Фармацевтическая противовоспалительная композиция и способ ее получения

 

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции с противовоспалительным действием, включающей спрессованные гранулы средним размером не более 3,0 мм, которые содержат смесь напроксена с наполнителем на несущей матрице, выполненной из поливинилпирролидона, и, необязательно, краситель и покрыты опудривающим слоем. Композиция обладает быстрым высвобождением действующего вещества и высокой прочностью. 2 с. и 7 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для лечения ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, анкилозирующего спондилоартрита (болезнь Бехтерева), артрозов, различных форм суставных и внесуставных ревматических заболеваний, острых приступов подагры, артропатий, травматических и воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата и мягких тканей, а также для купирования болевого синдрома при ряде воспалительных процессов периферической нервной системы и первичной дисменорее.

Напроксен (химическое название - (+)-2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовая кислота) относят к нестероидным противовоспалительным средствам [Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с. 173] . Напроксен обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, что связано с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу и последующим уменьшением синтеза простагландинов.

В медицинской практике напроксен применяется в виде различных лекарственных форм. Однако, когда препарат предназначен для перорального введения в организм, одной из наиболее удобных для производства, хранения и употребления является твердая дозированная форма, в частности таблетка.

В патенте РФ 2012330, опубл. 1994 г., описана фармацевтическая композиция, включающая ядро, защитную оболочку и внешний гидрофобный слой. Композиция содержит терапевтически эффективное количество напроксена и вспомогательные вещества в следующем соотношении, м.ч.: Ядро Кукурузный крахмал - 1, Поливинилпирролидон - 0,15, Стеарат магния - 0,05, Защитная оболочка Гидроксипропилметилцеллюлоза - 0,136, Полиэтиленгликоль 6000 - 0,016, Гидрофобной слой - 4,4 (карнаубский воск, пчелиный воск, поверхностно-активная добавка - полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза).

Известную композицию получают путем нанесения на ядра защитной оболочки и затем гидрофобного слоя в виде водной суспензии, однако технология получения ядра не приведена.

Наличие внешних слоев существенно отсрочивает начало высвобождения действующего вещества из лекарственной формы (через 6 часов в среду растворения переходит 0% напроксена), а использование целевых добавок в ядро в указанном качественном и количественном соотношении без нанесения защитной оболочки не позволяет получить стабильную во времени фармацевтическую композицию.

В патенте РФ 2141822, опубл. 1999 г., описана фармацевтическая композиция на основе напроксена, которая включает спрессованные гранулы, покрытые оболочкой. Указанные гранулы имеют следующий состав, мг:
Сердцевина (диоксид кремния, 0,1-0,3 мм) - 82,3,
Внутренний слой:
Напроксен - 82,3,
Поливинилпирролидон, К-30 - 41,2,
Внешняя оболочка:
Этилцеллюлоза - 27,4,
Гидроксипропилцеллюлоза - 13,8
Для получения известной композиции на ядра-сердцевину из инертного материала (диоксид кремния) наносят дисперсию действующего вещества в водном растворе поливинилпирролидона, после чего наслаивают внешнюю оболочку путем разбрызгивания раствора производного целлюлозы в этаноле. Полученные гранулы последовательно смешивают с микрокристаллической целлюлозой и натрийкрахмалгликолятом, добавляют стеарат магния и полученную смесь прессуют в таблетки.

Однако указанная композиция характеризуется относительно низким содержанием действующего вещества (82,3 мг при общей массе таблетки 642 мг), поэтому при приеме преимущественно назначаемой разовой дозы напроксена (250 мг и выше) существенно возрастает количество вводимых с композицией вспомогательных добавок, являющихся балластными для организма, что может дополнительно усилить побочные эффекты применения препарата (аллергические реакции, боли в эпигастрии и др. ). Кроме того, к недостаткам известного состава следует отнести сложную и трудоемкую технологию его получения.

В европейском патенте 587065, 1997 г., описана фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая напроксен и целевые добавки. Композиция структурно представляет спрессованную смесь гранул с различными типами высвобождения действующего вещества и дезинтегрирующего агента. Приведенные варианты композиции содержат ингредиенты в следующем соотношении, м.ч.:
Напроксен - терапевтически эффективное количество,
Кукурузный крахмал - 1,
Лактоза (молочный сахар) - 2,125-5,75,
Предпочтительно - 2,96,
Поливинилпирролидон - 0,375-1,75,
предпочтительно - 0,6,
Натрийгликоляткрахмал - 0,375-1,5,
предпочтительно - 0,6,
Стеарат магния - 0,025-0,0625,
предпочтительно - 0,04,
Гидрогенизированное касторовое масло - 10,4-37,5,
предпочтительно - 17,18,
Этилцеллюлоза - 3,12-15,0,
предпочтительно - 5,43,
Дезинтегрирующий агент
(поперечносшитый поливинилпирролидон) - 3,47-11,0,
предпочтительно - 5.

Для получения известной фармацевтической композиции часть напроксена (5-28% от общего количества) смешивают с кукурузным крахмалом, лактозой, натрийгликоляткрахмалом, поливинилпирролидоном и стеаратом магния, смесь гранулируют распылительным высушиванием с этанолом, взятом в количестве 1,7% от веса смеси, и после сухого гранулирования просеивают через сито с размером отверстий не более 2 мм, предпочтительно не более 1,6 мм. Остальную часть действующего вещества смешивают с гидрогенизированным касторовым маслом и этилцеллюлозой и методом сухого гранулирования получают сухие измельченные гранулы. Указанные два типа гранул с размером частиц не более 2 мм, предпочтительно 1-1,6 мм, смешивают с дезинтегрирующим агентом (поперечносшитым поливинилпирролидоном) и таблетируют на таблеточной машине.

Однако указанная фармацевтическая композиция характеризуется замедленным высвобождением действующего вещества, наличием большого числа вспомогательных веществ (8 ингредиентов) и требует для обеспечения приемлемых показателей качества относительно жестких ограничений на размер гранул (не более 2 мм, предпочтительно 1-1,6 мм).

Таким образом, по-прежнему актуальной является задача создания препарата на основе напроксена, предназначенного для перорального применения в виде твердой лекарственной формы, с быстрым высвобождением действующего вещества, который, безусловно, необходим для пополнения реестра лекарственных средств.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является то, что новая фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального применения в виде таблетки, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает высокую скорость абсорбции напроксена в желудочно-кишечном тракте, и соответственно, повышает его биодоступность, при этом композиция устойчива в течение достаточно длительного периода (не менее 2 лет), соответствует требованиям Государственной Фармакопеи XI издания (ГФ XI) и, таким образом, расширяет арсенал лекарственных препаратов, пригодных для применения в медицинской практике, а также последовательность операций и их технологических параметров, позволяющих производить лекарственную форму требуемого качества, в частности с удовлетворительной прочностью.

Указанный технический результат достигается тем, что в предлагаемой фармацевтической композиции, состоящей из спрессованных гранул, со средним размером не более 3,0 мм, которые содержат смесь напроксена с целевыми добавками - крахмалом и сахаридом, указанные гранулы дополнительно содержат несущую матрицу из поливинилпирролидона, и необязательно, краситель и покрыты опудривающим слоем, включающим соль стеариновой кислоты и, необязательно, крахмал, при следующем содержании указанных ингредиентов, м.ч.:
Напроксен - терапевтически эффективное количество,
Крахмал - 1,0,
Сахарид - 1,0-2,12,
Поливинилпирролидон - 0,03-1,0,
Соль стеариновой кислоты - 0,003-0,12,
Краситель - 0-0,1.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально.

Согласно изобретению заявляемая композиция структурно представляет собой спрессованные опудренные гранулы, которые содержат действующее вещество - напроксен, смешанное с наполнителем, и несущую матрицу, выполненную из поливинилпирролидона, с которой действующее вещество находится в тесном контакте. В качестве наполнителя применяют комбинацию сахарида и крахмала. Сахарид означает моно-, ди- или полисахарид или смесь сахаров. Примерами таких веществ являются сахароза, глюкоза, ксилит, сорбит и другие сахара, предпочтительно сахароза и молочный сахар.

В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка или других металлов.

Наличие в композиции, имеющей вышеуказанную структуру, несущих матриц, выполненных из поливинилпирролидона, наряду с применением в качестве наполнителя комбинации сахарида и крахмала в заявленных пределах позволило существенно повысить скорость высвобождения действующего вещества и обеспечить высокие показатели высвобождения. Так, через 45 мин в среду растворения переходит более 90% напроксена (по ГФ XI - не менее 75%). Фармакокинетические исследования заявляемой композиции, проведенные на кроликах - самцах породы шиншилла с массой тела 2,65-2,95 кг после однократного введения препарата per os в дозе 175 мг/кг, показали, что относительная биодоступность новой фармацевтической композиции по сравнению с известной составляет 114%, при этом концентрация активного вещества в крови после введения эквивалентных доз была через 1 час в 1,2 раза выше, чем у препарата сравнения.

В соответствии с изобретением размер гранул не требует таких жестких ограничений, как в прототипе (не более 2 мм, предпочтительно от 1 до 1,6 мм), и составляет преимущественно не более 3 мм, предпочтительно не более 2,5 мм.

Количество действующего вещества в композиции определяется терапевтической целесообразностью и может варьироваться в широких пределах, например от 50 до 750 мг в единичной дозе. Однако указанный интервал не является строго лимитированным. Предпочтительно единичная доза препарата содержит 250 или 500 мг напроксена.

Введение в состав лекарственной формы красителя значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного приятного цвета. Оптимальная концентрация красителя в лекарственной форме составляет 0,001-0,1 м.ч. Нижний предел содержания красителя определяется наличием или отсутствием соответствующего эффекта, а верхний - экономической целесообразностью. В качестве красителя может быть применен тропеолин О, индигокармин или любой другой фармацевтически приемлемый краситель.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблеток, что обеспечивает точность дозирования и удобство применения препарата.

Способ получения нового фармацевтического состава включает увлажнение смеси напроксена с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и сахарида, раствором поливинилпирролидона и, необязательно, красителя и последующие влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, добавление опудривающего состава, включающего соль стеариновой кислоты и, необязательно, крахмал, и прессование смеси.

Увлажнение раствором поливинилпирролидона смеси напроксена с наполнителем и добавление к сухим гранулам опудривающего состава обеспечивает хорошую адгезию активного вещества и вспомогательных добавок. В результате готовый препарат имеет удовлетворительную прочность и уменьшается отбраковка таблеток в ходе прессования и последующей фасовки. Предпочтительное массовое соотношение увлажнителя (раствора поливинилпирролидона и, необязательно, красителя) и увлажняемой массы составляет 1:(2,0-3,6).

В качестве растворителя целесообразно применять водно-спиртовую смесь при массовом соотношении спирта и воды 1:0,5-3,2, соответственно.

Для улучшения технологических характеристик таблетируемой смеси в опудривающий состав, добавляемый к сухим гранулам, может дополнительно входить крахмал. Предпочтительное количество крахмала в опудривающем слое составляет 3,5-14,5 мас.% от общего количества крахмала в композиции.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям нормативных документов (по внешнему виду, распадаемости, растворению и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Предварительно готовят раствор 12,9 г (0,5 м.ч.) поливинилпирролидона и 129 мг (0,005 м.ч.) тропеолина О в 62,0 г смеси дистиллированной воды и этанола (1:1) и увлажняют им смесь порошков напроксена (149,6 г), сухого картофельного крахмала (22,1 г, 0,855 м.ч.) и молочного сахара (38,8 г, 1,5 м.ч.), перемешивают до равномерного распределения влаги и однородности окраски массы и гранулируют. Влажные гранулы сушат при температуре 35-40^oС и гранулируют на установке для получения гранулята из сухих смесей. К измельченному грануляту со средним размером частиц не более 2,5 мм (преимущественно 1,6-2,5 мм) добавляют 255 мг (0,01 м.ч.) стеарата магния и 3,7 г (0,145 м.ч.) картофельного крахмала и готовую смесь таблетируют. Массовое соотношение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов составляет 1: 0,32. Полученные таблетки со средней массой 0,38 г удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство. Отклонение в массе таблеток - 20 таблеток из 20 не более ± 5% (по ГФ XI - 18 таблеток из 20 не более ± 5%, 2 таблетки - не более ±10%), содержание напроксена в одной таблетке - 0,250 г (по ГФ XI - 0,25 г ± 5%, т.е. от 0,2375 г до 0,2625 г), распадаемость таблеток - 3 мин (по ГФ XI - не более 15 мин), растворение за 45 мин в фосфатном буфере с рН 7,4 - 100% (по ГФ XI - не менее 75%), посторонние примеси - отсутствуют, прочность - 10,2 кг.

Пример 2. Предварительно готовят раствор 15,4 г (1,0 м.ч.) поливинилпирролидона и 1,54 г (0,1 м.ч.) тропеолина О в 68,7 г смеси дистиллированной воды и этанола (3,2:1) и увлажняют им смесь порошков напроксена (140,5 г), сухого картофельного крахмала (15,4 г, 1,0 м.ч.) и молочного сахара (15,4 г, 1,0 м. ч.), перемешивают до равномерного распределения влаги и однородности окраски массы и гранулируют. Влажные гранулы сушат и гранулируют на установке для получения гранулята из сухих смесей. После сухого гранулирования к измельченному грануляту со средним размером частиц не более 1,0 мм добавляют 1,82 г (0,12 м.ч.) стеарата кальция и готовую смесь таблетируют. Массовое соотношение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов составляет 1:0,32. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство.

Пример 3. Предварительно готовят раствор 0,94 г (0,03 м.ч.) поливинилпирролидона в 64,0 г смеси дистиллированной воды и этанола (0,5:1) и увлажняют им смесь порошков напроксена (137,5 г), сухого кукурузного крахмала (30,0 г) и молочного сахара (66,0 г, 2,12 м.ч.), перемешивают до равномерного распределения влаги и однородности окраски массы и гранулируют. Влажные гранулы сушат и гранулируют на установке для получения гранулята из сухих смесей. После сухого гранулирования к грануляту со средним размером частиц не более 3,0 мм добавляют 92 мг (0,003 м.ч.) стеарата магния и 1,08 г кукурузного крахмала (общее содержание крахмала в препарате - 1,0 м.ч.) и готовую смесь таблетируют. Массовое соотношение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов составляет 1:0,72. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство.

Пример 4. Выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что вместо картофельного крахмала используют кукурузный, молочный сахар заменяют сахарозой и таблетки имеют среднюю массу 0,76 г. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, включающая спрессованные гранулы, которые содержат смесь действующего вещества - напроксена - с крахмалом и сахаридом, отличающаяся тем, что указанные гранулы дополнительно содержат несущую матрицу из поливинилпирролидона и, необязательно, краситель, имеют средний размер не более 3,0 мм и покрыты опудривающим слоем, включающим соль стеариновой кислоты и, необязательно, крахмал при следующем содержании указанных ингредиентов, м.ч.:
Напроксен - терапевтически эффективное количество
Крахмал - 1,0
Сахарид - 1,0-2,12
Поливинилпирролидон - 0,03-1,0
Соль стеариновой кислоты - 0,003-0,12
Краситель - 0-0,1
и массовое соотношение действующего вещества и вспомогательных ингредиентов составляет 1:0,35-0,72.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве красителя тропеолин О.

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что средний размер гранул не превышает 2,5 мм.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что количество крахмала в опудривающем слое составляет 3,5-14,5% от общей массы крахмала.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержание в единичной дозе напроксена составляет 250 или 500 мг.

7. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в пп.1-6, путем увлажнения смеси напроксена с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала и сахарида, раствором поливинилпирролидона и, необязательно, красителя и последующие влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, добавление опудривающего состава, включающего соль стеариновой кислоты и, необязательно, крахмал, и прессование смеси.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что массовое соотношение раствора поливинилпирролидона и, необязательно, красителя и смеси напроксена с наполнителем составляет 1:(2,0-3,6) соответственно.

9. Способ по пп.7 и 8, отличающийся тем, что в качестве растворителя поливинилпирролидона и, необязательно, красителя применяют водно-спиртовую смесь при массовом соотношении спирта и воды 1:0,5-3,2 соответственно.