Фармацевтическая композиция, производные тритерпена

 

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, ингибирующим некроз гепатоцитов на основе производных тритерпена общей формулы I, где R¹ - OH, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкилкарбонилокси или бензилокси, R² - С_1-6 алкил, СН₂ОR⁵, где R⁵ - H, С_1-6 алкил, бензил или С_1-6 алкилкарбонил, формил, СООR⁶, где R⁶ - H, или С_1-6 алкил, или -СН₂N(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸, одинаковые или различные, - Н или С_1-6 алкил, или R¹ и R² вместе образуют -О-СR⁹(R¹⁰)-OCH₂-, где R⁹ и R¹⁰, одинаковые или различные, - Н, или С_1-6 алкил, или фенил; R³ и R⁴, одинаковые или различные, - Н, ОН, С_1-6 алкил, гидрокси С_1-6 алкил, формил, -СООR¹¹, где R¹¹ - Н или OR¹², где R¹² - С_1-6 алкил, бензил, С_1-6 алкилкарбонил, фенилкарбонил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкенилкарбонил или фенилалкенилкарбонил, или R³ и R⁴ вместе образуют =CH₂ или =O-группу; означает простую или двойную связь при условии, что когда - двойная связь, то R⁴ отсутствует. Соединения обладают свойством ингибировать некроз гепатоцитов, что может найти применение в лечении заболеваний печени. 3 с. и 34 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производным тритерпена, применяемым в качестве терапевтических средств при лечении заболеваний печени.

Печень является важным органом, выполняющим разнообразные функции, необходимые для поддержания жизнедеятельности организма, такие как детоксикация, различные виды обмена и накопления веществ. Однако она часто подвергается острому или хроническому повреждению обусловленному вирусами, лекарственными средствами, алкоголем и другими разнообразными причинами. Это вызывает вирусный гепатит, индуцированную лекарственными средствами гепатопатию, алкогольную гепатопатию, жировую инфильтрацию печени и, вдобавок, заболевания, такие как цирроз и рак печени.

До сих пор для лечения таких заболеваний применяли диетотерапию, лечение покоем и другие терапии, использующие препараты глицирхизина, адренокортикальные стероиды, интерфероны и тому подобные. Однако эти терапии недостаточно эффективны при лечении заболеваний печени. Глицирхизин и интерферон применяют внутривенно, и, следовательно, они не пригодны для длительного введения. Кроме того, для интерферона и стероидов существует проблема побочного эффекта.

Некоторые производные тритерпена обладают антикомплементарной активностью и ингибиторной активностью в отношении агрегации тромбоцитов. Поэтому они известны как профилактические и терапевтические средства при иммунологических заболеваниях и тромбозах (выложенная заявка Японии - 85344/1986). Кроме того, производные тритерпена описаны, например, в выложенной заявке Японии 37749/1986, Chem. Pharm. Bull., 36, 153 (1988), Chem. Pharm. Bull., 24, 121 (1976), Chem. Pharm. Bull.,,30, 2294 (1982), Chem. Pharm. Bull., 33, 4267 (1985), Chem. Pharm. Bull., 31, 664 (1983), Chem. Pharm. Bull., 31, 674 (1983), Phytochemistry 27, 3563 (1988), Planta Medica 46, 52 (1982), J. Chem. Soc., and Chem. Comm., 785 (1982).

Однако, насколько известно настоящим заявителям, отсутствуют сообщения о том, что производные тритерпена эффективны в качестве терапевтических средств для лечения заболеваний печени.

Настоящие заявители установили, что производные тритерпена эффективны при лечении заболеваний печени. Кроме того, ими достигнут успех в синтезе новых производных тритерпена. Данное изобретение основано на этих новых открытиях.

Таким образом, по одному из аспектов данного изобретения, предложено терапевтическое средство для лечения заболеваний печени, включающее производные тритерпена, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль: где R¹ представляет собой гидроксильную группу, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилкарбонилокси, или аралкилокси, который может быть необязательно замещен; R² представляет C_1-6 алкил, -CH₂OR⁵, где R⁵ представляет атом водорода, C_1-6 алкил, аралкил, который может быть необязательно замещен, или C_1-6 алкилкарбонил, формил, -COOR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, или -CH₂(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода или C_1-6 алкил; или R¹ и R² могут объединяться друг с другом с образованием -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-, где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, C_1-6 алкил или арил;
R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют
атом водорода,
гидроксильную группу,
C_1-6 алкил,
гидрокси C_1-6 алкил,
формил,
-COOR¹¹, где R¹¹ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, или
-OR¹², где R¹² представляет C_1-6 алкил, аралкил, который может быть необязательно замещен, C_1-6 алкилкарбонил, арилкарбонил, который может быть необязательно замещенным, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкенилкарбонил или арилалкенилкарбонил, который может быть необязательно замещенным; или
R³ и R⁴ объединяются друг с другом с образованием метиленовой группы;
обозначает простую или двойную связь при условии, что когда обозначает двойную связь, то R⁴ отсутствует.

По другому аспекту данного изобретения новые производные тритерпена представлены формулой (II) или их фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет гидроксильную группу,
C_1-6 алкокси,
C_1-6 алкилкарбонилокси, или
аралкилокси, который может быть необязательно замещенным;
R² представляет C_1-6 алкил,
-CH₂OR⁵, где R⁵ представляет атом водорода, C_1-6 алкил, аралкил, который может быть необязательно замещенным, или C_1-6 алкилкарбонил,
формил,
-COOR⁶, где R⁶ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, или
-CH₂N(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода или C_1-6 алкил; или
R¹ и R² могут объединяться друг с другом с образованием -O-CR⁹(R¹⁰) -ОСН₂-, где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, C_1-6 алкил или арил, который может быть необязательно замещенным;
R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают
C_1-6 алкил,
гидрокси C_1-6 алкил,
формил,
-COOR¹¹, где R¹¹ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, или
-OR¹², где R¹² обозначает C_1-6 алкил, аралкил, который может быть необязательно замещенным, арилкарбонил, который может быть необязательно замещенным, С_2-6 алкенил, C_2-6 алкенилкарбонил или арилалкенилкарбонил, который может быть необязательно замещенным; или
R³ и R⁴ могут объединяться друг с другом с образованием метиленовой группы;
обозначает простую или двойную связь при условии, что когда обозначает двойную связь, то R⁴ отсутствует;
когда R¹ и R² могут объединяться друг с другом с образованием -O-CR⁹(R¹⁰) -OCH₂-, где любой один из R⁹ и R¹⁰ обозначают арил, R³ и R⁴ могут, кроме того, обозначать атом водорода, гидроксильную группу или аралкилокси;
когда любой один из R³ и R⁴ обозначает C_1-6 алкильную группу, другой заместитель может дополнительно обозначать гидроксильную группу; и
когда R² обозначает -CH₂OR⁵, R³ и R⁴ могут дополнительно обозначать атом водорода.

Кроме того, новые соединения по данному изобретению включают:
соединение, представленное формулой (II), где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -COO-C_1-6 алкил,
R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает гидроксильную группу;
соединение, представленное формулой (II), где R¹ обозначает C_1-6 алкокси, R² обозначает -CH₂OH, R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает гидроксильную группу,
соединение, представленное формулой (II), где R¹ обозначает аралкилокси, R² обозначает формил, карбоксил, -COO-C_1-6 алкил или -CH₂OR⁵, где R⁵ обозначает атом водорода, C_1-6 алкил или C_1-6 алкилкарбонил, R³ представляет атом водорода и R⁴ обозначает аралкилокси, который может быть необязательно замещенным; и
соединение, представленное формулой (II), где R¹ обозначает гидроксильную группу или C_1-6 алкокси, R² обозначает аралкилоксиметил, который может быть необязательно замещенным, R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает аралкилокси, который может быть необязательно замещенным.

Терапевтическое средство для лечения заболеваний печени/ соединения формулы (I)
Соединения, представленные формулой (I), а также их соли эффективны при лечении заболеваний печени. Заболевания печени, при которых могут быть применены соединения, представленные формулой (I), включают острый и хронический вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит и индуцированный лекарствами, токсический, алкогольный, внутрипеченочный холестаз, и врожденную метаболическую гепатопатию. Применяемый в описании термин "гепатопатия" относится к воспалительным заболеваниям и, в зависимости от развития симптома, используется как понятие, включающее также жировую инфильтрацию печени, цирроз и гепатому.

В частности, производные тритерпена, представленные формулой (I), когда инкубировны вместе с клетками человеческой гепатомы (Нер G2) в присутствии афлатоксина B₁ (вещества, вызывающего гепатопатию), проявляют ингибирующую активность в отношении некроза таких клеток.

Как используется в описании термин "алкил", относящийся к группе или части группы, обозначает как линейные, так и разветвленные алкилы. Конкретные примеры такой группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, хлора, брома или йода. Термин "арил" как группа или часть группы предпочтительно обозначает фенил, нафтил, толил, метоксифенил или тому подобное. Термин "аралкил" как группа или часть группы предпочтительно обозначает фенил C_1-4 алкил, более предпочтительно, бензил, фенетил или тому подобное. Один или более атомов водрода, предпочтительно один или два водородных атома, на "ариле" или "аралкиле" необязательно могут быть замещены, и примеры заместителя включают гидроксильную группу, C_1-6 алкокси (предпочтительно C_1-4 алкокси, более предпочтительно метокси), атом галогена, амино, диметиламино, ацетокси, метилендиокси и нитро. Примеры замещенного арила или аралкила включают метокси, фенил, гидроксифенил, дигидроксифенил и диметоксифенил.

В формуле (I) C_1-6 алкокси, обозначенный R¹, предпочтительно представляет собой C_1-4 алкокси, более предпочтительно метокси или этокси. Конкретные его примеры включают метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, пентилокси и гексилокси. C_1-6 алкилкарбонил предпочтительно обозначает C_1-4 алкилкарбонил, и его конкретные примеры включают ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил и гексаноил. Аралкилокси, обозначенный R¹, предпочтительно представляет собой бензилокси, фенетилокси, метилбензилокси и нафтилметилокси.

В формуле (I), -CH₂OR⁵, обозначенный R⁵, предпочтительно представляет собой -CH₂OH, -CH₂O-C_1-4 алкил, -СН₂О-(фенил C_1-4 алкил) или -CH₂O-CO-C_1-4 алкил, более предпочтительно гидроксиметил. Группа -COOR⁶, обозначенная R², предпочтительно представляет собой -COO-C_1-6 алкил или СООН.

Кроме того, в формуле (I) R¹ и R² могут объединяться друг с другом с образованием -O-CR⁹(R¹⁰) -OCH₂-, где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атомом водорода, C_1-6 алкил или арил. Их предпочтительные примеры включают -O-CR⁹(R¹⁰) -OCH₂-, где как R⁹, так и R¹⁰ обозначают C_1-6 алкил, предпочтительно C_1-4 алкил, более предпочтительно метил или этил, и -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-, где любой один из R⁹ и R¹⁰ обозначает атом водорода, а другой радикал представляет собой арил, предпочтительно фенил, толил, ксилил, дифенил, нафтил, антрил или фенантрил.

В формуле (I) C_1-6 алкил, обозначенный R³ или R⁴, предпочтительно представляет собой C_1-4 алкил, более предпочтительно метил или этил. Гидрокси C_1-6 алкил, обозначенный R³ или R⁴, предпочтительно представляет собой гидрокси C_1-4 алкил, более предпочтительно гидроксиметил.

В формуле (I) -COOR¹¹, обозначенный R³ или R⁴, предпочтительно представляет собой -СООН или -COO-C_1-4 алкил.

Кроме того, в формуле (I) R¹² в -OR¹², обозначенный R³ или R⁴, представляет собой C_1-6 алкил, аралкил, C_1-6 алкилкарбонил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкенилкарбонил или арилалкенилкарбонил. К тому же, C_2-6 алкенил предпочтительно представляет С_2-6 алкенил и его конкретные примеры включают винил, пропенил, аллил, бутенил, 2-метилпропенил, пентенил и гексенил. Примеры аралкила включают бензил, фенетил, метилбензил, нафтилметил и фенилпропил. C_1-6 алкилкарбонил предпочтительно представляет C_1-4 алкилкарбонил и его конкретные примеры включают ацетил, пропионил, бутирил, пентаноил и гексаноил. Предпочтительные примеры арилкарбонилов включают бензоил и нафтилкарбонил. С_2-6 алкенил предпочтительно представляет С_2-4 его конкретные примеры включают акрилоил, аллилкарбонил и бутеноил. C_2-6 алкенилкарбонил предпочтительно представляет C_2-4 алкенилкарбонил. Конкретные примеры арилалкенилкарбонила включают циннамоил и фенилбутеноил.

R³ и R⁴ могут объединяться друг с другом с образованием метиленовой группы.

В формуле (I) обозначает простую или двойную связь.

Когда обозначает двойную связь, предпочтительно R¹ обозначает атом водорода, а R² обозначает СН₂ОН, или R¹ и R² объединяются друг с другом с образованием -O-CR⁹(R¹⁰)-OCH₂-, где R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше значения, а R³ обозначает атом водорода.

Соединения, представленные формулой (I), имеют изомеры, и данное изобретение охватывает такие изомеры и их смеси.

Согласно предпочтительному варианту воплощения данного изобретения, предпочтительные соединения имеют конфигурацию, представленную следующей формулой (I-1):

Кроме того, "соединения, представленные формулой (I), легко могут давать соль с фармацевтически приемлемым основанием. Предпочтительные основания включают неорганические основания, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись алюминия, карбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат натрия, и органические основания, такие как пиперазин, морфолин, пиперидин, этиламин и триметиламин.

Предпочтительные соединения по данному изобретению, представленные формулой (I), включают:
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -CH₂OR⁵ и R³ обозначает атом водорода, среди них более предпочтительная группа соединений, в которых R⁴ обозначает гидроксильную группу или -OR¹², и группа соединений, где R¹ обозначает C_1-6 алкокси,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает формил, R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает гидроксильную группу,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу или аралкилокси, R² обозначает -COOR⁶, R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает гидроксильную группу или -OR¹²,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкилкарбонилокси, R² обозначает -CH₂OR⁵ и R³ и R⁴ обозначают атом водорода,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -CH₂OR⁵, R³ обозначает C_1-6 алкил и R⁴ обозначает гидроксильную группу, и
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -CH₂OR⁵, R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает гидрокси C_1-6 алкил или карбоксил.

Хотя соединение, представленное формулой (I), можно вводить как исходный материал, предпочтительно оно может быть введено в виде фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию, как терапевтическое средство для лечения заболеваний печени, содержащую в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его соль, можно вводить либо перорально, либо парентерально (например, путем внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, подкожным, ректальным, чрезкожным введением) людям или животным, помимо человека.

Поэтому терапевтическое средство для лечения заболеваний печени по данному изобретению можно получать в виде состава (препарата), пригодного для способа введения. В частности, оно может быть приготовлено в любом из следующих препаратов: инъекцию, такую как внутривенные или внутримышечные инъекции; пероральный препарат, такой как капсула, таблетка, гранула, порошок, пилюля, тонкий порошок (пудра) или лепешка; препарат для ректального введения; маслянистый суппозиторий и водный суппозиторий. Перечисленные выше разнообразные препараты могут быть получены общепринятым способом с применением эксципиента, наполнителя, связывающего вещества, смачивающего средства, дезинтегрирующего средства, поверхностно-активного вещества, смазывающего вещества, диспергирующего средства, буфера, консерванта, солюбилизатора, антисептика, отдушки, успокаивающего средства, стабилизатора и тому подобного. Примеры вышеперечисленных добавок, нетоксичных и пригодных к применению в препаратах, включают лактозу, фруктозу, глюкозу, крахмал, желатин, карбонат магния, синтетический силикат магния, тальк, стеарат магния, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, патоку, вазелин, глицерин, этанол, пропиленгликоль, лимонную кислоту, хлористый натрий, сульфат натрия и фосфат натрия.

Дозировка соединения, представленного формулой (I), может варьироваться в зависимости от возраста, веса, состояния или тяжести заболевания пациента. Однако, в основном, она составляет приблизительно 0,1-1000 мг, предпочтительно 1-100 мг в день для взрослого человека, один или два раза в день. Вводить можно либо перорально, либо парентерально.

Новые производные тритерпена/ соединения формулы (II)
Согласно другому аспекту данного изобретения, обеспечены новые производные тритерпена. Новыми производными тритерпена по данному изобретению являются соединения, представленные формулой (II).

В формуле (II), когда R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные выше для формулы (I) значения, предпочтительными соединениями, представленными формулой (II), могут быть те же соединения, которые раскрыты выше для формулы (I).

Соединения, представленные формулой (II), также имеют изомеры, и данное изобретение охватывает эти изомеры и их смеси.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения, предпочтительные соединения имеют конфигурацию, представленную следующей формулой (II-1):

Кроме того, соединения, представленные формулой (II), легко могут давать соль с фармацевтически приемлемым основанием. Предпочтительные основания включают основания, приведенные как примеры выше для формулы (I).

Согласно предпочтительному варианту воплощения по данному изобретению, предпочтительные соединения по данному изобретению, представленные формулой (II), включают:
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -CH₂OR⁵ и R³ обозначает атом водорода, особенно группу соединений, где R⁵ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает -OR¹², где R¹² обозначает C_1-6 алкил, аралкил, арилкарбонил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкенилкарбонил или арилалкенилкарбонил,
группу соединений, где R¹ и R² объединяются друг с другом с образованием -О-CR⁹ (R¹⁰)-OCH₂-, особенно группу соединений, где R⁹ и R¹⁰ обозначают метил, R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает -OR¹², где R¹² обозначает C_1-6 алкил, аралкил, арилкарбонил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкенилкарбонил или арилалкенилкарбонил, группу соединений, где R⁹ обозначает атом водорода и R¹⁰ обозначает арил, и группу соединений, где R³ и R⁴ обозначают атом водорода, или R³ обозначает атом водорода и R⁴ при этом обозначает гидроксильную группу или аралкилокси,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу или аралкилокси (предпочтительно фенил C_1-4 алкил), R² обозначает -CH₂OR⁵ и как R³, так и R⁴ обозначают атом водорода,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкилкарбонилокси, R² обозначает -CH₂OR⁵ (где R⁵ предпочтительно обозначает атом водорода или аралкил, более предпочтительно фенил C_1-4 алкил) и R³ и R⁴ обозначают атом водорода,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -CH₂ОR⁵ (предпочтительно R⁵=Н), R³ обозначает C_1-6 алкил и R⁴ обозначает гидроксильную группу,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -CH₂OR⁵ (предпочтительно R⁵=Н), R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает гидрокси C_1-6 алкил или -COOR¹¹ (предпочтительно R¹¹ = Н),
группу соединений, где R¹ обозначает необязательно замещенный аралкилокси (предпочтительно фенил C_1-4 алкилокси), R² обозначает -CH₂OR⁵, где R⁵ обозначает атом водорода, C_1-6 алкил (предпочтительно C_1-4 алкил), или C_1-6 алкилкарбонил (предпочтительно C_1-4 алкилкарбонил), и R³ и R⁴ обозначают атом водорода,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -CH₂OR⁵, где R⁵ обозначает C_1-6 алкил (предпочтительно C_1-4 алкил), или C_1-6 алкилкарбонил (предпочтительно C_1-4 алкилкарбонил), и R³ и R⁴ обозначают атом водорода,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, C_1-6 алкокси (предпочтительно C_1-4 алклокси) или C_1-6 алкилкарбонилокси (предпочтительно C_1-4 алкилкарбонилокси), R² обозначает -CH₂OR⁵, где R⁵ обозначает необязательно замещенный аралкил (предпочтительно фенил C_1-4 алкил), и R³ и R⁴ обозначают атом водорода,
группу соединений, где R¹ обозначает C_1-6 алкокси (предпочтительно C_1-4 алклокси) или C_1-6 алкилкарбонилокси (предпочтительно C_1-4 алкилкарбонилокси), R² обозначает -СН₂ОН и R³ и R⁴ обозначают атом водорода,
группу соединений, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -CH₂ОR⁵ (предпочтительно R⁵=Н), и R³ и R⁴ объединяются друг с другом с образованием метиленовой группы, и
группа соединений, где R¹ и R² объединяются друг с другом с образованием -O-CR⁹(R¹⁰) -OCH₂- (предпочтительно R⁹=R¹⁰=метил) и обозначает двойную связь.

Кроме того, новыми соединениями по данному изобретению, представленными формулой (II), являются:
соединение, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² обозначает -COO-C_1-6 алкил (предпочтительно -COO-C_1-4 алкил), R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает гидроксильную группу;
соединение, где R¹ обозначает C_1-6 алкокси (предпочтительно C_1-4 алкокси), R² обозначает -CH₂OH, R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает гидроксильную группу,
соединение, где R¹ обозначает аралкилокси (предпочтительно фенил C_1-4 алкилокси), R² обозначает формил, карбоксил, -COO-C_1-6 алкил (предпочтительно -COO-C_1-4 алкил ) или -CH₂OR⁵, где R⁵ обозначает атом водорода, C_1-6 алкил (предпочтительно C_1-4 алкил) или C_1-6 алкилкарбонил (предпочтительно C_1-4 алкилкарбонил), R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает аралкилокси (предпочтительно C_1-4 алкокси), и
соединение, где R¹ обозначает гидроксильную группу или C_1-6 алкокси (предпочтительно C_1-4 алкокси), R² обозначает аралкилокси (предпочтительно фенил C_1-4 алкилокси), R³ обозначает атом водорода и R⁴ обозначает аралкилокси (предпочтительно фенил C_1-4 алкилокси).

Получение соединений
Некоторые из соединений, представленных формулой (I), известны в данной области и могут быть получены описанными ранее способами.

Предпочтительные способы получения будут описаны. Соединения, представленные формулой (II), охватываются соединениями, представленными формулой (I) и, следовательно, могут быть получены описанными ниже способами.

Предпочтительно в приведенных ниже способах любая функциональная группа, не участвующая в рассматриваемых реакциях, предпочтительно защищена. Специалисту, обладающему соответствующими навыками в данной области, понятно, что в этом случае для данной цели могут служить защитные группы, известные из предшествующего уровня техники.

Способ (А)
Из числа производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (Iа), где R^3a обозначает C_1-6 алкил, может быть получено по схеме 1 (см. в конце описания).

На стадии (i) соединение (III) окисляется до соединения (IV). Используемые для этого окисляющие агенты включают, например, хромат пиридиния, дихромат пиридиния, диоксид магния и диметилсульфоксидные (ДМСО) окисляющие реагенты, такие как ДМСО-оксалилхлорид. Предпочтительно окисляющий агент используют в количестве 1-5 эквивалентов в расчете на соединение (III). Реакцию можно проводить в инертном растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране (ТГФ)) в интервале температур от -78 до 40^oС.

На стадии (ii) соединение формулы (IV) реагирует с соединением формулы (V), где R^3a обозначает C_1-6 алкил, М обозначает металл, Х обозначает галоген или литий, m обозначает целое число от 1 до 4 и n обозначает целое число от 1 до 3, давая соединение формулы (Iа). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, диэтиловом эфире, ТГФ, бензоле, толуоле, гексане, диметилформамиде (ДМФ), гексаметилфосфорном триамиде или дихлорметане) в интервале температур от -78 до 20^oС. Предпочтительно соединение формулы (V) используют в количестве 1-3 эквивалента в расчете на соединение формулы (IV). Предпочтительные примеры металлов, обозначенных М, включают литий, магний, олово, цинк, бор, кремний, алюминий и медь.

В реакциях по схеме 1 предпочтительно соединение, представленное формулой (III), где R¹ обозначает гидроксильную группу и R² обозначает гидроксиметил, реагирует, например, с СR⁹R¹⁰(ОМе)₂ для защиты гидроксильной группы, присутствующей в R¹ и R², и затем окисляется. Защитная группа может быть удалена гидролизом. Гидролиз обычно проводят в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота, или кислоты Льюиса, такой как BF₃Et₂, в растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропаноле (IPA), в воде, дихлорметане или хлороформе) при температуре в интервале от 0 до 120^oС.

Способ (В)
Из числа производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (Ib), может быть получено по схеме 2 (см. в конце описания).

Соединение формулы (VI) может быть окислено подходящим окисляющим агентом до соединения формулы (Ib). Используемые при этом окислители включают, например, хромат пиридиния, дихромат пиридиния, двуокись магния и диметилсульфоксидные (ДМСО) окислители, такие как ДМСО-оксалилхлорид. Предпочтительно, окислитель используют в количестве 1-5 эквивалентов в расчете на соединение формулы (VI). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диэтиловом эфире или тетрагидрофуране (ТГФ)) при температуре в интервале от -78 до 40^oС.

Способ (С)
Из числа производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное нижеприведенной формулой (Iс), может быть получено окислением соединения формулы (Ib)

Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, ДМФ, трет-бутаноле, ацетоне или воде) в присутствии окислителя (например, дихромата пиридиния, реагента Джонса (Jones), перманганата калия или хлорита натрия) в интервале температур 0-60^oС. В основном, окислитель предпочтительно использовать в количестве от 1 до 30 эквивалентов в расчете на соединение формулы (Ib).

Способ (D)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (Id), может быть получено по схеме 3 (см. в конце описания).

На стадии (i), соединение формулы (IV) реагирует с метиленирующим агентом (например, Рh₃Р= СН₂, реагентом Tabbe'a или реагентом Nysted'a), давая соединение формулы (VII). Предпочтительно метиленирующий агент используют в количестве 1-10 эквивалентов в расчете на соединение формулы (IV). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диэтиловом эфире, ТГФ, ДМФ или ДМСО) при температуре в интервале от -78 до 40^oС. При необходимости для ускорения реакции к реакционной системе может быть добавлена кислота Льюиса, такая как тетрахлорид титана.

Затем, на стадии (ii), соединение (VII) может быть катлитически восстановлено в присутствии катализатора с получением соединения формулы (Id). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, метаноле, этаноле, ТГФ, диоксане, дихлорметане, хлороформе или воде), обычно в атмосфере водорода при 1-4 атм, при комнатной температуре. Например, в качестве катализатора может быть использован палладий на углероде, палладиевая чернь или гидроокись палладия на углероде в количествах 0,1-0,6 эквивалентов.

Способ (Е)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (Iе), где R⁴ обозначает формил, может быть получено по схеме 4 (см. в конце описания).

На стадии (i) соединение формулы (IV) метиленируют согласно способу (D).

Затем на стадии (ii) соединение формулы (IV) реагирует с гидроборирующим реагентом, после чего продукт реакции подвергают окислению, получая соединение формулы (IX). Используемые при этом гидроборирующие реагенты включают, например, ВН₃-ТГФ, тексилборан, 9-борабицикло(3,3,1)нонан. Предпочтительно этот реагент используют в количестве 1-10 эквивалентов в расчете на соединение формулы (IV). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, диэтиловом эфире или ТГФ) при температуре в интервале от 0^oС до комнатной температуры.

В реакции окисления к реакционной смеси добавляют окислитель (например, гидроокись натрия или 30% перекись водорода) и реакцию проводят при 0^oС.

Полученное таким образом соединение формулы (IX) превращают окислением на стадии (iii) в соединение формулы (Ie). Используемые при этом окислители включают, например, хромат пиридиния, дихромат пиридиния, двуокись магния и диметилсульоксидные (ДМСО) окислители, такие как ДМСО-оксалилхлорид. Предпочтительно окислитель используют в количестве 1-5 эквивалентов в расчете на соединение формулы (IX). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диэтилвом эфире или ТГФ) при температуре в интервале от -78 до 40^oС.

Способ (F)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (If), может быть получено окислением соединения формулы (Ie)

Используемые при этом окислители включают дихромат пиридиния, реагент Джонса, перманганат калия и хлорит натрия. Окислитель используют в количестве от 1 до 30 эквивалентов в расчете на соединение формулы (Ie). Реакцию окисления проводят в инертном растворителе (например, ДМФ, трет-бутаноле, ацетоне или воде) при интервале температур 0-60^oС.

Способ (G)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (Ig), где обозначает двойную связь, может быть получено по схеме 5 (см. в конце описания).

На стадии (i) соединение формулы (III) реагирует с соединением формулы (X): Z-SO₂Cl, где Z обозначает C_1-6 алкильную группу или арильную группу, давая соединение формулы (XI). Предпочтительные примеры соединения формулы (X) включают метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид. Реакцию проводят в присутствии подходящего основания в инертном растворителе (например, бензоле, толуоле, дихлорметане, хлороформе, диэтиловом эфире, ТГФ или ДМФ) при интервале температур 0-60^oС. Предпочтительные основания включают, например, триэтиламин, пиридин, 4-диметил-аминопиридин и предпочтительно соединение формулы (X) и основание используют в количестве 1-3 эквивалента в расчете на соединение формулы (III).

На стадии (ii) полученное таким образом соединение формулы (XI) может быть восстановлено подходящим восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (Ig). Используемые восстанавливающие агенты включают, например, триэтилборонлитийгидрид. Предпочтительно восстанавливающий агент используют в количестве 1-5 эквивалентов в расчете на соединение формулы (XI). Реакцию проводят в инертном растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ, бензоле, толуоле или дихлорметане) при интервале температур от -78 до 80^oС.

Способ (Н)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (Ih), может быть получено восстановлением соединения формулы (Ig)

Реакцию восстановления можно осуществить путем каталитического восстановления соединения (Ig) в присутствии катализатора. Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, метаноле, этаноле, ТГФ, диоксане, дихлорметане, хлороформе или воде), обычно в атмосфере водорода при 1-4 атм, при комнатной температуре. Например, в качестве катализатора может быть использован палладий на углероде, палладиевая чернь или гидроокись палладия на углероде в количествах 0,1-0,6 эквивалентов.

Способ (I)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (Ii), где R¹³ имеет приведенные выше значения, может быть получено по схеме 6 (см. в конце описания).

Соединение формулы (III) реагирует с соединением формулы (XII): R¹²Y, где R¹² имеет приведенные выше значения и Y обозначает атом водорода, в присутствии основания, давая соединение формулы (Ii). Реакцию проводят в инертном растворителе (например, хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, ТГФ, бензоле, толуоле, ДМФ или ДМСО) при интервале температур от -78 до 60^oС. Используемые основания включают, например, пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутиллитий, NaCH₂SOCH₃ и трет-BuOk. Предпочтительно, основание и соединение формулы (XII) используют в количествах 1-10 эквивалентов в расчете на соединение формулы (III).

Способ (J)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение, представленное формулой (Ij1), где R⁵ имеет приведенные выше значения, и соединение формулы (Ij2), где R^1a обозначает C_1-6 алкил, C_1-6 алкилкарбонил или аралкил, могут быть получены по схеме 7 (см. в конце описания).

На стадии (i) соединение формулы (VI) реагирует с АrСН(ОМе)₂ или АrСНО в присутствии кислоты, давая соединение формулы (XIV). Реакцию можно проводить в инертном растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, дихлорметане, хлороформе, диэтиловом эфире, ТГФ, ДМФ или ацетоне) при интервале температур 0-120^oС. Применяемые кислоты включают соляную кислоту, серную кислоту, п-толуолсульфокислоту и камфорсульфокислоту. Предпочтительно АrСН(ОМе)₂ или АrСНО используют в количестве 1-30 эквивалентов в расчете на соединение формулы (VI).

На стадии (ii) полученное таким образом соединение формулы (XIV) может быть восстановлено подходящим восстанавливающим агентом с получением соединения формулы (XV) и соединения формулы (XVI). Применяемые восстанавливающие агенты включают гидрид алюминия, гидрид диизобутил-алюминия, гидрид литийалюминия-хлорид алюминия. Предпочтительно восстанавливающий агент используют в количестве 1-10 эквивалентов в расчете на соединение формулы (XIX). Реакцию проводят в инертном растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, бензоле, толуоле или диэтиловом эфире) при температуре от -30 до 40^oС.

После чего, на стадии (iii), полученное таким образом соединение формулы (XVI) реагирует с соединением, представленным формулой: R⁵Y, где R⁵ имеет приведенные выше значения и Y обозначает атом галогена, в присутствии основания, давая соединение формулы (XVII). Используемые основания включают, например, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутил-литий, NaCH₂SOCH₃ и трет-BuOk, триэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин. Предпочтительно основание и соединение формулы: R⁵Y используют в количествах 1-10 эквивалентов в расчете на соединение формулы (XVI). Реакцию проводят в инертном растворителе (например, диэтиловом эфире, ТГФ, бензоле, толуоле, ДМФ, ДМСО или дихлорметане) при -78 - 60^oС.

На стадии (iv) полученное таким образом соединение формулы (XVII) может быть каталитически восстановлено в присутствии катализатора с получением формулы (Ij1). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, метаноле, этаноле, ТГФ, диоксане, дихлорметане, хлороформе или воде), обычно в атмосфере водорода при 1-4 атм и при комнатной температуре. В качестве катализатора могут быть использованы, например, палладий на углероде, палладиевая чернь или гидроокись палладия на углероде в количестве 0,1-0,6 эквивалента.

На стадии (v) соединение формулы (XV) может реагировать с соединением формулы: R^1aY, где R^1a имеет принятые ранее значения, a Y обозначает атом галогена, в присутствии основания с получением соединения формулы (XVIII). Используемые основания включают, например, гидрид натрия, гидрид калия, н-бутиллитий, NaCH₂SOCH₃ и трет-BuOk, триэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин. Предпочтительно основание и соединение формулы: R⁵Y используют в количествах 1-10 эквивалентов в расчете на соединение формулы (XVI). Реакцию проводят в инертном растворителе (например, диэтиловом эфире, ТГФ, бензоле, толуоле, ДМФ, ДМСО или дихлорметане) при -78 - 60^oС.

На стадии (vi), полученное таким образом соединение формулы (XVIII) может быть каталитически восстановлено в присутствии катализатора с получением соединения формулы (Ij1). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, метаноле, этаноле, ТГФ, диоксане, дихлорметане, хлороформе или воде), обычно в атмосфере водорода при 1-4 атм и при комнатной температуре. В качестве катализатора может быть использован, например, палладий на углероде, палладиевая чернь или гидроокись палладия на углероде в количестве 0,1-0,6 эквивалента.

Способ (К)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение формулы (Ik), где R⁷ и R⁸ имеют приведенные выше значения, может быть получено из соединения формулы (Ib) по схеме 8 (см. в конце описания).

Соединение формулы (Ib) и соединение формулы R⁷R⁸NH, где R⁷ и R⁸ имеют приведенные выше значения, каталитически восстанавливают в присутствии катализатора. Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, метаноле, этаноле, ТГФ, диоксане, дихлорметане, хлороформе или воде), обычно в атмосфере водорода при 1-4 атм и при комнатной температуре. В качестве катализаторов могут быть использованы, например, палладий на улероде, палладиевая чернь или гидроокись палладия на углероде в количестве 0,1-0,6 эквивалента.

Способ (L)
Из производных тритерпена, представленных формулой (I), соединение формулы (Il), где R⁶ имеет приведенные выше значения, может быть получено из соединения формулы (Iс) путем этерификации по схеме 9 (см. в конце описания).

Этерификацию осуществляют путем соединения формулы (Iс) с R⁶X, где R⁶ обозначает C_1-6 алкильную группу и Х обозначает галоген, в присутствии основания, или с R⁶OH, где R⁶ имеет приведенные выше значения, и конденсирующим агентом в присутствии основания, или с диазометаном, триметилсилилдиазометаном или тому подобным, получая соединение формулы (II). Используемые основания включают бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидрид натрия, карбонат цезия, триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и DBU. Используемые конденсирующие агенты включают циклогексилкарбодиимид. Предпочтительно, основание, R⁶X, R⁶OH и конденсирующий агент используют в количестве 1-2 эквивалента в расчете на соединение формулы (Ic). Реакция может быть проведена в инертном растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ, бензоле, толуоле, ДМФ, дихлор-метане или МеОН при интервале температур 0-40^oС.

Примеры
Данное изобретение раскрывается более детально приведенными ниже примерами, однако следует понимать, что оно не ограничивается только этими примерами.

Были синетзированы описанные ниже соединения 1-73, перечисленные в таблице 1. Соединения 1, 4, 24, 25, 27 и 28 получены способом, раскрытым в Chem. Pharm. Bull., 36, 153 (1988), и соединение 9 было получено способом, описанным в Chem. Pharm. Bull., 24, 121 (1976), в Chem. Pharm. Bull., 31, 664 (1983) и Chem. Pharm. Bull., 31, 674 (1983).

Пример 1. 22-Оксолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 2)
Оксалилхлорид (0,4 мл) растворяют в 10 мл дихлорметана и раствор охлаждают до -78^oС. К охлажденному раствору добавляют раствор 0,65 мл ДМСО в 2 мл дихлорметана, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют по каплям раствор 1,5 г соединения 1 в 5 мл дихлорметана и затем смесь перемешивают при -78^oС 15 минут. К реакционной смеси добавляют 2,1 мл триэтиламина и смесь перемешивают при -78^oС 5 минут. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до 0^oС, разбавляют смесь водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия и сушат над сульфатом магния. Затем неорганическую соль удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный твердый продукт чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 10:1). Полученный таким образом неокрашенный твердый продукт (1,3 г) растворяют в 30 мл метанола, добавляют 1 н. соляную кислоту и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 1,2 г (выход 86%) соединение 2 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СОСl₃) δ м.д. 0,86 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,26 (3Н, с), 0,88-2,58 (23Н, м), 3,35, 4,21 (оба 1Н, оба д, J=11,1 Гц), 3,45 (1Н, дд, J=4,4 Гц), 5,30 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 456(M⁺).

Пример 2. 22α-Метилолеан-12-ен-3β, 22β, 24(4β)-триол (соединение 3)
В 5 мл безводного ТГФ растворяют 100 мг (0,22 ммоль) соединения 2 и добавляют при -78^oС 670 мкл раствора метиллития (1,8 моль/л) в диэтиловом эфире. Смесь перемешивают один час, постепенно поднимая температуру до 0^oС. Добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 2:1), получая 62 мг (выход 60%) соединения 3.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,86 (3Н, с), 0,89 (6Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,84-2,86 (24Н, м), 3,35 (1Н, т, J=10,2 Гц), 3,44 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, J=11,1 Гц), 5,23 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 472 (М⁺).

Пример 3. 3β, 22β-Дибензилокси-24(4β)-трифенилметилоксиметилолеан-12-ен (соединение 5)
В 5 мл безводного ДМФ растворяют 95 мг соединения 4. К раствору добавляют 83 мг 60% гидрата натрия и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После этого к реакционной смеси добавляют 75 мкл бензилбромида и затем смесь перемешивают при 40^oС 5 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой и сушат над сульфатом магния. Затем неорганическую соль удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан: этилацетат = 10:1), получая 118 мг (выход 65%) соединения 5 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,33 (3Н, с), 0,82 (3Н, с), 0,88 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 1,03 (3Н, с) 1,08 (3Н, с), 1,34 (3Н, с), 0,70-2,15 (21Н, м), 2,93-2,97 (1Н, м), 3,06-3,07 (1H, м), 3,17 (1Н, д, J=9,2 Гц), 3,53 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,32 (1H, д, J=11,9 Гц), 4,38 (1H, д, J=11,9 Гц), 4,61 (1H, д, J=11,9 Гц), 4,63 (1H, д, J=11,9 Гц), 5,17 (1H, т-подобный), 7,19-7,50 (25Н, м).

MS FD (m/z): 881 (M⁺+1).

Пример 4. 3β, 22β-Дибензилоксиолеан-12-ен-24(4β)ол (соединение 6)
В смешанном растворе 10 мл метанола и 2 мл ацетона растворяют 440 мг соединения 5. Затем добавляют концентрированную соляную кислоту (0,4 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляют воду, смесь нейтрализуют 1 н. гидроокисью натрия и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния. После отделения неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 10:1), получая 231 мг (выход 72%) соединения 6 в виде масла.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,88 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 1,05 (3Н, с) 1,11 (3Н, с), 1,21 (3Н, с), 0,85-2,18 (22Н, м), 3,07-3,08 (1Н, м), 3,18-3,24 (2Н, м), 4,16 (1Н, д, J=10,5 Гц), 4,32 (1Н, д, J=11,7 Гц), 4,39 (1Н, д, J=11,7 Гц), 4,62 (1Н, д, J=11,7 Гц), 4,67 (1Н, д, J=11,7 Гц), 5,22 (1Н, т-подобный), 7,26-7,34 (10Н, м).

MS SIMS (m/z): 639(M⁺+1).

Пример 5. 3β, 22β-Дибензилокси-24(4β)-оксолеан-12-ен (соединение 7)
Оксалилхлорид (0,15 мл) растворяют в 4 мл дихлорметана и раствор охлаждают до -78^oС. К охлажденному раствору добавляют раствор 0,23 мл ДМСО в дихлорметане, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют раствор 128 мг соединения 6 в 2 мл дихлорметана и затем смесь перемешивают при -78^oС 15 минут. К реакционной смеси добавляют 0,7 мл триэтиламина и смесь перемешивают при -78^oС 5 минут. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до 0^oС, разбавляют смесь водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Затем неорганическую соль отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 10: 1), получая 104 мг (выход 82%) соединения 7 в виде бесцветного пенообразного вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,21 (3Н, с), 0,85-2,18 (21Н, м), 3,07 (1Н, дд, J= 3,1 Гц, 3,1 Гц), 3,18 (1Н, дд, J=5,1 Гц, 5,1 Гц), 4,20 4,61 (1Н, каждый, оба д, J=11,7 Гц), 5,23 (1Н, т-подобный), 7,22-7,35 (10Н, м), 10,07 (1Н, с).

MS SIMS (т/z): 637 (M⁺+1).

Пример 6. 24(4β)-Оксолеан-12-ен-3β, 22β-диол (соединение 8)
В 1 мл метанола растворяют 30 мг соединения 7 и к раствору добавляют 30 мг 20% Pd(OH)₂-C. Смесь каталитически восстанавливают при комнатной температуре при атмосферном давлении в течение одного часа. Затем реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 21 мг (выход 100%) соединения 8.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,88 (6Н, с), 0,92 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,30 (3Н, с), 0,97-2,12 (22Н, м), 3,12-3,20 (1Н, м), 3,44 (1Н, т, J=5,1 Гц), 5,26 (1Н, т-подобный), 9,76 (1Н, д, J=2,4 Гц).

MS EI (m/z): 456 (М⁺).

Пример 7. 3β, 22β-Дибензилоксиолеан-12-ен-24(4β)-евая кислота (соединение 10)
В 6 мл трет-бутанола растворяют 20 мг соединения 7 и добавляют 1,5 мл 2-метил-2-бутена. К реакционному раствору добавляют раствор 250 мг хлорита натрия и 250 мг первичного кислого фосфата натрия в 2,5 мл воды и после этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, концентрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния. Затем отфильтровывают неорганическую соль, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное таким образом масло чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 5:1), получая 6,8 мг (выход 34%) соединения 10 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,89 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,40 (3Н, с), 0,85-2,19 (21Н, м), 3,05-3,09 (1Н, м), 3,15-3,19 (1Н, м), 4,32 (1Н, д, J=11,83 Гц), 4,56 (1Н, д, J=11,83 Гц), 4,61 (1Н, д, J=11,83 Гц), 4,85 (1Н, д, J=11,83 Гц), 5,23 (1Н, т-подобный), 7,23-7,52 (10Н, м).

MS EI (m/z): 652 (М⁺).

Пример 8. 3β, 22β-Дигидроксиолеан-12-ен-24(4β)-евая кислота (соединение 11)
Соединение 10 (5 мг) растворяют в смешанном растворителе, состоящем из 0,5 мл метанола и 0,5 мл дихлорметана, и к раствору добавляют 5 мг 20% Рd(ОН)₂-С. Смесь катилитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 45 мин. После чего реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 3,3 мг (выход 92%) соединения 11 в виде пенообразного вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,85 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,02 (3Н, с) 1,11 (3Н, с), 1,41 (3Н, с), 0,87-2,08 (21Н, м), 3,09-3,12 (1Н, м), 3,40-3,43 (1H, м), 5,27 (1Н, т-подобный).

MS SIMS (m/z): 473(M⁺+1).

Пример 9. 22-Метиленолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 12)
В 12 мл реагента Nysted'a суспендируют 1,0 г соединения 2 и суспензию охлаждают до -78^oС. К охлажденной суспензии порциями добавляют раствор (5 мл) тетрахлорида титана (1,0 М) в дихлорметане. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной температуры и затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси при перемешивании и охлаждении льдом добавляют порциями 6 н. соляную кислоту. Смесь трижды экстрагируют хлороформом, после чего органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Затем неорганическую соль удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный твердый продукт чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 2:1), получая 518 мг (выход 52%) соединения 12 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,78 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,03 (3Н, с) 1,17 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,84-2,20 (21Н, м), 2,39 (1H, ушир.), 2,72 (1H, ушир.), 3,32-3,37 (1Н, м), 3,43-3,46 (1H, м), 4,21 (1H, д, J=11,10 Гц), 5,27 (1H, т-подобный).

MS El (m/z): 454 (M⁺).

Пример 10. 22-Метилолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 13)
Соединение 12 (29 мг) растворяют в смешанном растворителе, состоящем из 1,0 мл метанола и 9 мл дихлорметана, и к раствору добавляют 20 мг 20% Pd(OH)₂-C. Смесь каталитически восстанавливают при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение одного часа. После чего реакционную смесь фильтруют через Целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 27 мг (выход 93%) соединения 13 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,80 (3Н, с), 0,86 (6Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,64-1,94 (22Н, м), 3,35 (1H, д, J= 10,52 Гц), 3,42-3,46 (1H, м), 4,20 (1H, д, J=10,52 Гц), 5,17 (1H, т-подобный).

MS EI (m/z): 456 (М⁺).

Пример 11. 22-Гидроксиметилолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 14)
В 7 мл безводного ТГФ растворяют 300 мл соединения 12 и к раствору добавляют 3,3 мл раствора ВН₃-ТГФ (1,0 М) в ТГФ. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси при перемешивании и охлаждении льдом за 5 минут добавляют 3 мл 10% раствора гидроксида и 3 мл 30% перекиси водорода. Смесь перемешивают при охлаждении льдом 1,5 часа, добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатаом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли путем фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 1:1), получая 245 мг (выход 79%) соединения 14.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,70 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,05 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,84-1,87 (22Н, м), 3,28-3,35 (2Н, м), 3,42-3,47 (1Н, м), 3,65-3,70 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, J=11,10 Гц), 5,25 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 472 (М⁺).

Пример 12. 22-Гидроксиметил-3β, 24(4β)-изопропилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 15)
В 13 мл ацетона растворяют 200 мг соединения 14 и к раствору добавляют 10 мл 2,2-диметоксипропана и 3 мг камфорсульфокислоты. После чего смесь перемешивают при 37^oС в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и добавляют небольшое количество селикагеля. После чего смесь перемешивают при комнатной температуре два дня. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 5:1), получая 105 мг (выход 48%) соединения 15 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СВСl₃) δ м.д. 0,70 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,17 (3Н, с), 1,21 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,43 (3Н, с), 0,87-2,04 (22Н, м), 3,21 (1Н, д, J=11,54 Гц), 3,32 (1Н, т, J=10,5 Гц), 3,45 (1Н, дд, J=4,62 Гц, 9,24 Гц), 3,67 (1Н, дд, J=10,52 Гц, 10,52 Гц), 4,03 (1Н, д, J=11,54 Гц), 5,27 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 512 (M⁺).

Пример 13. 22-Формил-3β, 24(4β)-изопропилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 16)
Повторяют способ примера 5, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 105 мг соединения 15. Таким образом получают 91 мг (выход 87%) соединения 16.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,87 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 1,21 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,43 (3Н, с), 0,88-2,10 (22Н, м), 3,22 (1Н, д, J=11,72 Гц), 3,45-3,48 (1Н, м), 4,03 (1H, д, J=11,72 Гц), 5,30 (1H, с), 9,80 (1H, с).

MS EI (m/z): δ м.д. 510 (М⁺).

Пример 14. 22-Формилолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 17)
Соединение 16 (10 мг) растворяют в смешанном растворителе из 1,0 мл метанола и 1,0 мл дихлорметана, к раствору при охлаждении льдом добавляют 50 мкл 1 н. соляной кислоты. После чего смесь перемешивают 10 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смешанном растворителе из 2 мл ацетона и 0,2 мл воды, добавляют небольшое количество камфорсульфокислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают водой и насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрованием фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 7 мг (выход 78%) соединения 17 в виде неокрашенного твердого продукта.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,79 (3Н, с), 0,83 (6Н, с), 0,84 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 1,02 (3Н, с) 1,18 (3Н, с), 0,77-2,03 (22Н, м), 2,41 (1Н, ушир.), 2,67 (1Н, ушир. ), 3,30 (1Н, ушир.), 3,37 (1Н, д, J=11,43 Гц), 4,13 (1Н, д, J= 11,43 Гц), 5,21 (1Н, т-подобный), 9,72 (1Н, с).

MS FD (m/z): 471 (M⁺+1).

Пример 15. 22-Карбокси-3β, 24(4β)-изопропилиденоксиолеан-12-ен (соединение 18)
Повторяют способ примера 7, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 20 мг соединения 16. Таким образом получают 21 мг (выход 99%) соединения 18.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,17 (3Н, с), 1,21 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,87-2,24 (22Н, м), 3,22 (1Н, д, J=11,73 Гц), 3,45-3,48 (1Н, м), 4,03 (1Н, д, J=11,73 Гц), 5,30 (1Н, с).

MS EI (m/z): 526 (М⁺).

Пример 16. 22-Карбоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 19)
Соединение 18 (20 мг) растворяют в смешанном растворителе из 2 мл метанола и 1 мл дихлорметана, к раствору при охлаждении льдом добавляют 0,2 мл 1 н. соляной кислоты. После чего смесь перемешивают 10 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : метанол = 10:1 ), что дает 12 мг (выход 64%) соединения 19 в виде бесцветного пенообразного вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,81 (3Н, с), 0,90 (9Н, с), 0,98 (3Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 0,83-2,21 (22Н, м), 3,32 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,40 (1Н, дд, J=4,16 Гц, 11,38 Гц), 4,20 (1Н, д, J=11,1 Гц), 5,28 (1Н, т-подобный).

MS FD (m/z): 486 (М⁺).

Пример 17. 3β, 24(4β)-Изопропилидендиокси-22β-тозилоксиолеан-12-ен (соединение 20)
Соединение 1 (50 мг) растворяют в пиридине, к раствору добавляют 287 мг п-толуолсульфонилхлорида и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. После чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния. Затем неорганическую соль отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 654 мг (выход 100%) соединения 20 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,76 (3Н, с), 0,84 (9Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,14 (3Н, с), 1,21 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,78-2,10 (21Н, м), 2,45 (3Н, с), 3,22 (1Н, д, J=11,65 Гц), 3,43-3,46 (1Н, м), 4,03 (1Н, д, J=11,65 Гц), 4,34-4,37 (1Н, м), 5,22 (1H, т-подобный).

MS FD (m/z): 652 (M⁺).

Пример 18. 3β, 24(4β)-Изопропилидендиоксиолеан-12,21-диен (соединение 21)
К 65 мг соединения 20 добавляют при охлаждении льдом 2 мл триэтиллитийборгидрида (1,0 М ТГФ-раствор) и затем смесь перемешивают при 65^oС один час. Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния. Затем неорганическую соль удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный твердый продукт чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетата = 10:1), получая 38 мг (выход 79%) соединения 21 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,88 (3Н, с), 0,96 (9Н, с), 0,98 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,17 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,90-2,13 (19Н, м), 3,23 (1Н, д, J=11,54 Гц), 3,45-3,48 (1Н, м), 4,05 (1Н, д, J=11,54 Гц), 5,20-5,32 (3Н, м).

MS EI (m/z): 480 (М⁺).

Пример 19. Олеан-12,21-диен-3β, 24(4β)-диол (соединение 22)
Соединение 21 (48 мг) растворяют в смешанном растворителе из 1 мл метанола и 1 мл дихлорметана, к раствору добавляют 0,5 мл 1 н. соляной кислоты. После чего смесь перемешивают 1 час. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 36 мг (выход 82%) соединения 22 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,87 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 0,98 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,84-2,13 (19Н, м), 2,36 (1Н, д, J= 4,10 Гц), 2,68 (1Н, д, J=6,67 Гц), 3,32-3,37 (1Н, м), 3,43-3,48 (1Н, м), 4,21 (1Н, д, J=11,28 Гц), 5,20-5,30 (3Н, м).

MS EI (m/z): 440 (M⁺).

Пример 20. Олеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 23)
Соединение 21 (30 мг) растворяют в смешанном растворителе из 2 мл метанол и 1 мл дихлорметана, к раствору добавляют 5 мг 20% Pd(OH)₂-C. После чего смесь каталитически восстанавливают при атмосферном давлении в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 26 мг (выход 93%) соединения 23 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,82 (3Н, с), 0,87 (6Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,78-2,03 (23Н, м), 2,37 (1Н, д, J=4,16 Гц), 2,71 (1Н, дд, J=2,50 Гц, 8,88 Гц), 3,32-3,37 (1Н, м), 3,42-3,48 (1H, м), 4,21 (1H, д, J=10,88 Гц), 5,18 (1H, т-подобный).

MS EI (m/z): 442 (M⁺).

Пример 21. 3β, 24(4β)-Изопропилидендиокси-22β-метоксиолеан-12-ен (соединение 26)
Соединение 1 (300 мг) растворяют в 5 мл ТГФ, добавляют 130 мг 55% гидрида натрия и затем смесь перемешивают при комнатной температуре один час. После чего к реакционному раствору дополнительно добавляют 2 мл метилйодида. Смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния. После чего отфильтровывают неорганическую соль, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 10: 1), получая 285 мг (выход 93%) соединения 26 в виде бесцветного пенообразного вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,86 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,83-2,10 (21Н, м), 2,80-2,83 (1Н, м), 3,23 (1Н, д, J=11,8 Гц), 3,28 (3Н, с), 3,44-3,47 (1Н, м), 4,06 (1Н, д, J=11,8 Гц), 5,23 (1Н, т-подобный).

MS FD (m/z): 512 (М⁺).

Пример 22. 22β-Метоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 27)
Соединение 26 (280 мг) растворяют в ТГФ, к раствору добавляют 0,66 мл боронтрифторидэтилового эфира и смесь перемешивают один час при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 2:1), получая 203 мг (выход 79%) соединения 27 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,85 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,80-2,10 (21Н, м), 2,80-2,82 (1Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,33 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,42-3,45 (1Н, м), 5,22 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 472 (М⁺).

Пример 23. 22β-Бензилокси-3β, 24(4β)-изопропилиденоксиолеан-12-ен (соединение 30)
Соединение 1 (50 мг) растворяют в 2 мл безводного ДМФ, к раствору добавляют 20 мг 60% гидрата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре один час. После чего к реакционному раствору добавляют 85 мкл бензилбромида и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 10: 1), получая 34 мг (выход 58%) соединения 30 в виде неокрашенного твердого продукта.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,89 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,55 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,87-2,17 (21Н, м), 3,07 (1Н, дд, J=3,05 Гц, 6,38 Гц), 3,22 (1Н, д, J=11,65 Гц), 3,45 (1Н, дд, J=4,44 Гц, 9,44 Гц), 4,05 (1H, д, J=11,65 Гц), 4,32 (1H, д, J= 11,65 Гц), 4,61 (1H, д, J=11,65 Гц), 5,24 (1H, т-подобный), 7,23-7,37 (5Н, м).

MS EI (m/z): 588 (M⁺).

Пример 24. 22β-Бензилоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 31)
Соединение 30 (34 мг) растворяют в смешанном растворителе из 2 мл метанола и 1 мл дихлорметана, к раствору добавляют 0,5 мл 1 н. соляной кислоты и затем смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. После чего к реакционной смеси добавляют насыщенный бикарбонат натрия и смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 28 мг (выход 86%) соединения 31 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СВСl₃) δ м.д. 0,89 (6Н, с), 0,93 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,83-2,18 (21Н, м), 2,38 (1H, ушир.), 2,69 (1H, ушир.), 3,07 (1H, дд, J=3,08 Гц, 6,16 Гц), 3,32-3,36 (1H, м), 3,43-3,46 (1H, м), 4,20 (1H, д, J=10,51 Гц), 4,32 (1H, д, J=11,80 Гц), 4,61 (1H, д, J= 11,80 Гц), 5,22 (1H, т-подобный), 7,23-7,38 (5Н, м).

MS EI (m/z): 548 (М⁺).

Пример 25. 22β-Этокси-3β, 24(4β)-изопропилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 32)
Повторяют способ примера 23, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 100 мг соединения 1 и 80 мкл этилйодида. Таким образом получают 61 мг (выход 58 %) соединения 32 в виде бесцветного пенообразного вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,87 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,01 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,13 (3Н, т, J=7,18 Гц), 1,15 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,90-2,11 (21Н, м), 2,89 (1Н, дд, J=2,82 Гц, 6,42 Гц), 3,23 (1Н, д, J=11,28 Гц), 3,22-3,30 (1Н, м), 3,46 (1Н, дд, J=4,36 Гц, 9,24 Гц), 3,52-3,60 (1Н, м), 4,05 (1Н, д, J=11,28 Гц), 5,23 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 526 (М⁺).

Пример 26. 22β-Этоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 33)
Повторяют способ примера 24, за исключением того, что в качестве исходного соединения используют 61 мг соединения 32. Таким образом получают 49 мг (выход 88%) соединения 33 в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,86 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,01 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,14 (3Н, т, J=7,22 Гц), 1,25 (3Н, с), 0,84-2,13 (21Н, м), 2,40 (1H, д, J=4,16 Гц), 2,70 (1H, д, J=8,87 Гц), 2,89 (1H, дд, J= 2,77 Гц, 6,38 Гц), 3,22-3,30 (1H, м), 3,35 (1H, т, J=9,71 Гц), 3,42-3,47 (1H, м), 3,52-3,60 (1H, м), 4,21 (1H, д, J=9,71 Гц), 5,21 (1H, т-подобный).

MS EI (m/z): 486 (M⁺).

Пример 27. 22β-Аллилокси-3β, 24(4β)-изопропилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 34)
Повторяют способ примера 23, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 50 мг соединения 1 и 46 мкл аллилйодида. Таким образом получают 35 мг (выход 65%) соединения 34 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,89 (6Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,01 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,37 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,87-2,15 (21Н, м), 2,98 (1H, дд, J=2,78 Гц, 6,38 Гц), 3,23 (1H, д, J=11,65 Гц), 3,45 (1H, д, J=4,44 Гц, 9,43 Гц), 3,77-3,82 (1H, м), 4,02-4,07 (2Н, м), 5,08-5,12 (1H, м), 5,22-5,28 (2Н, м), 5,85-5,93 (1H, м).

MS EI (m/z): 538 (М⁺).

Пример 28. 22β-Аллилоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 35)
Повторяют способ примера 24, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 33 мг соединения 34. Таким образом получают 27 мг (выход 88%) соединения 35 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,88 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,94 (3Н, с) 1,01 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,84-2,75 (23Н, м), 2,97-2,99 (1Н, м), 3,32-3,38 (1H, м), 3,42-3,48 (1Н, м), 3,77-3,83 (1H, м), 4,02-4,08 (1Н, м), 4,21 (1Н, д, J=11,09 Гц), 5,09-5,13 (1H, м), 5,21-5,28 (2Н, м), 5,86-5,94 (1Н, м).

MS EI (m/z): 498 (М⁺).

Пример 29. 22β-Бензоилокси-3β, 24(4β)-изопропилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 36)
Соединение 1 (50 мг) растворяют в 5 мл дихлорметана, к раствору добавляют 18 мг 4-диметиламинопиридина и 17 мкл бензоилхлорида и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат = 3: 1), получая 24 мг (выход 40%) соединения 36 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,91 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,06 (3Н, с) 1,16 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,88-2,37 (21Н, м), 3,23 (1Н, д, J=11,54 Гц), 3,47 (1Н, дд, J=4,44 Гц, 9,48 Гц), 4,05 (1Н, д, J=11,54 Гц), 4,93 (1Н, т, J=3,85 Гц), 5,33 (1H, т-подобный), 7,45 (2Н, т, J=6,70 Гц), 7,55 (1H, т, J=6,70 Гц), 8,05 (2Н, д, J=6,70 Гц).

MS EI (m/z): 602 (M⁺).

Пример 30. 22β-Бензоилоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 37)
Повторяют способ примера 24, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 24 мг соединения 36. Таким образом получают 19 мг (выход 83%) соединения 37 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,84 (3Н, с), 0,86 (3Н, с), 0,88 (3Н, с), 0,98 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,18 (3Н, с), 0,78-2,78 (23Н, м), 3,28 (1H, т, J= 10,77 Гц), 3,35-3,40 (1H, м), 4,14 (1H, д, J=10,77 Гц), 4,86 (1H, т-подобный), 5,25 (1H, т-подобный), 7,37 (2Н, т, J=7,18 Гц), 7,48 (1H, т, J= 7,18 Гц), 7,98 (2Н, д, J=7,18 Гц).

MS EI (m/z): 562 (М⁺).

Пример 31. 3β, 24(4β)-Изопропилидендиокси-22β-пропионилоксиолеан-12-ен (соединение 38)
Повторяют способ примера 29, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 100 мг соединения 1 и 27 мкл пропионилхлорида. Таким образом получают 73 мг (выход 66%) соединения 38 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,82 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,44 (3Н, т, J=7,69 Гц), 1,15 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,88-2,23 (21Н, м), 2,31 (2Н, дкв, J=3,34 Гц, 7,69 Гц), 3,24 (1Н, д, J=11,54 Гц}, 3,46 (1Н, дд, J=4,36 Гц, 9,23 Гц), 4,05 (1Н, д, J=11,54 Гц), 4,66 (1Н, т, J=3,59 Гц), 5,27 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 554 (М⁺).

Пример 32. 22β-Пропионилоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 39)
Повторяют способ примера 24, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 73 мг соединения 38. Таким образом получают 56 мг (выход 82%) соединения 39 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,81 (3Н, с), 0,89 (6Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,14 (3Н, т, J = 7,49 Гц), 1,15 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,84-2,75 (25Н, м), 3,32-3,37 (1Н, м), 3,43-3,46 (1Н, м), 4,21 (1Н, д, J = 11,10 Гц), 4,66 (1Н, т, J = 2,89 Гц), 5,26 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 514 (М⁺).

Пример 33. 3β, 24(4β)-Изопропилидендиокси-22β-валерилоксиолеан-12-ен (соединение 40)
Повторяют способ примера 29, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 50 мг соединения 1 и 36 мкл валерилхлорида. Таким образом получают 32 мг (выход 55%) соединения 40 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м. д. 0,82 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,92 (3Н, т, J = 7,21 Гц), 0,99 (3Н, с), 1,00 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,78-2,33 (27Н, м), 3,23 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 3,46 (1Н, дд, J = 4,44 Гц, 9,43 Гц), 4,06 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 4,66 (1Н, т, J = 3,88 Гц), 5,28 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 582 (М⁺).

Пример 34. 22β-Валерилоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 41)
Повторяют способ примера 24, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 31 мг соединения 40. Таким образом получают 17 мг (выход 59%) соединения 41 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м. д. 0,81 (3Н, с), 0,89 (6Н, с), 0,92 (3Н, т, J = 7,21 Гц), 0,95 (3Н, с) 1,00 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,84-2,71 (29Н, м), 3,31-3,38 (1Н, м), 3,42-3,49 (1Н, м), 4,21 (1Н, д, J = 10,82 Гц), 4,66 (1Н, т, J = 3,61 Гц), 5,26 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 542 (М⁺).

Пример 35. 22β-Транс-кротонилокси-3β, 24(4β)-изопропилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 42)
Повторяют способ примера 29, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 50 мг соединения 1 и 30 мкл транскротонилхлорида. Таким образом получают 9 мг (выход 16%) соединения 42 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СОСl₃) δ м.д. 0,82 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,99 (3Н, с) 1,00 (3Н, с), 1,15 (6Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,88-2,25 (24Н, м), 3,23 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 3,47 (1Н, дд, J = 4,44 Гц, 9,44 Гц), 4,05 (1Н, Д, J = 11,65 Гц), 4,71 (1Н, т, J = 3,61 Гц), 5,28 (1Н, т-подобный), 5,81-5,86 (1Н, м), 6,90-6,99 (1Н, м).

MS EI (m/z): 566 (M⁺).

Пример 36. 22β-Транс-кротонилоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 43)
Повторяют способ примера 24, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 9 мг соединения 42. Таким образом получают 5 мг (выход 59%) соединения 43 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,81 (3Н, с), 0,89 (6Н, с), 0,94 (3Н, с) 0,99 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,84-2,74 (26Н, м), 3,31-3,38 (1Н, м), 3,42-3,47 (1Н, м), 4,20 (1Н, Д, J = 10,77 Гц), 4,71 (1Н, т, J = 3,59 Гц), 5,26 (1Н, т-подобный), 5,81-5,85 (1Н, м), 6,89-6,98 (1Н, м).

MS EI (m/z): 526 (М⁺).

Пример 37. 22β-Циннамоилокси-3β, 24(4β)-изопропилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 44)
Повторяют способ примера 29, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 50 мг соединения 1 и 50 мг циннамоилхлорида. Таким образом получают 39 мг (выход 63%) соединения 44 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,88 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 1,00 (3Н, с) 1,05 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,17 (3Н, с), 1,23 (3Н, с), 1,38 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 0,90-2,32 (21Н, м), 3,24 (1Н, д, J= 11,54 Гц), 3,47 (1Н, дд, J = 4,36 Гц, 9,23 Гц), 4,05 (1Н, д, J = 11,54 Гц), 4,80 (1Н, т, J = 3,59 Гц), 5,31 (1H, т-подобный), 6,43 (1H, д, J = 15,90 Гц), 7,37-7,40 (3Н, м), 7,52-7,55 (2Н, м), 7,66 (1H, д, J = 15,90 Гц).

MS EI (m/z): 628 (M⁺).

Пример 38. 22β-Циннамоилоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол (соединение 45)
Повторяют способ примера 24, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 30 мг соединения 44. Таким образом получают 23 мг (выход 84%) соединения 45 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,87 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,91 (3Н, с) 0,95 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 1,25 (3Н, с), 0,85-2,70 (23Н, м), 3,31-3,38 (1H, м), 3,42-3,49 (1H, м), 4,21 (1H, д, J = 11,02 Гц), 4,79 (1H, т-подобный), 5,29 (1H, т-подобный), 6,42 (1H, д, J = 15,90 Гц), 7,36-7,40 (3Н, м), 7,51-7,55 (2Н, м), 7,65 (1H, д, J = 15,90 Гц).

MS EI (m/z): 588 (М⁺).

Пример 39. 3β, 22(4β)-Дибензилокси-24(4β)-N-метиламино-олеан-12-ен (соединение 46)
Соединение 7 (50 мг) растворяют в смешанном растворителе из 2 мл метанола и 2 мл дихлорметана, к раствору добавляют 0,1 мл 40% водного раствора метиламина и 10 мг 20% Pd(OH)₂-C. Затем смесь каталитически восстанавливают при атмосферном давлении 2 часа. После чего реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан : метанол =5:1), получая 13 мг (выход 25%) соединения 46 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,89 (3Н, с), 0,90 (3Н, с), 0,93 (3Н, с) 0,94 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,42 (3Н, с), 0,87-2,19 (22Н, м), 2,58 (3Н, с), 3,00 (1Н, д, J = 12,20 Гц), 3,06-3,09 (1Н, м), 3,15 (1Н, д, J = 12,20 Гц), 3,06-3,09 (1Н, м), 3,15 (1H, д, J = 12,20 Гц), 3,24-3,28 (1H, м), 4,32 (1H, д, J = 11,65 Гц), 4,41 (1H, д, J = 10,82 Гц), 4,61 (1H, д, J = 11,65 Гц), 4,68 (1H, д, J = 10,82 Гц), 5,21 (1H, т-подобный), 7,28-7,40 (10Н, м).

MS TSP (m/z): 652 (M⁺+1).

Пример 40. 24(4β)-N-Метиламино-олеан-12-ен-3β, 22β-диол (соединение 47)
Соединение 46 (13 мг) растворяют в смешанном растворителе из 1 мл метанола и 1 мл дихлорметана, к раствору добавляют 10 мг 20% Pd(OH)₂-C. Затем смесь каталитически восстанавливают при атмосферном давлении 5 часов. После чего реакционную смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 4 мг (выход 49%) соединения 47 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,86 (3Н, с), 0,92 (6Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,03 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,33 (3Н, с), 0,88-2,10 (23Н, м), 2,68 (3Н, с), 2,90 (1Н, д, J = 12,57 Гц), 3,18 (1Н, д, J = 12,57 Гц), 3,39-3,45 (3Н, м), 5,25 (1Н, т-подобный).

MS TSP (m/z): 472 (M⁺ + 1).

Пример 41. -3β, 24(4β)-Бензилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 48)
Соединение 23 (500 мг) растворяют в 12 мл безводного ДМФ, к раствору добавляют 0,2 мл бензальдегиддиацетоацеталя и каталитическое количество камфорсульфокислоты. Затем смесь перемешивают при 45^oС в течение ночи. Добавляют бензальдегиддиметилацеталь (0,1 мл) и смесь перемешивают при 45^oС 8 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным бикарбонатом натрия и сушат сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат =10:1), получая 498 мг (выход 83%) соединения 48 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,84 (3Н, с), 0,88 (6Н, с), 0,97 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,48 (3Н, с), 0,79-2,48 (23Н, м), 3,60-3,67 (2Н, м), 4,30 (1Н, д, J = 11,54 Гц), 5,19 (1Н, т-подобный), 5,78 (1Н, с), 7,30-7,52 (5Н, м).

MS TSP (m/z): 531 (M⁺ + 1).

Пример 42. 3β-Бензилоксиолеан-12-ен-24(4β)-ол (соединение 49) и 24(4β))-бензилоксиолеан-12-ен-3β-ол (соединение 50)
Соединение 48 (200 мг) растворяют в 3 мл безводного толуола и к раствору добавляют по каплям 1,5 мл раствора гидрида диизобутилалюминия (1,0 М) в толуоле при температуре от -25 до -20^oС. Смесь перемешивают один час и затем еще в течение 3 часов, в течение которых температура смеси постепенно поднимается до комнатной. После добавления к реакционной смеси воды смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния. После удаления неорганической соли фильтрацией раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат =10:1), получая, в виде неокрашенного твердого вещества, 61 мг (выход 30%) соединения 49 и 96 мг (выход 48%) соединения 50.

Соединение 49:
ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,82 (3Н, с), 0,87 (6Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,21 (3Н, с), 0,78-2,01 (23Н, м), 3,17-3,28 (3Н, м), 4,16 (1Н, д, J = 10,34 Гц), 4,40 (1Н, д, J = 11,38 Гц), 4,67 (1Н, д, J = 11,38 Гц), 5,18 (1Н, т-подобный), 7,25-7,37 (5Н, м).

MS FAB (m/z): 533 (М⁺+ 1).

Соединение 50:
ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,82 (3Н, с), 0,85 (3Н, с), 0,86, (3Н, с) 0,87 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 0,80-2,01 (23Н, м), 3,22-3,31 (2Н, м), 3,94 (1Н, д, J = 7,21 Гц), 4,00 (1Н, д, J = 9,16 Гц), 4,48 (2Н, д, J = 2,77 Гц), 5,17 (1Н, т-подобный), 7,26-7,37 (5Н, м).

MS EI (m/z): 532 (М⁺).

Пример 43. 24(4β)-Ацетокси-3β-бензилоксиолеан-12-ен (соединение 51)
Соединение 49 (16 мг) растворяют в 0,5 мл дихлорметана, к раствору добавляют 0,5 мл пиридина и 0,5 мл уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляют ледяную воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния. После чего неорганическую соль отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат =5:1), получая 14 мг (выход 81%) соединения 51 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,87 (6Н, с), 0,96 (3Н, с), 0,97 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 0,78-2,00 (23Н, м), 1,98 (3Н, м), 3,03 (1Н, дд, J = 4,16 Гц, 11,65 Гц), 4,19 (1Н, д, J = 11,93 Гц), 4,35 (1Н, д, J = 11,93 Гц), 4,37 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 4,65 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 5,19 (1Н, т-подобный), 7,27-7,34 (5Н, м).

MS EI (m/z): 574 (М⁺).

Пример 44. 24(4β)-Ацетоксиолеан-12-ен-3β-ол (соединение 52)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 14 мг соединения 51. Таким образом получают 8 мг (выход 65%) соединения 52 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,87 (6Н, с), 0,93 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 0,78-2,08 (24Н, м), 2,06 (3Н, с), 3,30 (1Н, дд, J = 4,71 Гц, 11,38 Гц), 4,14 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 4,35 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 5,18 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 484 (M⁺).

Пример 45. 3β-Бензилокси-24(4β)-метоксиолеан-12-ен (соединение 53)
Повторяют способ примера 21, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 26 мг соединения 49 и 30 мкл метилйодида. Таким образом получают 17 мг (выход 61%) соединения 53 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,87 (6Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,01 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 0,75-2,00 (23Н, м), 2,98 (1Н, дд, J = 4,10 Гц, 11,79 Гц), 3,27 (ЗН, с), 3,39 (1Н, д, J = 9,75 Гц), 3,65 (1Н, д, J = 9,75 Гц), 4,42 (1Н, д, J = 11,80 Гц), 4,63 (1Н, д, J = 11,80 Гц), 5,19 (1Н, т-подобный), 7,25-7,36 (5Н, м).

MS EI (m/z): 546 (М⁺).

Пример 46. 24(4β)-Метоксиолеан-12-ен-3β-ол (соединение 54)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 17 мг соединения 53. Таким образом получают 12 мг (выход 86%) соединения 54 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,82 (3Н, с), 0,86 (3Н, с), 0,87 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 0,78-2,02 (23Н, м), 3,21 (1Н, д, J = 9,16 Гц), 3,22-3,29 (1Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,89 (1Н, д, J = 9,16 Гц), 3,91-3,95 (1H, м), 5,18 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 456 (М⁺).

Пример 47. 3β-Ацетокси-24(4β)-бензилоксиолеан-12-ен (соединение 55)
Повторяют способ примера 43, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 25 мг соединения 50. Таким образом получают 21 мг (выход 79%) соединения 55 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,87 (3Н, с), 0,88 (3Н, с), 0,95 (6Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 2,03 (3Н, с), 0,78-2,00 (23Н, м), 3,49 (1H, д, J = 9,43 Гц), 3,73 (1H, д, J = 9,43 Гц), 4,48 (2Н, с), 4,57 (1H, дд, J = 4,72 Гц, 11,10 Гц), 5,18 (1H, т-подобный), 7,25-7,35 (5Н, м).

MS EI (m/z): 574 (М⁺).

Пример 48. 3β-Ацетоксиолеан-12-ен-24(4β)-ол (соединение 56)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 21 мг соединения 55. Таким образом получают 10 мг (выход 56%) соединения 56 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,82 (3Н, с), 0,87 (3Н, с), 0,88 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 0,79-2,00 (24Н, м), 2,08 (3Н, с), 3,37-3,43 (1Н, м), 4,16 (1Н, д, J = 12,21 Гц), 4,65 (1Н, т, J = 8,05 Гц), 5,18 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 484 (М⁺).

Пример 49. 24(4β)-Бензилокси-3β-метоксиолеан-12-ен (соединение 57)
Повторяют способ примера 23, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 26 мг соединения 50 и 30 мкл метилйодида. Таким образом получают 19 мг (выход 70%) соединения 57 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,87 (6Н, с), 0,94 (6Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,17 (3Н, с), 0,79-2,02 (23Н, м), 2,72 (1Н, дд, J = 4,14 Гц, 11,93 Гц), 3,34 (3Н, с), 3,39 (1Н, д, J = 9,71 Гц), 3,72 (1Н, д, J = 9,71 Гц), 4,44 (2Н, с), 5,18 (1Н, т-подобный), 7,22-7,35 (5Н, м).

MS EI (m/z): 546 (М⁺).

Пример 50. 3β-Метоксиолеан-12-ен-24(4β)-ол (соединение 58)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 19 мг соединения 57. Таким образом получают 9 мг (выход 56%) соединения 58 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,82 (3Н, с), 0,87 (9Н, с), 0,94 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,20 (3Н, с), 0,79-2,02 (23Н, м), 2,93 (1Н, дд, J = 4,16 Гц, 11,38 Гц), 3,18-3,25 (2Н, м), 3,36 (3Н, с), 4,10-4,14 (1Н, м), 5,18 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 456 (М⁺).

Пример 51. 24(4β)-Ацетокси-3β, 22β-бензилоксиолеан-12-ен (соединение 59)
Повторяют способ примера 43, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 30 мг соединения 6. Таким образом получают 24 мг (выход 76%) соединения 59 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,89 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 0,97 (3Н, с), 1,05 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 1,98 (3Н, с), 0,84-2,18 (21Н, м), 3,02 (1Н, дд, J = 4,16 Гц, 11,65 Гц), 3,07 (1Н, дд, J = 2,77 Гц, 6,10 Гц), 4,18 (1Н, д, J = 11,93 Гц), 4,32 (1Н, д, J = 11,93 Гц), 4,35 (1Н, д, J = 11,93 Гц), 4,37 (1Н, д, J = 11,93 Гц), 4,62 (1Н, д, J = 11,93 Гц), 4,65 (1Н, д, J = 11,93 Гц), 5,23 (1Н, т-подобный), 7,23-7,36 (10Н, м).

MS EI (m/z): 680 (М⁺).

Пример 52. 24 (4β)-Ацетоксиолеан-12-ен-3β, 22β-диол (соединение 60)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 24 мг соединения 59. Таким образом получают 12 мг (выход 69%) соединения 60 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,87 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,16 (3Н, с), 0,84-2,12 (23Н, м), 2,07 (3Н, с), 3,27-3,31 (1Н, м), 3,44 (1Н, т, J = 5,28 Гц), 4,14 (1Н, д, J = 11,66 Гц), 4,35 (1Н, д, J = 11,66 Гц), 5,25 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 500 (М⁺).

Пример 53. 3β, 22β-Дибензилокси-24 (4β)-пропионилоксиолеан-12-ен (соединение 61)
Повторяют способ примера 29, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 32 мг соединения 6 и 6,8 мкл пропионилхлорида. Таким образом получают 22 мг (выход 62%) соединения 61 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,89 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 0,97 (3Н, с), 1,05 (3Н, с), 1,09 (3Н, т, J = 7,49 Гц), 1,11 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 0,84-2,30 (23Н, м), 3,00-3,10 (2Н, м), 4,20 (1Н, д, J = 11,55 Гц), 4,30-4,39 (3Н, с), 4,60-4,67 (2Н, м), 5,23 (1Н, т-подобный), 7,25-7,35 (10Н, м).

MS EI (m/z): 694 (М⁺).

Пример 54. 24(4β)-Пропионилоксиолеан-12-ен-3β, 22β-диол (соединение 62)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 21 мг соединения 61. Таким образом получают 14 мг (выход 88%) соединения 62 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,88 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,97 (3Н, с), 1,05 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,15 (3Н, т, J = 7,49 Гц), 1,16 (3Н, с), 0,89-2,13 (22Н, м), 2,35 (2Н, кв, J = 7,49 Гц), 3,29 (1Н, дд, J = 4,72 Гц, 10,82 Гц), 3,42-3,45 (1Н, м), 3,49 (1Н, с), 4,16 (1Н, д, J =11,66 Гц), 4,37 (1Н, д, J = 11,66 Гц), 5,26 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 514 (М⁺).

Пример 55. 3β, 22β-Дибензилокси-24 (4β)-метоксиолеан-12-ен (соединение 63)
Повторяют способ примера 23, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 20 мг соединения 6 и 0,3 мл метилйодида. Таким образом получают 8 мг (выход 38%) соединения 63 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,89 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,97 (3Н, с), 1,02 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,15 (3Н, с), 0,78-2,18 (21Н, м), 2,95-3,00 (1Н, м), 3,05-3,10 (1Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,39 (1Н, д, J = 9,75 Гц), 3,65 (1Н, д, J = 9,75 Гц), 4,32 (1Н, д, J = 11,80 Гц), 4,42 (1Н, д, J = 11,80 Гц), 4,61 (1Н, д, J = 11,80 Гц), 4,63 (1Н, д, J = 11,80 Гц), 5,23 (1Н, т-подобный), 7,24-7,35 (10Н, м).

MS EI (m/z): 652 (М⁺).

Пример 56. 24(4β)-Метоксиолеан-12-ен-3β, 22β-диол (соединение 64)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 8 мг соединения 63. Таким образом получают 6 мг (выход 98%) соединения 64 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,87 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 0,84-2,12 (23Н, м), 3,20 (1Н, д, J = 9,15 Гц), 3,23-3,27 (1Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,42-3,44 (1Н, м), 3,89 (1Н, д, J = 9,15 Гц), 5,24 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 472 (М⁺).

Пример 57. 3β, 4β-Бензилидендиоксиолеан-12-ен-22β-ол (соединение 65)
Повторяют способ примера 41, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 1,00 г соединения 9. Таким образом получают 997 мг (выход 83%) соединения 65 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,88 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,05 (3Н, с), 1,08 (3Н, с), 1,14 (3Н, с), 1,48 (3Н, с), 0,90-2,50 (22Н, м), 3,44 (1Н, кв, J = 5 Гц), 3,60-3,67 (2Н, м), 4,30 (1Н, д, J = 11 Гц), 5,26 (1Н, т-подобный), 5,78 (1Н, с), 7,30-7,40 (3Н, м), 7,45-7,55 (2Н, м).

MS EI (m/z): 546 (М⁺).

Пример 58. 22β- Бензилокси-3β, 24β-бензилидендиоксиолеан-12-ен (соединение 66)
Повторяют способ примера 23, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 5,42 мг соединения 65. Таким образом получают 3,24 мг (выход 51%) соединения 66 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,90 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 0,98 (3Н, с), 1,05 (3Н, с), 1,07 (3Н, с), 1,13 (3Н, с), 1,48 (3Н, с), 0,90-2,50 (21Н, м), 3,08 (1Н, кв, J = 3 Гц), 3,60-3,66 (2Н, м), 4,30 (1H, д, J = 11 Гц), 4,32 (1Н, д, J = 12 Гц), 4,60 (1Н, т, J = 11 Гц), 5,24 (1H, т-подобный), 5,78 (1Н, с), 7,2-7,6 (10Н, м).

MS EI (m/z): 636 (М⁺).

Пример 59. 22β, 24(4β)-Дибензилоксиолеан-12-ен -3β-ол (соединение 67)
Повторяют способ примера 42, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 400 г соединения 66. Таким образом получают 275 мг (выход 69%) соединения 67 и 25,1 мг (выход 6%) соединения 6 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,85 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,93 (6Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,28 (3Н, с), 0,80-2,20 (22Н, м), 3,05-3,08 (1H, м), 3,26-3,30 (2Н, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,31 (1H, д, J = 12 Гц), 4,48 (2Н, с), 4,61 (1H, д, J = 12 Гц), 5,21 (1H, т-подобный), 7,26-7,33 (10Н, м).

MS EI (m/z): 639 (М⁺).

Пример 60. 3β-Ацетокси-22β, 24(4β)- дибензилоксиолеан-12-ен (соединение 68)
Повторяют способ примера 43, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 100 г соединения 67. Таким образом получают 33 мг (выход 30%) соединения 68 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,89 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 0,95 (6Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,06 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 0,90-2,18 (21Н, м), 33,05-3,09 (1Н, м), 3,48 (1Н, д, J = 9,71 Гц), 3,73 (1Н, д, J = 9,71 Гц), 4,32 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 4,47 (2Н, с), 4,57 (1Н, дд, J = 4,71 Гц, 11,37 Гц), 4,61 (1Н, д, J = 11,65 Гц), 5,22 (1Н, т-подобный), 7,25-7,36 (10Н, м).

MS EI (m/z): 680 (М⁺).

Пример 61. 3β-Ацетоксиолеан-12-ен -22β, 24(4β)-диол (соединение 69)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 32 мг соединения 68. Таким образом получают 15 мг (выход 64%) соединения 69 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,87 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 0,96 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 2,08 (3Н, с), 0,90-2,12 (23Н, м), 3,37-3,46 (2Н, м), 4,15 (1Н, д, J = 11,80 Гц), 4,62-4,67 (1Н, м), 5,25 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 500 (М⁺).

Пример 62. 22β, 24(4β)-Дибензилокси -3β-метоксиолеан-12-ен (соединение 70)
Повторяют способ примера 23, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 100 мг соединения 67. Таким образом получают 49 мг (выход 47%) соединения 70 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,89 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 0,94 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,10 (3Н, с), 1,17 (3Н, с), 0,75-2,17 (21Н, м), 2,73 (1Н, дд, J = 4,11 Гц, 11,80 Гц), 3,05-3,08 (1Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,38 (1Н, д, J = 9,75 Гц), 3,71 (1Н, д, J = 9,75 Гц), 4,32 (1Н, д, J = 12,05 Гц), 4,44 (2Н, с), 4,61 (1Н, д, J = 12,05 Гц), 5,22 (1Н, т-подобный), 7,23-7,36 (10Н, м).

MS TSP (m/z): 653 (M⁺ + 1).

Пример 63. 3β-Метоксиолеан-12-ен -22β, 24(4β)-диол (соединение 71)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 48 мг соединения 70. Таким образом получают 21 мг (выход 59%) соединения 71 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,87 (3Н, с), 0,88 (3Н, с), 0,91 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,11 (3Н, с), 1,20 (3Н, с), 0,84-2,14 (22Н, м), 2,92 (1Н, дд, J = 4,71 Гц, 11,80 Гц), 3,19-3,24 (2Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,44 (1Н, т-подобный), 4,10-4,15 (1Н, м), 5,25 (1H, т-подобный).

MS TSP (m/z): 473(M⁺ + 1).

Пример 64. Метиловый эфир 3β, 22β- дибензилоксиолеан-12-ен-24 (4β)- евой кислоты (соединение 72)
Соединение 10 (15 мг) растворяют в 1 мл метанола и к раствору добавляют раствор триметилсилилдиазометана в гексане до тех пор, пока желтый цвет не будет исчезать. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан : этилацетат =4:1), получая 13 мг (выход 83%) соединения 72 в виде бесцветного пенообразного вещества.

ЯМР (СDСl₃) δ м.д. 0,83 (3Н, с), 0,89 (3Н, с), 0,93 (3Н, с), 0,95 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,09 (3Н, с), 1,31 (3Н, с), 0,85-2,32 (21Н, м), 2,96 (1H, дд, J = 4,16 Гц, 11,93 Гц), 3,07 (1H, дд, J= 3,05 Гц, 6,38 Гц), 3,65 (3Н, с), 4,32 (1H, д, J = 11,93 Гц), 4,48 (1H, д, J = 12,21 Гц), 4,61 (1H, д, J = 11,93 Гц), 4,72 (1H, д, J = 12,21 Гц), 5,22 (1H, т-подобный), 7,26-7,37 (10Н, м).

MS FAB (m/z): 667 (M⁺ + 1).

Пример 65. Метиловый эфир 3β, 22β- дигидроксиолеан-12-ен-24 (4β)-евой кислоты (соединение 73)
Повторяют способ примера 8, за тем исключением, что в качестве исходного соединения используют 12 мг соединения 72. Таким образом получают 9 мг (выход 100%) соединения 73 в виде неокрашенного твердого вещества.

ЯМР (CDCl₃) δ м.д. 0,80 (3Н, с), 0,88 (3Н, с), 0,92 (3Н, с), 0,99 (3Н, с), 1,04 (3Н, с), 1,12 (3Н, с), 1,42 (3Н, с), 0,72-2,12 (21Н, м), 3,07-3,13 (1Н, м), 3,43-3,48 (1Н, м), 3,69 (3Н, с), 5,27 (1Н, т-подобный).

MS EI (m/z): 486 (М⁺).

Заместители в формуле (I-1), соответствующие структурам соединений 1-73 представляют собой как приведено в таблице.

В таблице: Тr обозначает тритил, Вn обозначает бензил и Ts обозначает тозил.

В соединениях 1-20 и 23-73 обозначает простую связь. Тогда как в соединениях 21 и 22 обозначает двойную связь.

Препаративный пример 1.

Таблетки
Соединение по данному изобретению гранулируют влажным способом. После добавления стеарата магния смесь прессуют, получают таблетки. Каждая таблетка имеет следующий состав, мг:
Соединение 9 - 200
Лактоза - 50
Карбоксиметилкрахмал натрия - 20
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 5
Стеарат магния - 3
Всего - 278
Препаративный пример 2
Суппозитории
Вейлапзол (Weilapzole) H-15 нагревают при 60^oС, добавляют соединение 9 и диспергируют в образовавшемся расплаве. Дисперсию вносят в контейнеры для суппозитория. Затем эти контейнеры охлаждают до комнатной температуры, получая суппозитории. Каждый суппозиторий имеет следующий состав, мг:
Соединение 9 - 200
Вейлапзол Н-15 - 1000
Всего - 1200
Пример испытания 1
Исследования с гепатоцитотоксической ингибиторной моделью (in vitro)
Испытуемое соединение добавляют при концентрации 0,1-10 мкг/мл к Нер G-2-клеткам в присутствии афлатоксина B₁ (10^-5 М). Затем клетки инкубируют в СО₂-инкубаторе при 37^oС 48 часов. После инкубирования клетки окрашивают трипаном синим. Способность введения красителя измеряют, используя Monocellator (произведен Olympus Optical Co., Ltd.). Гепатоцитотоксическую ингибиторную активность (%) рассчитывают из следующего уравнения. В уравнении значение для контрольной группы представляет оптическую плотность (%) в присутствии только афлатоксина B₁ и значение для обработанной группы представляет оптическую плотность (%) в присутствии афлатоксина B₁ и испытуемого соединения.

В результате установлено, что гепатоцитотоксическая ингибиторная активность соединений 1, 3, 8, 9, 10, 11, 14, 19, 23, 25, 27, 35, 37, 43, 45, 52, 54, 60, 64, 71 и 73 составляет более 5%.

Острая токсичность
Соединение 9 по данному изобретению вводят внутривенно С3Н-самцам мышей при дозе 4 мг/кг, дважды в день в течение 3 дней. В результате установлено отсутствие какой-либо значительной токсичности.

Приложение
Испытуемое соединение: 10 мкг/мл
Соединение - Ингибиторная активность (%)
28 - 19
Испытуемое соединение: 1 мкг/мл
Соединение - Ингибиторная активность (%)
12 - 18
17 - 12
29 - 11
50 - 5
Испытуемое соединение: 0,1 мкг/мл
Соединение - Ингибиторная активность (%)
13 - 11
31 - 7
33 - 7
56 - 7п

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, ингибирующая некроз гепатоцитов, содержащая производные тритерпена, представленное формулой (I)
,
или его фармацевтически приемлемую соль,
где R¹ обозначает гидроксильную группу, С_1-6алкокси, С_1-6 алкилкарбонилокси или бензилокси;
R² - С_1-6 алкил, -СН₂ОR⁵, где R⁵ - атом водорода, С_1-6 алкил, бензил или С_1-6 алкилкарбонил, формил, -СООR⁶, где R⁶ атом водорода или С_1-6 алкил, или -СН₂N(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, - атом водорода или С_1-6алкил;
или R¹ и R² могут объединяться друг с другом с образованием - О-СR⁹(R¹⁰)-OCH₂-, где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода или С_1-6 алкил или фенил;
R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода, гидроксильную группу, С_1-6 алкил, гидрокси С_1-6 алкил, формил, -СООR", где R¹¹ - атом водорода или OR¹², где R¹² - С_1-6 алкил, бензил; С_1-6 алкилкарбонил, фенилкарбонил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкенилкарбонил или фенилалкенилкарбонил, или R³ и R⁴ объединяются друг с другом с образованием метиленовой группы или = O;
означает простую или двойную связь при условии, что когда двойная связь, то R⁴ отсутствует.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R¹ - гидроксильную группу, R² - -СН₂ОR⁵ и R³ - атом водорода.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где R⁴ - гидроксильная группа или -ОR¹².

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R¹ - C_1-6 алкокси.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R¹ - гидроксильная группа, R² - формил, R³ - атом водорода и R⁴ - гидрокслиьная группа.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R¹ обозначает гидрокслиьную группу или бензилокси, который может быть необязательно замещенным, R² - -СООR⁶, R³ - атом водорода и R⁴ обозначает гидроксильную группу или -OR¹².

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R¹ обозначает гидроксильную группу, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилкарбонилокси, R² - -СН₂OR⁵, а R³ и R⁴ - атом водорода.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R¹ обозначает гидрокслиьную группу, R² - -СН₂OR⁵, R³ - C_1-6 алкил и R⁴ - гидроксильная группа.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где R¹ обозначает гидрокслиьную группу, R² - -СН₂OR⁵, R³ - атом водорода и R⁴ - гидрокси C_1-6 алкил или карбоксил.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, где производное тритерпена, представленное формулой (I), имеет конфигурацию, представленную формулой (I-1)

11. Производное тритерпена, представленное формулой (II)
,
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R¹ обозначает гидроксильную группу, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкилкарбонилокси или бензилокси;
R² - С_1-6алкил, -СН₂ОR⁵, где R⁵ - атом водорода, С_1-6алкил, бензил, трифенилметил или С_1-6 алкилкарбонил; формил, -СООR⁶, где R⁶ - атом водорода или С_1-6 алкил,
или -СН₂N(R⁷)R⁸, где R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода или С_1-6алкил;
или R¹ и R² могут объединяться друг с другом с образованием -О-СR⁹(R¹⁰)-OCH₂-, где R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атом водорода или С_1-6 алкил или фенил;
R³ и R⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают _1-6 алкил, гидрокси С_1-6 алкил, формил, -СООR¹¹, где R¹¹ - атом водорода или OR¹², где R¹² - С_1-6 алкил, бензил, фенилкарбонил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкенилкарбонил или фенилалкенилкарбонил, или
R³ и R⁴ могут объединяться друг с другом с образованием метиленовой группы;
означает простую или двойную связь при условии, что когда двойная связь, то R⁴ отсутствует;
когда R¹ и R² объединяются с образованием -О-СR⁹(R¹⁰)-OCH₂-, где любой один из R⁹ и R¹⁰, обозначает фенил, R³ и R⁴ могут дополнительно обозначать атом водорода или гидроксильную группу;
когда любой один из R³ и R⁴ обозначает С_1-6 алкильную группу, другой заместитель может дополнительно обозначать гидроксильную группу.

12. Соединение по п. 11, где R¹ и R² объединяются с образованием -О-СR⁹(R¹⁰)-OCH₂.

13. Соединение по п. 12, где R⁹ и R¹⁰ - метил, R³ - атом водорода и R⁴ - -OR¹², где R¹² - С_1-6алкил, фенилкарбонил, С_2-6алкенил, С_2-6алкенилкарбонил или фенилалкенилкарбонил.

14. Соединение по п. 12, где R⁹ - атом водорода и R¹⁰ - фенил.

15. Соединение по п. 14, где R³ и R⁴ - атом водорода.

16. Соединение по п. 12 или 14, где R⁴ - гидроксил или бензилокси.

17. Соединение по п. 11, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² - - СН₂ОR⁵, R³ - С_1-6алкил и R⁴ - гидроксильная группа.

18. Соединение по п. 17, где R⁵ - атом водорода.

19. Соединение по п. 11, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² - -СН₂ОR⁵, R³ - атом водорода и R⁴ - гидрокси С_1-6 алкил или -СООR¹¹.

20. Соединение по п. 19, где R⁵ - атом водорода и R¹¹ - атом водорода.

21. Соединение по п. 11, где R¹ - бензилокси, который может быть необязательно замещенным, ² - -СН₂ОR⁵, где R⁵ - атом водорода, или С_1-6алкил, или С_1-6алкилкарбонил.

22. Соединение по п. 11, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² - -СН₂ОR⁵, где R⁵ - С_1-6 алкил или С_1-6 алкилкарбонил.

23. Соединение по п. 11, где R¹ обозначает гидроксильную группу, С_1-6алкокси или С_1-6алкилкарбонилокси, R² - -СН₂ОR⁵, где R⁵ - бензил.

24. Соединение по п. 11, где R¹ - С_1-6алкокси или С_1-6алкилкарбонилокси, R² - -СН₂ОН.

25. Соединение по п. 11, где R¹ обозначает гидроксильную группу, R² - -СН₂OR⁵ и R³ и R⁴ объединяются друг с другом с образованием метиленовой группы.

26. Соединение по п. 25, где R⁵ - атом водорода.

27. Соединение по п. 11, где R¹ и R² объединяются друг с другом с образованием -О-СR⁹(R¹⁰)-OCH₂- и обозначает двойную связь.

28. Соединение по п. 27, где R⁹ и R¹⁰ - метил.

29. Соединение по п. 11, где в формуле (II) R¹ обозначает гидроксильную группу, R² - -СОО-С_1-6 алкил.

30. Соединение по п. 11, где в формуле (II) R¹ - С_1-6 алкокси, R² - -СН₂ОН.

31. Соединение по п. 11, где в формуле (II)R¹ - бензилокси, R² - формил, карбоксил, -СОО-С_1-6алкил или -СН₂ОR⁵, где R⁵ - атом водорода, С_1-6алкил или С_1-6алкилкарбонил и R⁴ - бензилокси.

32. Соединение по п. 11, где в формуле (II) R¹ обозначает гидроксильную группу или С_1-6алкокси, R² - бензилоксиметил и R⁴ - бензилокси.

33. Соединение по любому одному из пп. 11-28, имеющее конфигурацию, представленную формулой (II-1)

34. Производное тритерпена, представленное формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет гидроксильную группу;
R² - -СН₂OR⁵, где R⁵ - атом водорода, С_1-6алкил, или бензил;
R³ - атом водорода;
R⁴ - С_1-6алкил, гидрокси С_1-6алкил, формил, -СООR¹¹, где R¹¹ - атом водорода или С_1-6алкил, или - OR¹², где R¹² - С_1-6алкил, аралкил, который может быть необязательно замещенным, арилкарбонил, С_2-6алкенил, С_2-6алкенилкарбонил, или арилалкенилкарбонил, который может быть необязательно замещенным.

35. Соединение по п. 34, где R⁵ - атом водорода, R⁴- -ОR¹², где R¹² - С_1-6алкил, бензил, фенилкарбонил, С_2-6алкенил, С_2-6алкенилкарбонил, или фенилалкенилкарбонил.

36. Соединение по п. 34, представляющее собой 22β-метоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол или его фармацевтически приемлемую соль.

37. Соединение по п. 34, представляющее собой 22β-этоксиолеан-12-ен-3β, 24(4β)-диол или его фармацевтически приемлемую соль.

Приоритет по пунктам и признакам:
07.07.1995 по пп. 1-37;
26.02.1996 - уточнение признаков.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12