментно отечественный иммуноглобулин из расчета 0,5 мл/кг массы тела (0.5 мл х 60 кг = 30 мл). Проводилась дезинтоксикационая, сосудистая и дезагрегантная терапия. В течение нескольких часов состояние больной оставалось стабильно тяжелым, однако нарастания нарушения сознания, бульбарных расстройств и присоединения дыхательных нарушений не произошло. К утру состояние больной улучшилось, сознание восстановилось. К концу недели снизилась температура до 37,3^o, улучшилось общее самочувствие, уменьшились головная боль и головокружение. К 10-му дню исчезли менингеальные симптомы. С 3-й недели заболевания регрессировали бульбарные нарушения, самостоятельно стала принимать пищу, наросла сила в мышцах шеи до 3-4 баллов. В конечностях - до 4 баллов. На фоне активной метаболической сосудистой терапии к концу месяца, уменьшился тремор в конечностях, регрессировали координаторные нарушения.

Выписана из отделения (через 33 дня) с диагнозом: острый клещевой энцефалит. Очаговая форма. Энцефаломиелитический синдром.

Формула изобретения

1. Способ лечения больных клещевым энцефалитом, включающий использование неспецифических лечебных средств и внутримышечное введение иммуноглобулина человека, дозу которого определяют из расчета на один килограмм массы тела и с учетом формы заболевания, отличающийся тем, что используют иммуноглобулин с титром антител к вирусу клещевого энцефалита 1:160 или 1:320 в дозе 0,2 или 0,5 мл/кг массы тела в зависимости от формы заболевания и рассчитанную дозу иммуноглобулина вводят одномоментно.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при лихорадочной и менингеальной формах иммуноглобулин вводят в дозе 0,2 мл/кг массы тела.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при тяжелых очаговых формах иммуноглобулин вводят в дозе 0,5 мл/кг массы тела.