Фармацевтические композиции, содержащие производные n- сульфонилиндолина

 

Изобретение относится к композициям, предназначенным для парентерального или перорального введения. Композиции содержат производное N-сульфонилиндола формулы I Эти соединения приемлемы для лечения центральной нервной системы. Заявлена растворяющая и стабилизирующая система, эмульгируемая или микроэмульгируемая в воде, предназначенная для соединения I. Система содержит одно или несколько неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно поверхностно-активными и амфифильными свойствами, или может содержать смесь из по меньшей мере одного амфифильного соединения и неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества. Фармацевтическая композиция содержит соединение I, заявленную растворяющую и стабилизирующую систему и, при необходимости, фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель. Композиция микроэмульгируемая или эмульгируемая в водной среде. Заявлена мягкая фармацевтическая капсула, содержащая указанную выше композицию, предназначенная для орального введения. Предложена желатиновая капсула для орального введения, содержащая заявленную композицию. Изобретение позволяет создать безводные фармацевтические композиции с высокой концентрацией гидрофобного активного вещества. Композиции могут быть в форме таблеток или капсул. Капсулы содержат активное начало в растворенной форме благодаря солюбилизирующе-стабилизирующей системе. 4 с. и 25 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл.

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала производные N-сульфонилиндолина.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для парентерального или перорального введения и содержащим в качестве активно действующего начала один или несколько изомеров N-[5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксифенилсульфонил) -3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил] -пирролидин-2-карбоксамида формулы Эти соединения находятся в форме изомеров конфигурации цис- и транс- относительно связи 2,3-индолина.

В данном описании цис-изомерами называют соединения формулы I, в которых группы 2-хлорфенил и 2-карбамоил-пирролидинкарбонила находятся по одну и ту же сторону цикла.

Напротив, транс-изомерами называют соединения формулы I, в которых 2-хлорфенильная и 2-карбамоил-пирролидинкарбонильная группы находятся каждая по разные стороны цикла.

Кроме того, соединения формулы I могут находиться в форме оптических изомеров, поскольку они имеют асимметричный атом углерода (в тексте он отмечен звездочкой).

Различные вышеназванные изомеры, а также их смеси входят в структурную формулу I.

Производные N-сульфонилиндолина, о которых идет речь, являются известными соединениями, описанными в заявке на патент ЕР 0526348. Эти соединения имеют сродство с рецепторами вазопрессина и оцитоцина и, следовательно, они приемлемы, в частности, при лечении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Из изомеров наиболее представительным соединением этого типа является соединение: (2S) 1-[(2R,3S) (5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксифенилсульфонил) -3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил]- пирролидин-2-карбоксамид общей формулы Это соединение будет называться далее "соединением альфа (α)".

Активные начала, представленные соединениями формулы I, в частности соединением α, являются чрезвычайно гидрофобными веществами и по этой причине они очень мало растворимы в водной среде при физиологических значениях pH, т.е. при pH 1,2-7,5.

Известно при этом, что лекарственные вещества лучше всасываются, если они присутствуют в растворенной форме в фармацевтических композициях.

Однако это растворение, которое может быть достигнуто в специфических органических растворителях по отношению к конкретному веществу, должно сохранять растворенное состояние молекулы при разбавлении фармацевтической композиции в водной среде для того, чтобы эффективность их была максимальной. Некоторые композиции в форме микроэмульсий позволяют поддерживать сосуществование такой органической фазы, содержащей растворенное гидрофобное фармацевтическое вещество, и водной фазы.

Однако, когда их вводят в фармацевтические оболочки, например в мягкие капсулы, то необходимо, чтобы жидкие фармацевтические композиции не содержали воды, поскольку оболочки из желатина несовместимы с водными средами.

Кроме того, пришлось бы свести до минимума объем фармацевтической композиции для того, чтобы ее выпускать в виде желатиновой или мягкой капсулы, поскольку фармацевтическая оболочка этого типа не должна быть слишком большого размера, чтобы ее легко было принимать пациенту.

В литературе описаны системы, позволяющие растворять чрезвычайно гидрофобные фармацевтические вещества для получения фармацевтических композиций, выпускаемых в желатиновых или мягких капсулах.

Так, было предложено использовать липофильные матрицы, такие как растительные или животные масла, которые, при необходимости, можно соединять со смазывающими веществами, такими как жиры, воски или минеральные масла.

Например, можно сослаться на патент ЕР107085, который описывает применение масляной фазы, состоящей из растительного масла, и гидрофильной безводной водорастворимой фазы, состоящей, например, из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 300 до 20000, или же из пропиленгликоля, глицерина или их смесей.

Кроме того, патент GB 1132518 описывает фармацевтические композиции, которые содержат активное начало, растворимое в бензилбензоате, матрица которых образована смесью бензилбензоата и неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, такого как полисорбат 80, при желании растительное или животное масло и сорастворитель типа полиэтиленгликоля.

Однако хорошо известно, что матрицы, предложенные для использования в фармацевтических композициях, вводимых в капсулы, не могут быть подходящими для всех активных начал, с которыми они соединяются.

Предварительные исследования, проведенные в рамках данного изобретения, показали, что активные вещества формулы I, а именно соединение α, нерастворимы или очень мало растворимы в маслах.

Следовательно, те системы, которые рекомендуются в известном уровне техники для растворения гидрофобных соединений, должны быть априори исключены в отношении активных соединений формулы I.

Следовательно, было бы желательно и имело бы большое значение разработать безводную фармацевтическую композицию с высокой концентрацией гидрофобного соединения формулы I, в частности соединения α.

Заявитель обнаружил, что возможно изготовить без гидрофобной масляной фазы безводную фармацевтическую композицию, эмульгируемую или микроэмульгируемую, содержащую в качестве активного начала соединения формулы I, причем эту композицию можно выпускать в форме таблетки, твердой желатиновой капсулы или мягкой капсулы, в которой это активное начало будет находиться в растворенной форме благодаря солюбилизирующе-стабилизирующей системе, самопроизвольно микродиспергируемой в воде.

Таким образом, первым объектом изобретения является безводная растворяющая стабилизирующая система, эмульгируемая или микроэмульгируемая в воде, для растворения производных N-сульфонилиндолина формулы I, содержащая один или несколько компонентов, выбранных из числа амфифильных соединений, неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ и неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно амфифильными и поверхностно-активными свойствами, причем указанная система содержит по крайней мере смесь одного амфифильного соединения и одного неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, либо содержит по крайней мере одно неионное гидрофильное соединение, обладающее одновременно поверхностно-активными и амфифильными свойствами.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к растворяющей/стабилизирующей системе, которая содержит: - либо один или несколько компонентов, выбранных из числа амфифильных соединений типа гликолей, таких как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и простые гликолевые эфиры (предпочтительно полиэтиленгликоли и простые гликолевые эфиры), причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, - либо один или несколько неионных гидрофильных соединений, являющихся одновременно амфифильными и поверхностно-активными и которые выбраны из числа насыщенных полигликолизированных глицеридов, причем система может, по желанию, содержать одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, а также, по желанию, одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, в частности полиэтиленгликоли.

Указанная растворяющая/стабилизирующая система согласно настоящему изобретению относится, в частности, к системе, содержащей по меньшей мере два различных соединения, из которых одно действует как амфифильный растворитель или солюбилизирующий агент, а другое - как неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество.

Однако система может содержать более двух соединений, например несколько соединений, в качестве амфифильных сорастворителей или же несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ.

Можно также использовать среди этой группы соединений по крайней мере два разных соединения, из которых либо одно, либо другое выполняли бы роль амфифильного растворителя и неионного гидрофильного поверхностно-активного агента.

В частности, указанная растворяющая/стабилизирующая система может быть ограничена одним неионным гидрофильным соединением, действующим одновременно как амфифильный растворитель или солюбилизирующий агент и как поверхностно-активное вещество.

Вышеупомянутые амфифильные растворители обычно выбирают из числа соединений гликолевого типа. Предпочтительно, их выбирают из одного или нескольких полиэтиленгликолей (ПЭГ), имеющих средний молекулярный вес от около 400 до около 10000, более конкретно от около 400 до около 2000.

Полиэтиленгликоль вышеуказанного молекулярного веса можно использовать индивидуально или же в смеси с одним или несколькими полиэтиленгликолями различных молекулярных бесов.

Полиэтиленгликоли, используемые согласно изобретению, находятся при комнатной температуре либо в виде жидкости, либо в виде полутвердого вещества, в зависимости от молекулярного веса. Следовательно, эти полимеры подбирают таким образом, чтобы желаемая растворяющая/стабилизирующая система находилась бы в жидкой форме или, напротив, в полутвердой форме.

Из числа полиэтиленгликолей, предпочтительно используемых в данном изобретении, можно назвать, например, полиэтиленгликоль 400 (или "ПЭГ 400"), который является жидким при комнатной температуре, полиэтиленгликоль 1000 (или "ПЭГ 1000"), полиэтиленгликоль 1500 (или "ПЭГ 1500"), полиэтиленгликоль 2000 (или "ПЭГ 2000"), полиэтиленгликоль 6000 (или "ПЭГ 6000"), а также смесь 50: 50 по весу полиэтиленгликоля 600 (или "ПЭГ 600") и полиэтиленгликоля 1500 (или "ПЭГ 1500"). Все вышеперечисленные полиэтиленгликоли, за исключением ПЭГ 400 (как это было указано выше), являются полутвердыми веществами при комнатной температуре.

Кроме того, согласно изобретению можно использовать производные определенных полиэтиленгликолей, получаемые в результате этерификации остатков жирных кислот с помощью полиэтиленгликоля и глицерина. Структура этого типа соединений, находящихся в полутвердом состоянии при обычной температуре, придает, во-первых амфифильный характер, способный солюбилизировать активные начала формулы I, в частности соединение α, благодаря присутствующим в них жирным цепям и полиэтиленгликолевому звену, и, во-вторых, гидрофильный поверхностно-активный характер, позволяющий стабилизировать раствор, образующийся при введении соединения в водную среду.

Такие соединения выбирают из числа насыщенных полигликолизированных глицеридов, называемых "макрогол-глицеридами", то есть из соединений, являющихся смесью сложных моно-, ди- или триэфиров глицерина и жирных кислот, и сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот. Наибольший интерес среди них представляют те соединения, точка плавления которых близка к температуре человеческого тела и у которых гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) (т.е. соотношение гидрофильных и липофильных групп в молекуле, определяемое по системе W.C.GRIFIN (J.Soc.Cosm.Chem., 1, 311 (1949)), равен 12-22, предпочтительно 12-18.

Наиболее интересными представителями этой группы соединений являются соединения, поставляемые на рынок с товарной маркой GELUCIRE® 44-14 и GELUCIRE® 50-13. Было установлено, что продукт GELUCIRE® 44-14 является прекрасным солюбилизирующим агентом для соединения α. При 60^oC растворимость этого активного соединения формулы I составляет 226 мг/г, определяемая по методу добавок.

Можно также использовать другие производные гликолевого типа в качестве растворителя или сорастворителя, т.е. амфифильные соединения, обладающие растворяющей способностью. Такие гликолевые производные выбирают из числа простых гликолевых эфиров, главным образом из простых эфиров диэтиленгликоля, такие как простой моно(С_1-4)алкил эфир диэтиленгликоля.

Среди простых моноэфиров диэтиленгликоля предпочтительны метиловые и этиловые эфиры, которые выпускаются на рынок, в частности моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Указанные продукты могут содержать некоторые примеси, которые большей частью представляют собой незначительные количества простых диэфиров и другие соединения, образующиеся в процессе их синтеза. Однако их можно использовать для получения фармацевтических композиций.

Среди простых гликолевых эфиров особенно предпочтительным является продукт, выпускаемый французской фирмой Gattefosse с товарной маркой TRANSCUTOL®, который представляет собой простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля высокой чистоты.

Такие простые гликолевые эфиры могут быть использованы индивидуально в качестве амфифильного растворителя в растворяющей/стабилизирующей системе согласно изобретению или же, предпочтительно, в сочетании в любых пропорциях с одним или несколькими полиэтиленгликолями низкого молекулярного веса, т.е. от 400 до 600, как это было указано выше, т.к. простой гликолевый эфир является сорастворителем и даже поверхностно-активным со-агентом.

Поверхностно-активное вещество обычно выбирают из числа неионных гидрофильных соединений, у которых показатель ГЛБ находится в пределах от 12 до 22, предпочтительно от 12 до 18.

В качестве поверхностно-активных веществ этого типа можно назвать, например, сополимер этиленоксида и пропиленоксида, например выпускаемые на рынок продукты под марками PLURONIC® P94 (ГЛБ = 13,5) и PLURONIC® F27 (ГЛБ = 22), полиэтоксилированное касторовое масло, например выпускаемое под маркой CREMOPHOR® EL (ГЛБ = 13), неэтоксилированный полисорбат, этоксилированный полисорбат, например полисорбат 80 (ГЛБ = 15), выпускаемый под маркой TWEEN® 80 или MONTANOX® 80 DF, или полисорбат 20, выпускаемый на рынок под маркой TWEEH® 20 (ГЛБ = 16,5) или гидроксистеарат полиэтилена, например гидроксистеарат полиэтилена-660 с ГЛБ = 13, выпускаемый под маркой SOLUTOL® HS 15.

Кроме того, в качестве альтернативных поверхностно-активных веществ согласно изобретению можно использовать смеси таких неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, смесь которых дает показатель ГЛБ, равный 12-22, предпочтительно 12-18.

В качестве предпочтительной поверхностно-активной смеси можно назвать смесь этоксилированного полисорбата с неэтоксилированным полисорбатом, показатель ГЛБ которой равен от 12 до 22, предпочтительно 12-18, например смесь полисорбата 80 (ГЛБ = 15) и неэтоксилированного полисорбата марки SPAN® (с ГЛБ = 8,6).

Из числа растворяющих/стабилизирующих систем согласно настоящему изобретению предпочтительными являются следующие:
а) либо система, состоящая из амфифильного соединения, выбранного из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 400 до 600 и содержащая дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество и, при необходимости, простой эфир диэтиленгликоля,
b) либо система, состоящая из амфифильного соединения, выбранного из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000 или от 2000 до 10000, и содержащая дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество,
с) либо система, состоящая из растворяющего/поверхностно-активного соединения, выбранного из насыщенных полигликолизированных глицеридов, и содержащая, при необходимости, неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество.

В качестве предпочтительных растворяющих/стабилизирующих систем согласно изобретению можно назвать следующие системы:
- либо система, состоящая из ПЭГ 400 и полисорбата 80,
- либо система из ПЭГ 400, продукта TRANSCUTOL® и полисорбата 80,
- либо система из ПЭГ 2000 и полисорбата 80,
- либо смесь в соотношении 50:50 по весу из ПЭГ 600/ПЭГ 1500 и полисорбата 80,
- либо система из насыщенных полигликолизированных глицеридов марки GELUCIRE® 44-14 или GELUCIRE® 50-13.

Следовательно, настоящее изобретение относится к растворяющей/стабилизирующей безводной системе, эмульгируемой или микроэмульгируемой в воде, для растворения (солюбилизации) производных N-сульфонилиндолина формулы I, включающей:
- либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, предпочтительно из полиэтиленгликолей, и дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным от 12 до 22, предпочтительно равным 12-18; и, при необходимости, содержит простой эфир диэтиленгликоля, выбранные таким образом, чтобы растворяющая/стабилизирующая система находилась в форме жидкости,
- либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, и из простых эфиров диэтиленгликоля, таких как простой моно (C_1-4) алкилэфир диэтиленгликоля, предпочтительно указанные полиэтиленгликоли и указанные простые эфиры диэтиленгликоля; причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы образованная растворяющая/стабилизирующая система находилась в форме жидкости,
- либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 2000, и дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы полученная растворяющая/стабилизирующая система находилась в полутвердой форме,
- либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 2000 до 10000, а также дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, выбранные таким образом, чтобы полученная растворяющая/стабилизирующая система находилась в полутвердой форме,
- либо одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые являются одновременно амфифильными и поверхностно- активными и представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды, образованные из смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот, а также из сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот; причем указанная система может, при необходимости, содержать одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, а также, при необходимости, содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000, или же от 2000 до 10000, выбранные таким образом, что полученная растворяющая/стабилизирующая система является полутвердой.

Как указывалось выше, растворяющие/стабилизирующие системы согласно настоящему изобретению могут быть эффективно использованы для растворения (солюбилизации) соединений формулы I и для образования композиций, способных разбавляться или диспергироваться в водной среде.

В случае применения таких растворяющих/стабилизирующих систем, содержащих один или несколько амфифильных растворителей, таких как пропиленгликоль, низкомолекулярный полиэтиленгликоль, простой эфир диэтиленгликоля или их смеси, а также содержащих дополнительно неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, можно определить соответствующие количества различных компонентов с помощью диаграмм состояния равновесия трех псевдофаз и это позволяет прогнозировать поведение в водной среде композиций, образованных из соединения формулы I и из растворяющей/стабилизирующей системы согласно изобретению.

На фигурах 1 и 2 представлены диаграммы, на которых:
а) на фиг. 1 представлено поведение и характеристики композиций, состоящих из 20 мг/мл соединения α в растворяющих/стабилизирующих системах согласно изобретению, например в смесях ПЭГ 400 с продуктом TRANSCUTOL® и полисорбатом 80.

б) на фиг. 2 представлены поведение и характеристики композиций, состоящих из 60 мл/мг соединения α в растворяющих/стабилизирующих системах, аналогичных системам на фиг. 1.

На этих диаграммах относительные концентрации воды, растворителя и стабилизирующего агента возрастают от 0 до 100% в направлениях, указанных стрелками.

Анализируя диаграмму на фиг. 1, видно, что относительные весовые соотношения растворяющей смеси с соединением α, с одной стороны, и стабилизирующей смеси, с другой стороны, определяют контуры гомогенной зоны "А" и гетерогенной зоны "В", соответствующей низким концентрациям поверхностно-активного вещества.

Касательная, проведенная к этой гетерогенной зоне "В" в виде прямой "d" из вершины "100% воды" треугольника, образует при пересечении противоположной стороны треугольника точку "P", которая означает безводные растворяющие смеси с соединением α, и дополнительно стабилизирующие смеси или смеси с поверхностно-активным веществом.

Выше точки "P", т.е. для повышенных концентраций поверхностно-активного вещества, эти безводные смеси могут разбавляться водой, поскольку прямая "d", соответствующая любой из этих концентраций поверхностно-активного вещества, т.е. прямая, представляющая их ход разбавления, не пересекает гетерогенную зону "В".

В этом случае можно получить чисто органический состав из гидрофобного активного начала, который будет вести себя как истинный раствор, который можно до бесконечности разбавлять водой.

Следовательно, эта верхняя зона "А", расположенная над прямой "d", определяет растворяющие/стабилизирующие системы, которые способны образовывать концентрированные растворы соединения α.

Эти высокостабильные растворы способны в присутствии воды образовывать стабильные микроэмульсии в диапазоне температур, обычно используемых для фармацевтических композиций.

В этих концентрированных растворах, представленных на фиг. 1, количество соединения α может достигать 20 мг/мл, если амфифильным растворителем является смесь ПЭГ 400 с продуктом TRANSCUTOL®, а стабилизирующим агентом является полисорбат 80.

Напротив, если надо увеличить количество активного начала формулы I, в частности соединения α, одновременно уменьшая количество стабилизирующего агента, как это представлено на фиг. 2, то наблюдается, с одной стороны, расширение полифазной зоны "В" и, с другой стороны, что прямая разбавления в воде "d" пересекает эту гетерогенную зону.

Следовательно, получение концентрированных растворов с соединением α (соединение α в растворяющей/стабилизирующей системе согласно изобретению), таких растворов, способных к разбавлению, потребовало бы использовать значительные количества (более 20%) стабилизирующих агентов, которые плохо совместимы с фармацевтическим применением.

Растворы с высоким содержанием соединения α, прямая разбавления которых пересекает гетерогенную зону "В", больше не являются полностью разбавленными растворами, а являются растворами, диспергируемыми в водной среде, т.е. они являются концентрированными растворами, способными самопроизвольно образовывать более или менее тонкую эмульсию при диспергировании в воде.

Неожиданно наблюдения показали, что концентрированные диспергируемые растворы (зона В или В'), качественно идентичные, но содержащие менее высокое количество поверхностно-активного вещества, по сравнению с концентрированными разбавляемыми растворами, обладают свойствами, аналогичными свойствам разбавляемых концентрированных растворов в том смысле, что и те, и другие растворы улучшают мембранную проницаемость, которая выражается в одинаковом увеличении трансэпителиального перехода соединения формулы I, в частности соединения α.

Существование такой альтернативы создает более широкие возможности для фармацевтов, поскольку отпадает необходимость использовать только системы, способные давать микроэмульгирующиеся растворы для получения концентрированных растворов.

Таким образом возникает возможность значительно увеличить концентрацию активного начала формулы I.

Так, в случае растворов, диспергируемых в воде, содержащих соединение α, концентрация этого активного начала может увеличиваться до 60 мг/мл, т.е. достичь концентрации втрое большей, чем концентрация соединения α в растворе, разбавляемом водой.

Кроме того, даже в случае растворов, диспергируемых в воде, эти растворы имеют хорошую восприимчивость к воде, поскольку они могут вместить в себя практически равное по весу количество воды, оставаясь при этом абсолютно однородными. Эта особенность весьма полезна при введении таких растворов в мягкие капсулы при изготовлении фармацевтических форм, поскольку известно, что в процессе их изготовления могут происходить обмены между содержимым и его оболочкой.

Следовательно, вода, введенная в раствор, не вызовет в нем риска разделения на фазы, поскольку количество этого обмена составляет менее 10%. Такое же свойство сохранять гомогенность раствора наблюдается, когда раствор содержит до 5% глицерина, что может возникнуть в случае некоторых методов получения фармацевтических композиций, когда используют трехатомный спирт. После сушки свойства исходного раствора сохраняются.

Растворяющая/стабилизирующая система согласно настоящему изобретению способна растворять активные гидрофобные соединения формулы I и может быть с успехом использована для введения этих активных начал в фармацевтические композиции.

Соответственно, вторым объектом изобретения является фармацевтическая композиция, эмульгируемая или микроэмульгируемая в водной среде, которая содержит:
- активное гидрофобное начало формулы I,
- вышеописанную растворяющую/стабилизирующую систему,
- при необходимости, фармацевтически приемлемый инертный наполнитель или носитель.

В частности, предлагаемое изобретение относится к фармацевтической композиции, которая предназначена для инъекций и содержит:
- активное гидрофобное начало формулы I,
- растворяющую/стабилизирующую систему в виде жидкости, которая состоит из одного или нескольких амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, а также одного или нескольких неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ, равный 12-22, предпочтительно равный 12-18, таких как, например, полисорбат 80 и, при необходимости, простого эфира диэтиленгликоля, такого как продукт TRANSCUTOL®,
- фармацевтически приемлемый носитель.

В качестве фармацевтически приемлемого носителя понимают, преимущественно, воду или физиологически приемлемое производное кетона, причем активные начала формулы I, в частности соединение α, должны быть хорошо растворимы в этих органических соединениях.

По этой причине поливинилпирролидон (PYP), предпочтительно поливинилпирролидон, продаваемый под маркой KOLLIDON® 12 PF или под маркой KOLLIDON® 17 PF, представляет собой предпочтительное производное кетона, способное увеличить растворимость активного начала формулы I в композициях, предназначенных для инъекций.

Таким способом можно получить фармацевтические композиции для инъекций, в которых соединение формулы I не превышает 10 мг/мл, т.е. 1 вес.% соединения формулы 1.

Например, такие композиции могут содержать 2-6 мг/мл соединения α. Кроме того, они содержат неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80, в концентрации, не превышающей 4 вес.% от конечной композиции.

Такие изотонические композиции оказались физически стабильными и разбавляются в физиологической сыворотке или в сыворотке, содержащей глюкозу.

Согласно одному аспекту предлагаемое изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, предназначенной для приема перорально и содержащей:
- активное гидрофобное начало формулы I,
- растворяющую/стабилизирующую систему в виде жидкости, состоящую из одного или нескольких амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600 и простых эфиров диэтиленгликоля (предпочтительны вышеуказанные полиэтиленгликоли и вышеуказанные простые эфиры диэтиленгликоля), и, кроме того, содержащую одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, такое как, например, полисорбат 80 или продукт PLURONIC® P94.

Обычно для приготовления таких композиций для перорального приема используют один или несколько полиэтиленгликолей (ПЭГ) с низким молекулярным весом порядка 400-600. Предпочтительно используют ПЭГ 400 в качестве полиэтиленгликоля.

При использовании таких композиций полиэтиленгликоли обычно используют вместе с одним или несколькими простыми эфирами диэтиленгликоля, такими, как простые метиловый или этиловый эфиры. Однако предпочтительным является моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля в качестве простого диэтиленгликолевого эфира, т.е. описанный нами выше продукт марки TRANSCUTOL®.

Указанные простые эфиры диэтиленгликоля используются в концентрациях, предпочтительно не превышающих 50 вес.%, более предпочтительно не более 20 вес.% конечной композиции.

Неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбирают из числа веществ этого класса с показателем ГЛБ, равным или близким к 15, причем обычно это вещество используют в концентрациях, не превышающих 20%, предпочтительно 12 вес. % от веса конечной композиции. Полисорбат 80 является наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом для целей данного изобретения. Таким образом, наиболее предпочтительная растворяющая/стабилизирующая система согласно изобретению представляет собой смесь ПЭГ 400, продукта TRANSCUTOL® и полисорбата 80.

Полученные таким образом композиции согласно настоящему изобретению находятся в виде гомогенных и прозрачных жидкостей. Поскольку они являются безводными, то могут иметь повышенное содержание активного начала формулы I, причем эти содержания могут достигать 150 мг/мл, т.е. 15 вес.%, а, в частности, для соединения α эта концентрация достигает 60 мг/мл или 6 вес.%.

Это позволяет вводить лекарственные формы в очень малых объемах, например 0,5 мл, при содержании активного начала до 30 мг.

Эти фармацевтические композиции, самопроизвольно диспергируемые в водной среде и способные принимать воду без нарушения их фазового равновесия, становятся, следовательно, совместимыми с таким материалом для оболочки, как желатина, и могут образовывать желатиновые или мягкие капсулы.

Кроме того, эти жидкие фармацевтические композиции для перорального введения способны повышать скорость трансэпителиального перехода, а также увеличивают биодоступность активных начал формулы I.

Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение относится к полутвердой фармацевтической композиции, которая предназначена для орального введения и содержит:
- активное гидрофобное начало формулы I, обычно в концентрации, не превышающей 15 вес.% от веса композиции,
- полутвердую растворяющую/стабилизирующую систему, содержащую:
либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 2000, причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18,
либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 2000 до 10000, причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, в результате чего полученная таким образом растворяющая/ стабилизирующая система находится в полутвердой форме;
либо одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые являются одновременно амфифильными и поверхностно-активными веществами и которые являются насыщенными полигликолизированными глицеридами, состоящими из смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот, и смесей сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, причем система, при необходимости, содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, а также, при необходимости, содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000, например от 600 до 2000, или же от 2000 до 10000.

Как правило, при изготовлении таких композиций для орального введения используют один или несколько полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 600 до 2000.

Таким образом, предпочтительными амфифильными растворителями согласно изобретению являются ПЭГ 1000, ПЭГ 2000, ПЭГ 6000 или смесь 50:50 по весу ПЭГ 600 и ПЭГ 1500.

В случае смесей различных полиэтиленгликолей допускается использование небольших количеств полимеров, выходящих за указанный выше интервал, в сочетании с полиэтиленгликолями, входящими в вышеуказанный интервал. Однако полиэтиленгликоли следует выбирать таким образом, чтобы конечная композиция для орального введения была совместима в плане ее вязкости с требованиями заполняющего оборудования, например оборудования для заполнения мягких капсул.

Что касается неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества, то его предпочтительно выбирают из соединений с показателем ГЛБ, близким к 15. В этом отношении наиболее подходящим является полисорбат 80. Однако количество этого поверхностно-активного вещества, вводимого в состав указанных полутвердых композиций, не должно превышать 20%, предпочтительно 12 вес.% от веса конечной композиции.

Таким образом, используемая растворяющая/стабилизирующая система предпочтительно состоит из ПЭГ 1000 и полисорбата 80, или из смеси 50:50 по весу ПЭГ 600 и ПЭГ 1500, или из смеси 50:50 по весу ПЭГ 600 и полисорбата 80, или же из аналогичной смеси ПЭГ 2000 с полисорбатом 80.

Кроме того, полигликолизированные глицериды, имеющие твердую или воскообразную консистенцию при комнатной температуре, выбирают таким образом, чтобы их температура разжижения была близка к температуре человеческого тела.

В этом отношении продукты марки CELUCIRE® 44-14 и CELUCIRE® 50-13 представляют собой наиболее предпочтительные смеси полигликолизированных глицеридов, поскольку их температура разжижения равна соответственно 44^oC и 50^oC, они имеют амфифильный характер вследствие наличия в них цепей жирных кислот и полиэтиленгликолевого звена, и вследствие того, что они имеют благоприятный гидрофильный поверхностно-активный характер (показатель ГЛБ, равный 14 и 13 соответственно).

Подобно вышеописанным жидким фармацевтическим композициям для орального введения полутвердые фармацевтические композиции могут вводиться больным в уменьшенном объеме вследствие высокой растворимости активных начал формулы I в указанной смеси полигликолизированных глицеридов.

Кроме того, в результате экспериментов было отмечено, что продукт CELUCIRE® 44-14, в частности, повышает мембранную проницаемость и позволяет увеличить скорость трансэпителиального переноса соединения α примерно в два раза, по сравнению с той скоростью, которая достижима при введении жидких композиций, введенных в мягкие капсулы.

Кроме того, было отмечено явное повышение биодоступности активных начал, причем это повышение аналогично тому, что было отмечено в отношении жидких композиций согласно изобретению при приеме их в мягких капсулах.

Следовательно, еще одним объектом настоящего изобретения является мягкая фармацевтическая капсула, содержащая указанную жидкую фармацевтическую композицию для орального приема, т.е. капсула, содержащая гидрофобное активное начало формулы I и растворяющую/стабилизирующую систему.

Фармацевтические композиции, содержащие вышеописанные насыщенные полигликолизированные глицериды в качестве растворителя/стабилизатора, получают при нагревании в жидком состоянии и затвердевают при последующем охлаждении. Следовательно, эти безводные и жидкие композиции можно вводить в горячем состоянии в твердые желатиновые капсулы, получая в конечном счете полутвердую фармацевтическую композицию.

Соответственно, еще одним объектом настоящего изобретения является желатиновая фармацевтическая капсула, содержащая полутвердую фармацевтическую композицию для орального введения, описанную выше.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены традиционным способом путем растворения активного начала формулы I в одном или нескольких выбранных растворителях или солюбилизирующих агентах, к которым добавляют неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество, причем все эти компоненты находятся в жидком состоянии.

Если необходимо, растворяющую/стабилизирующую систему нагревают до получения жидкой смеси. Такой нагрев в особенности рекомендуется в тех случаях, когда используют полиэтиленгликоли с молекулярным весом более 600, или смеси сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот и сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, в частности продукты CELUCIRE® 44-14 и CELUCIRE® 50-13.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут также выпускаться в форме порошков, гранул и таблеток.

Соответственно, еще одним объектом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция для орального приема, которая содержит:
- активное гидрофобное начало формулы I, обычно в концентрации, не превышающей 15 вес.% от веса конечной композиции,
- растворяющую/стабилизирующую систему, содержащую:
либо одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 2000 до 10000, причем система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ, имеющих показатель ГЛБ, равный 12-22, предпочтительно равный 12-18,
либо одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые являются одновременно амфифильными и поверхностно-активными и которые представляют собой насыщенные полигликолизированные глицериды, состоящие из смесей сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот, и сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, причем система, при необходимости, может содержать одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ, равным 12-22, предпочтительно равным 12-18, а также, при необходимости, одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000,
- фармацевтически подходящий наполнитель или носитель.

Как и в случае вышеописанных полутвердых фармацевтических композиций твердые фармацевтические композиции содержат поверхностно-активное вещество, предпочтительно выбранное из соединений, имеющих показатель ГЛБ, близкий к 15. В этом отношении полисорбаты 20 или 80 представляют собой поверхностно-активные вещества, которые наиболее пригодны для целей настоящего изобретения.

Указанное поверхностно-активное вещество вводят в предлагаемые твердые композиции в концентрации, не превышающей 20 вес.% от веса композиции, предпочтительно не превышающей 12 вес.%.

Кроме того, в активное начало и в выбранную растворяющую/стабилизирующую систему вводят подходящие эксципиенты. Эксципиенты выбирают из таких соединений, как, например, лактоза, крахмалы, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза.

Итак, настоящее изобретение относится также к твердой фармацевтической композиции для орального приема, причем эта композиция может быть в форме порошков, гранул или таблеток.

Предлагаемые твердые композиции могут быть изготовлены различными способами, например, используя один из нижеописанных способов, исходя из различных выбранных компонентов:
либо
а) смешивают вместе компоненты в форме порошка, включая активное начало, расплавляют насыщенный полигликолизированный глицерид, т.е. макрогол-глицерид, или смесь полиэтиленгликоля с поверхностно-активным веществом, затем гранулируют смесь порошков с расплавленной фазой и, наконец, просеивают полученные гранулы,
либо
b) расплавляют макрогол-глицерид или смесь полиэтиленгликоля с поверхностно-активным веществом, гранулируют активное начало с расплавленной фазой, просеивают полученные гранулы и смешивают их с оставшимися эксципиентами,
либо
с) расплавляют макрогол-глицерид или смесь полиэтиленгликоля с поверхностно-активным веществом, растворяют активное начало в полученной расплавленной фазе, смешивают остальные эксципиенты, гранулируют эту смесь эксципиентов с расплавленной фазой, после чего просеивают полученные гранулы.

Одна из операций во всех этих способах состоит в получении смеси активного начала с расплавленным макрогол-глицеридом или с расплавленной смесью полиэтиленгликоля и поверхностно-активного вещества, причем, при необходимости, эта смесь может содержать дополнительные эксципиенты.

На этой стадии процесса можно использовать полученную смесь для получения полутвердых фармацевтических композиций, вводя смесь в мягкие капсулы. Однако, как правило, предпочтительно используют полученные гранулы (смотри метод а) или с)) или смесь из гранул и эксципиентов (метод с)) для изготовления твердых желатиновых капсул, порошков или таблеток.

Так, для получения композиции для орального приема в форме желатиновых капсул можно непосредственно использовать гранулы или смесь гранул с эксципиентами, заполняя ими твердые желатиновые капсулы.

Аналогично, для получения композиции для орального приема в форме порошка можно измельчить эти гранулы или эту смесь гранул с эксципиентами и расфасовать полученный порошок по пакетикам разового использования.

И, наконец, при необходимости, можно формовать таблетки прямым прессованием этих гранул или этой смеси гранул с эксципиентами.

Однако совершенно неожиданно было установлено, что вышеописанный метод с) предпочтителен, чем методы а) и b), при изготовлении таблеток по той же причине, что таблетки, полученные способом с), имеют гораздо более благоприятную кинетику растворения, чем таблетки, полученные двумя другими способами.

Так, опыты, проведенные при 37^oC в водной среде при pH 1,2, с таблетками, полученными способом c), показали, что по истечении 15 мин 100% активного начала растворилось, тогда как в таблетках, полученных способами a) и b) и содержащих такое же количество активного начала, по прошествии 60 мин менее 50% этого активного начала перешли в раствор.

Свойства и преимущества предлагаемых композиций станут более очевидны в свете нижеследующего описания конкретных композиций, приведенных в качестве примеров.

1. Оценка способности соединения α проникать через эпителиальные ткани кишечника
Для этих исследований была использована линия человеческих клеток, взятых из толстой кишки человека.

Исследованная культура клеток имеет название "Сасо-2" и описана в журнале Crist. Rev. Ther. Drug Carrier System 8(4), 105-330, 1991. Эти клетки, которые имеют особенность дифференцироваться в культуре и воссоздавать модель кишечного эпителия, были использованы как модель для изучения прохождения молекулы через кишечный эпителий и, следовательно, для оценки ее абсорбции кишечником.

Клетки культуры Caco-2 высевали на микропористых фильтрах, изготовленных из поликарбоната и покрытых слоем коллагена. Клеточный монослой, сформировавшийся на фильтре, позволяет отделить верхушечный отдел (который имитирует отверстие кишки на просвет) от базового отдела (имитирующего кровообращение).

Затем со стороны верхушечного отдела слоя помещают композицию, содержащую изучаемое соединение, и оценивают прохождение этого соединения, диспергированного или растворенного в среде Ханка, через клеточный барьер, измеряя кинетику появления этого соединения на базовой стороне слоя. Используемая водная среда имеет pH=7,4 и следующий состав: NaCl = 8,0 г/л; KCl = 0,4 г/л; CaCl₂ = 0.19 г/л; MgCl₂ = 0,1 г/л; MgSO₄ = 0,1 г/л; Na₂HPO₄ = 0,09 г/л; KH₂PO₄ = 0,06 г/л; NaHCO₃ = 0,35 г/л; глюкоза = 1 г/л, феноловый красный = 0,01 г/л.

Затем определяют коэффициент проницаемости P, см/сек, характеризующий скорость прохождения молекулы через мембрану по формуле

в которой da/dt = изменение количества изучаемого соединения, проходящего через моноклеточный слой в зависимости от времени, моль/сек,
А = площадь монослоя, см²,
Co = начальная концентрация изучаемого соединения, моль/л.

Можно также выразить эти результаты в % изучаемого соединения, прошедшего через мембрану.

Первая серия экспериментов.

Объектом эксперимента была композиция для инъекций (называемая ниже Композиция А) следующего состава, вес.%:
Соединение α - 0,4
ПЭГ 400 - 7,49
Поливинилпирролидон - 1,87
Полисорбат 80 - 1,98
Вода - До 100
Эксперимент проводился в сравнении с контрольными композициями, помещенными в верхушечный отдел слоя, одна из которых (Композиция I) представляла собой суспензию 100 мкм соединения α в гуммиарабике, а другая (Композиция II) представляла собой раствор такого же количества соединения α в диметилсульфоксиде.

Были получены следующие результаты:
Композиция - % переноса соединения α в час
I - 1,2±0,6
II - 6,5±0,4
A - 10,5±0,5
Эти результаты отчетливо показывают улучшение прохождения соединения α через эпителиальные ткани по сравнению с контрольными композициями.

Вторая серия экспериментов
Объектом этих экспериментов были следующие композиции для орального приема, в которых изучаемым соединением было соединение α. Были использованы нижеуказанные композиции таким образом, что соединение α инкубировалось при 50 мкм в растворе Ханка.

а) Концентрированные безводные разбавляемые композиции приведены в табл. 1.

б) Концентрированные безводные диспергируемые композиции приведены в табл. 2
Затем композиции C-E были разбавлены средой Ханка, а композиции F и G диспергированы в этой среде.

В качестве сравнения оценивалось прохождение соединения α в контрольных композициях, для этого соединение α растворялось в такой же концентрации в диметилсульфоксиде (Композиция II), а затем диспергировалось в среде Ханка, или же соединение α суспендировалось в среде Ханка (Композиция III), оценивалась также проходимость соединения α в композиции, не содержащей поверхностно-активного вещества следующего состава:
Композиция IV
Соединение α - 6%
ПЭГ 400 - 35%
TRANSCUTOL®. - 59%
Коэффициент проницаемости P соединения α в контрольной композиции в форме суспензии (Композиция III) принимался за единицу, другие соответствующие коэффициенты выражались по отношению к этой контрольной композиции.

Были получены следующие результаты (табл. 3).

Полученные результаты показывают, что из числа изученных композиций Композиция IV, не содержащая поверхностно-активного вещества, не улучшает проходимость соединения α по сравнению с раствором в диметилсульфоксиде (Композиция II), но отмечается улучшение по сравнению с контрольной Композицией III в форме суспензии. Это улучшение проявляется особенно четко, если сравнить композиции, содержащие поверхностно-активное вещество, с Композицией III в форме суспензии, поскольку проходимость увеличивается по меньшей мере в 10 раз.

Кроме того, следует отметить следующее:
- оба изученных сорастворителя, а именно: ПЭГ 400 или ПЭГ 400/продукт TRANSCUTOL®, присутствующие в разбавляемых композициях, не отличаются друг от друга в смысле прохождения соединения α через эпителий,
- тот факт, что некоторые композиции являются практически диспергируемыми, но не полностью разбавляемыми, не создает различия между ними;
- присутствие поверхностно-активного вещества благоприятно сказывается на прохождении соединения α через эпителий, поскольку коэффициент проницаемости увеличивается по меньшей мере вдвое по сравнению с композицией, не содержащей поверхностно-активного вещества (Композиция IV). Этот благоприятный эффект поверхностно-активного вещества связан с его стабилизирующим и/или промотирующим действием.

Третья серия экспериментов
Исследовалась Композиция H согласно изобретению, введенная в мягкую капсулу. Ее состав следующий:
Композиция H
Соединение α - 21 мг
ПЭГ 400 - 294 мг
TRANSCUTOL® - 21 мг
Полисорбат 80 - 14 мг - 350 мг
Для сравнения использовались композиции с аналогичной концентрацией соединения α, но не соответствующие изобретению:
Композиция V: соединение α, суспендированное в культуральную среду Ханка,
Композиция VI: соединение α, растворенное в диметилсульфоксиде, затем введенное в культуральную среду Ханка.

Композиция VII (используемая в желатиновой капсуле):
Соединение α - 20,00 мг
Модифицированный крахмал кукурузы - 131,45 мг
Моногидрат лактозы (экстрамелкие кристаллы) - 311,75 мг
Тальк - 9,60 мг
Безводная коллоидная двуокись кремния - 2,40 мг
Стеарат магния - 4,80 мг - 480,00 мг
В вышеуказанных композициях соединение α было инкубировано в концентрации 100 мкм в растворе Ханка.

Затем определяли относительный процент перехода соединения α на базовую сторону слоя в течение 6 часов и результаты выражались по отношению к результату, полученному с Композицией V (суспензия), принятому за единицу.

Были получены следующие результаты:
Композиция - % переноса
V - 1,0±0,4
VI - 10,1±0,8
VII - 2,8±0,3
H - 11,2±0,7
Результаты показывают, что Композиции VI, VII и H улучшают прохождение соединения α по сравнению с суспензией, содержащей это соединение (Композиция V).

Однако улучшение, достигаемое с помощью Композиции VII, используемой в желатиновой капсуле, меньше, чем улучшение, отмеченное при использовании Композиции VI, растворимой в диметилсульфоксиде. Что касается Композиции H, используемой в мягкой капсуле, то она резко улучшает проходимость соединения α, причем это улучшение даже превосходит то, которое достигается с раствором соединения α в диметилсульфоксиде (Композиция VI).

Кроме того, эти результаты подтверждают, что стадия растворения имеет определяющее значение для проходимости соединения α через эпителий и что поверхностно-активное вещество действительно создает промотирующий эффект при абсорбции соединения, сохраняя при этом растворенное состояние.

Четвертая серия экспериментов
Нижеуказанные композиции были изучены на клеточной культуре Caco-2 в таких количествах, чтобы соединение α было инкубировано в концентрации 100 мкм в растворе Ханка, к которому добавили таурохолевую кислоту и фосфолипид при 37^oC.

Изучались полутвердые композиции L, М и N согласно изобретению и композиция К, не соответствующая изобретению, и сравнивались с жидкой композицией согласно изобретению (табл. 4).

Коэффициент проницаемости эталонной Композиции J был принят за единицу, тогда как все другие коэффициенты были выражены по отношению к этой эталонной композиции.

Получены следующие результаты (табл. 5).

Полученные результаты показывают, что переход от использования ПЭГ 400 к использованию смеси 50:50 ПЭГ 600; ПЭГ 1500 (Композиция L) не изменяет коэффициент проходимости, измеряемый на культуре Caco-2, если в составе композиции присутствует поверхностно-активное вещество (в данном случае полисорбат 80).

Кроме того, отмечено, что Композиции М и N на основе продукта GELUCIRE® 44-14 позволяют увеличить скорость прохождения через эпителий почти в два раза по сравнению с Композицией J, используемой в мягкой капсуле. По-видимому даже, что продукт GELUCIRE® 44-14 создает еще большие преимущества, поскольку он позволяет увеличить концентрацию соединения α и улучшить мембранную проницаемость клеток Caco-2.

На основании всех испытаний, проведенных на клеточных культурах Caco-2, можно заключить, что композиции согласно изобретению позволяют улучшить проходимость через мембрану по сравнению с эталонными композициями, не вызывая при этом разрушения мембраны.

II. Кинетика растворения мягких капсул, содержащих соединение α
Была изучена кинетика растворения мягких капсул, содержащих 21 мг соединения α, причем эти капсулы содержали 350 мг Композиции H, и сравнивалась с кинетикой растворения сухих желатиновых капсул, содержащих 20 мг соединения α, причем капсулы содержали 480 мг Композиции VII.

Растворение проводили при 37^oC в соляной кислоте с pH 1,2 со скоростью перемешивания 100 об/мин.

Полученные результаты свидетельствуют о явном улучшении кинетики растворения мягких капсул по сравнению с желатиновыми капсулами: после открытия капсул, произошедшего через 7 минут, наблюдалось полное растворение соединения α, тогда как в случае желатиновых капсул достигалось лишь 65% растворение после 15 минут, как это показано на фиг. 3.

Кроме того, если профильтровать жидкую среду, образовавшуюся после растворения мягких капсул, то наблюдается, что все количество соединения α находится в микродиспергированном состоянии с размером частиц менее 0,2 микрон.

Аналогичные исследования, проведенные с композициями на основе соединения α, находящегося в продукте GELUCIRE® 44-14, показали скорость переноса почти вдвое выше, чем у Композиции VII.

Ill. Опыты in vivo на собаке
Исследованию подвергалась плазма собаки, которой орально ввели 20 мг соединения α либо в форме Композиции H, находящейся в мягкой капсуле, либо в форме Композиции VII, находящейся в твердой желатиновой капсуле.

Прием мягкой капсулы, содержащей по сравнению с приемом твердой желатиновой капсулы, дал следующие результаты:
- уменьшение изменений параметров плазмы,
- относительная биодоступность увеличилась в 3-4 раза,
- максимальная концентрация (С_max) увеличилась в 3 раза.

IV. Опыты in vivo на человеке
Жидкую микродиспергируемую Композицию H сравнили с двумя другими композициями, имеющими такую же концентрацию соединения α и заключенными в твердую желатиновую капсулу, причем одна из этих композиций содержала микронизированное активное начало, а вторая - немикронизированное активное начало.

С этой целью провели клинические опыты на 24 здоровых добровольцах-мужчинах, которые приняли 100 мг соединения α:
1) натощак в форме желатиновых капсул, содержащих Композицию VII, полученную с немикронизированным соединением α (лечение А),
2) натощак в форме желатиновых капсул, содержащих Композицию VII, полученную с микронизированным соединением α (лечение В),
3) в форме желатиновых капсул, содержащих Композицию VII, полученную с микронизированным соединение α, а также пищу (лечение С),
4) натощак в форме мягких капсул, содержащих Композицию H (лечение D).

Затем провели анализы крови по истечении 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 48 и 72 часа после приема капсул. Далее провели измерения максимальных концентраций (С_max) соединения α, а также измерили площадь под кривыми, изображающими концентрацию соединения α в зависимости от времени (параметр AUC).

Все полученные результаты были выражены по отношении с результатом лечения А, который принят на единицу (табл. 6).

Полученные результаты указывают на очень значительное увеличение коэффициента биодоступности в случае приема Композиции H, а именно;
- показатель C_max увеличился в 22 раза,
- относительная биодоступность увеличилась в 6 раз.

Все это говорит в пользу предлагаемой композиции. Нижеследующие примеры, которые не являются ограничительными, иллюстрируют получение фармацевтических форм согласно настоящему изобретению.

ПРИМЕР 1. Композиция с соединением α для инъекций
Приготавливают инъецируемую композицию следующего состава, вес.%:
Соединение α - 0,4
ПЭГ 400 - 7,49
PVP KOLLIDON® 12 PF - 1,87
Твин 80 - 1,98
Вода для инъекций - До 100
Согласно следующей методике:
сначала готовят растворитель для растворения соединения α путем смешивания 50 частей PVP KOLLIDON® 12 PF, содержащего 25% воды, с 50 частями ПЭГ 400 таким образом, чтобы полученный готовый раствор содержал 12,5% PVP KOLLIDON® 12 PF, 37,5% воды и 50% ПЭГ 400. Затем вводят 26 мг соединения α на 1 грамм полученного растворителя, отбирают из этой смеси 0,2 г и добавляют к ним при перемешивании 0,026 г полисорбата 80. Затем добавляют 1,074 г воды инъецируемого препарата и гомогенизируют при комнатной температуре.

ПРИМЕР 2. Мягкая капсула с соединением α
Изготавливают мягкие капсулы, содержащие композицию следующего состава, вес.%:
Соединение α - 6
ПЭГ 400 - 83,9
TRANSCUTOL® - 6,1
MONTANOX® 80 DF - 4
Согласно следующей методике:
Готовят сначала растворяющую/стабилизирующую систему, исходя из следующих компонентов, вес.%:
ПЭГ 400 - 89,25
TRANSCUTOL® - 6,5
MONTANOX® 80 DF - 4,25
Затем при механическом помешивании и при комнатной температуре вводят 60 мг соединения α на 1 г конечной композиции. После растворения готовую композицию вводят в мягки капсулы.

ПРИМЕР 3. Желатиновая капсула с соединением α
Готовят твердые желатиновые капсулы, содержащие композицию следующего состава, вес.%:
Соединение α - 6
GELUCIRE® 44-14 - 94
Для этого при магнитном перемешивании растворяют соединение α непосредственно в продукте GELUCIRE® 44-14 при регулируемой температуре (около 55^oC). После растворения желатиновые капсулы наполняют готовой композицией и охлаждают их.

ПРИМЕР 4. Желатиновая капсула с соединением α
Готовят твердые желатиновые капсулы, содержащие композицию следующего состава, вес.%:
Соединение α - 6
ПЭГ 600 - 45
ПЭГ 1500 - 45
ТВИН® 80 - 4
Используя следующую методику: при перемешивании и при температуре 55^oC приготавливают смесь 50:50 по весу ПЭГ 600 и ПЭГ 1500, после чего гомогенизируют смесь. Затем вводят 42 г продукта ТВИН ® 80 на 100 г смеси ПЭГ 600/ПЭГ 1500 с тем,
чтобы получить раствор, содержащий 4% продукта ТВИН® 80 в смеси ПЭГ 600/ПЭГ 1500. Смесь перемешивают при 55^oC до гомогенизации, после чего при температуре 55^oC вводят соединение α непосредственно в полученную растворяющую/стабилизирующую систему.

Используя методики, описанные выше в Примерах 2-4, были получены мягкие капсулы или желатиновые капсулы, содержащие композиции нижеследующего состава.

Содержание указано в вес.% от веса конечной композиции.

ПРИМЕР 5.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 79,5%
ТВИН® 20 - 8%
ПРИМЕР 6.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 79,5%
TWEEN® 20 - 8%
ПРИМЕР 7.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 79,5%
TWEEN® 80/SPAN® 20(69/31) - 8%
ПРИМЕР 8.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 75,5%
TWEEN® 20 - 12%
ПРИМЕР 9.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 75,5%
TWEEN® 20 - 12%
ПРИМЕР 10.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 75,5%
TWEEN® 80/SPAN® 20 (69/31) - 12%
ПРИМЕР 11.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 75,5%
GELUCIRE® 44-14 - 12%
ПРИМЕР 12.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 75,5%
GELUCIRE® 50-13 - 12%
ПРИМЕР 13.

Соединение α - 12,5%
GELUCIRE® 44-14 - 87,5%
ПРИМЕР 14.

Соединение α - 12,5%
TWEEN® 80 - 8%
GELUCIRE® 44-14 - 79,5%
ПРИМЕР 15.

Соединение α - 12,5%
TWEEN® 80 - 12%
GELUCIRE® 44-14 - 75,5%
ПРИМЕР 16.

Соединение α - 12,5%
GELUCIRE® 50-13 - 87,5%
ПРИМЕР 17.

Соединение α - 12,5%
TWEEN® 80 - 8%
GELUCIRE® 50-13 - 79,5%
ПРИМЕР 18.

Соединение α - 12,5%
TWEEN® 80 - 12%
GELUCIRE® 50-13 - 75,5%
ПРИМЕР 19.

Соединение α - 6%
ПЭГ 400 - 90%
TWEEN® 80 - 4%
ПРИМЕР 20.

Соединение α - 6%
ПЭГ 400 - 90%
PLURONIC® F127 - 4%
ПРИМЕР 21.

Соединение α - 6%
ПЭГ 400 - 74%
PLURONIC® F127 - 20%
ПРИМЕР 22.

Соединение α - 15%
ПЭГ 400 - 81%
PLURONIC® F127 - 4%
ПРИМЕР 23.

Соединение α - 15%
ПЭГ 400 - 65%
PLURONIC® F127 - 20%
ПРИМЕР 24.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 67,5%
TWEEN® 80 - 20%
ПРИМЕР 25.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 71,5%
TWEEN® 20 - 16%
ПРИМЕР 26.

Соединение α - 12,5%
ПЭГ 2000 - 71,5%
TWEEN® 80/SPAN® 20 (69/31) - 16%
ПРИМЕР 27. Таблетки с соединением α
Получают таблетки следующего состава (табл. 7).

Таблетки были приготовлены следующим методом.

Расплавляют продукт GELUCIRE® 44-14 при 60^oC и в полученном расплаве растворяют соединение α. Смешивают остальные эксципиенты и полученную смесь гранулируют вместе с раствором соединения α. Просеивают полученные гранулы и прессуют.

ПРИМЕР 28. Желатиновые капсулы с соединением α
Получают желатиновые капсулы состава, идентичного составу таблеток из Примера 27. Для этого продукт GELUCIRE® 44-14 расплавляют при 60^oC и в полученном расплаве растворяют соединение α. Смешивают остальные эксципиенты и полученную смесь гранулируют с раствором соединения α. Полученные гранулы просеивают и наполняют ими желатиновые капсулы.

ПРИМЕР 29. Таблетки, содержание соединение α
Получают таблетки следующего состава (табл. 8).

Таблетки изготовлены следующим способом.

Смесь ПЭГ 2000 и продукта TWEEN® 20 расплавляют при 60^oC и в полученном расплаве растворяют соединение α. Смешивают остальные эксципиенты и полученную смесь гранулируют вместе с раствором соединения α. Полученные гранулы промывают и подвергают прессованию до получения таблеток. Опыты по растворению полученных таблеток, проведенные при 37^oC в водной среде с pH = 1,2, показали, что по прошествии 15 минут соединение α полностью растворяется.

ПРИМЕР 30.

По вышеописанной методике получают таблетки следующего состава:
Соединение α - 50 мг
Моногидрат лактозы - 690 мг
Предварительно желатинированный крахмал - 1002 мг
Поливинилпирролидон - 58,18 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия - 115,1 мг
ПЭГ 6000 - 302 мг
TWEEN® 20 - 48 мг - 2265,28 мг
ПРИМЕР 31. Желатиновые капсулы, содержащие соединение α
Капсулы состава, аналогичного составу Примера 29, получают расплавлением смеси ПЭГ 2000/TWEEN® 20 при 60^oC. В полученном расплаве растворяют соединение α. Смешивают остальные эксципиенты и гранулируют полученную смесь с раствором соединения α. Полученные гранулы просеивают и вводят в желатиновые капсулы.

Пример 32
ПЭГ 400 - 79%
Твин 80 - 21%
Пример 33
ПЭГ 400 - 89,25%
TRANSCUTOL - 6,5%
MONTANOX - 4,25%
Пример 34
GELUCIRE 44-14 - 100%
Пример 35
ПЭГ 600 - 48%
ПЭГ 1500 - 48%
Твин 80 - 4%
Пример 36
ПЭГ 2000 - 91%
Твин 20 - 9%
Пример 37
ПЭГ 2000 - 91%
Твин 80 - 9%
Пример 38
ПЭГ 2000 - 91%
Твин 80/SPAN 20 (69/31) - 9%
Пример 39
ПЭГ 2000 - 86%
Твин 20 - 14%
Пример 40
ПЭГ 2000 - 86%
Твин 80 - 14%
Пример 41
ПЭГ 2000 - 86%
Твин 80/Твин 20 (69/31) - 14%
Пример 42
ПЭГ 2000 - 86%
GELUCIRE 44-14 - 14%
Пример 43
ПЭГ 2000 - 86%
GELUCIRE 50-13 - 14%
Пример 44
GELUCIRE 44-14 - 91%
Твин 80 - 9%
Пример 45
GELUCIRE 44-14 - 86%
Твин 80 - 14%
Пример 46
GELUCIRE 50-13 - 100%
Пример 47
Твин 80 - 9%
GELUCIRE 50-13 - 91%
Пример 48
Твин 80 - 14%
GELUCIRE 50-13 - 86%
Пример 49
ПЭГ 400 - 96%
Твин 80 - 4%
Пример 50
ПЭГ 400 - 96%
PLURONIC F127 - 4%
Пример 51
ПЭГ 400 - 78%
PLURONIC F127 - 22%
Пример 52
ПЭГ 400 - 95%
PLURONIC F127 - 5%
Пример 53
ПЭГ 400 - 76%
PLURONIC F127 - 24%
Пример 54
ПЭГ 2000 - 77%
Твин 80 - 23%
Пример 55
ПЭГ 2000 - 82%
Твин 80 - 18%
Пример 56
ПЭГ 2000 - 82%
Твин/SPAN 20 (69/31)/ - 18%м

Формула изобретения

1. Безводная растворяющая и стабилизирующая система, эмульгируемая или микроэмульгируемая в воде, предназначенная для растворения гидрофобного производного N-сульфонилиндолина формулы

содержащая по меньшей мере одно или несколько неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно поверхностно-активными и амфифильными свойствами, или по меньшей мере одну смесь из по меньшей мере одного амфифильного соединения и неионного гидрофильного поверхностно-активного вещества.

2. Безводная растворяющая и стабилизирующая система по п.1, содержащая одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля, полиэтиленгликолей и простых гликолевых эфиров, причем система содержит также одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ.

3. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1, содержащая одно или несколько неионных гидрофильных соединений, которые одновременно обладают амфифильными и поверхностно-активными свойствами и которые выбраны из насыщенных полигликолизированных глицеридов, причем указанная система может, при необходимости, содержать одно или несколько неионных поверхностно-активных гидрофильных веществ, при необходимости одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа.

4. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 2, которая находится в виде жидкости и содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600, причем указанная система дополнительно содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от 12 до 22, а также, при необходимости, содержит простой эфир диэтиленгликоля.

5. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 2, которая находится в виде жидкости и содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из пропиленгликоля и полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 400 до 600 и простых эфиров диэтиленгликоля, причем указанная система содержит также одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ со значением указанного показателя ГЛБ от 12 до 22.

6. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 2, которая находится в полутвердой форме и содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 2000, причем указанная система содержит также одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ с показателем ГЛБ от 12 до 22.

7. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 2, которая находится в полутвердой форме и содержит одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей с молекулярным весом от 2000 до 10000, причем указанная система содержит также одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ со значением указанного показателя ГЛБ, равным от 12 до 22.

8. Растворяющая и стабилизирующая система по п.1 или 3, которая находится в полутвердой форме и содержит одно или несколько неионных гидрофильных соединений, обладающих одновременно амфифильными и поверхностно-активными свойствами, которые представляют собой производные насыщенных полигликолизированных глицеридов, являющихся смесями сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и жирных кислот и смесями сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля и жирных кислот, причем указанная система, при необходимости, содержит одно или несколько неионных гидрофильных поверхностно-активных веществ со значением указанного показателя ГЛБ, равным 12-22, а также, при необходимости, одно или несколько амфифильных соединений гликолевого типа, выбранных из полиэтиленгликолей со средним молекулярным весом от 600 до 10000.

9. Растворяющая и стабилизирующая система по любому из пп. 1, 2, 4 или 5, в которой амфифильное соединение является полиэтиленгликолем со средним молекулярным весом от 400 до 600 и представляет собой полиэтиленгликоль 400.

10. Растворяющая и стабилизирующая система по любому из пп.1, 2, 6 или 8, в которой амфифильное соединение является полиэтиленгликолем со средним молекулярным весом от 600 до 2000 и представляет собой, в частности, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 2000 или смесь полиэтиленгликоля 600 и полиэтиленгликоля 1500 в весовом соотношении 50 : 50.

11. Растворяющая и стабилизирующая система по любому из пп.1-8, в которой поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.

12. Растворяющая и стабилизирующая система по любому из пп.1, 2, 4 или 5, в которой амфифильное соединение, являющееся простым гликолевым эфиром, представляет собой простой моно (С_1-4) алкиловый эфир диэтиленгликоля.

13. Растворяющая и стабилизирующая система по п.12, в которой простой моно (С_1-4) алкиловый эфир диэтиленгликоля представляет собой простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля марки TRANSCUTOL ®.

14. Растворяющая и стабилизирующая система по пп.1, 3 или 8, в которой соединение, которое обладает одновременно амфифильными и поверхностно-активными свойствами, представляет собой смесь сложных моно-, ди- и триэфиров глицерина и сложных моно- и диэфиров полиэтиленгликоля, в частности, смесь марки GELUCIRE ® 44-14 или GELUCIRE ® 50-13.

15. Фармацевтическая композиция, микроэмульгируемая или эмульгируемая в водной среде, содержащая гидрофобное производное N-сульфонилиндолина по п.1, растворяющую и стабилизирующую систему по любому из пп.1-14 и, при необходимости, фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, предназначенная для инъекций, которая содержит гидрофобное производное N-сульфонилиндолина по п.1, растворяющую и стабилизирующую систему по п.4 и, при необходимости, включающую компоненты по пп.9, 11, 12 или 13 и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой фармацевтически приемлемым носителем является вода и/или поливинилпирролидон.

18. Фармацевтическая композиция по п.16 или 17, в которой содержание гидрофобного производного N-сульфонилиндолина не превышает 1 вес.% от веса композиции.

19. Фармацевтическая композиция по п.15 в виде жидкости, предназначенная для орального введения, содержащая гидрофобное производное N-сульфонилиндолина по п. 1, растворяющую и стабилизирующую систему, описанную в п.5, при необходимости, включающую компоненты по пп.9, 11 или 13.

20. Фармацевтическая композиция по п.15 в полутвердой форме, предназначенная для орального введения, содержащая гидрофобное производное N-сульфонилиндолина по п.1, растворяющую и стабилизирующую систему по любому из пп.6, 7 или 8, при необходимости включающую компоненты по пп.10, 11 или 14.

21. Фармацевтическая композиция по п.19 или 20, в которой содержание гидрофобного производного N-сульфонилиндолина не превышает 15 вес.% от веса композиции.

22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.16-18, у которой в растворяющей и стабилизирующей системе содержание простого эфира диэтиленгликоля не превышает 50 вес.% от веса композиции.

23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.16-18, в которой растворяющая и стабилизирующая система содержит неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество в количестве, не превышающем 4 вес.% от веса композиции.

24. Фармацевтическая композиция по п.15 в твердой форме, предназначенная для орального введения, содержащая гидрофобное производное N-сульфонилиндолина по п.1, растворяющую и стабилизирующую систему по любому из пп.7 или 8, и, при необходимости, включающая компоненты по п.11 или 14, фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.

25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-24, в которой растворяющая и стабилизирующая система содержит неионное гидрофильное поверхностно-активное вещество в концентрации, не превышающей 12% от веса композиции.

26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.15-25, в которой гидрофобным производным N-сульфонилиндолина является (2 S) 1-[(2R, 3 S) (5-хлор-3-(2-хлорфенил)-1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбонил]-пирролидин-2-карбоксамид.

27. Фармацевтическая композиция согласно любому из пп.24-26, находящаяся в виде порошка, гранул или таблеток.

28. Мягкая фармацевтическая капсула, содержащая жидкую фармацевтическую композицию для орального введения, по одному из пп.19, 21, 25 или 26.

29. Желатиновая капсула, содержащая полутвердую фармацевтическую композицию, предназначенную для орального введения, по любому из пп.20, 21, 25 или 26.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11