Производные хинолона и фармацевтическая композиция на их основе

 

Настоящее изобретение относится к производным хинолонам формулы (I), где Х выбирают из формул (II), (III), (IV), R¹ выбирают из циклоалкила, алкенила, алканила и фенила, R³ выбирают из водорода и гидрокси, R⁵ выбирают из водорода, гидрокси, амино, галогена, алканила, алкенила и метокси, R⁶ выбирают из водорода, гидрокси, аминокарбонила, циано, алканила, алкенила, алкинила, R⁸ выбирают из галогена, метокси, метилтио, алканила, алкенила, R⁷ выбирают из аминогруппы, которая присоединена к атому углерода кольца X, который является соседним атому азота кольца, или аминоалканилом, который присоединен к любому атому углерода кольца Х и является алканилом, и при условии, что R⁷ не является аминогруппой, когда Х представляет собой пиррилидинильное кольцо, каждый R⁹ выбирают из водорода, алканила, алкенила, алкинила и сконденсированного или спироциклического алкильного кольца, ⁷ часть и R⁹ часть необязательно могут быть связаны с образованием сконденсированного или спироциклического кольца с N-содержащим кольцом, где сконденсированное или спироциклическое кольцо содержит 2 - 5 атомов углерода, и 0 - 1 атома азота в кольце, но если такое кольцо является сконденсированным, R⁸ отличен от хлора или брома. Соединения данного изобретения являются эффективными антимикробными агентами, действующими против широкого спектра патогенных микроорганизмов и благодаря своей активности могут использоваться в качестве активного ингредиента в фармкомпозиции. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники Данное изобретение относится к новым антимикробным соединениям, их композициям и их использованию.

Перекрестная ссылка Данная заявка имеет приоритет по Title 35, United States Code 119(e) из временной заявки с порядковым 60/058891 от 15 сентября 1997.

Уровень техники В химической и медицинской литературе описаны соединения, которые считаются антимикробными, то есть способными уничтожать или подавлять рост или воспроизведение микроорганизмов, таких как бактерии. Например, такие антибактериальные средства и другие антимикробные средства описаны в Antibiotics, Chemoterapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, издатель, 1982) и Е. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2-е издание (1981).

Механизм действия этих антибактериальных агентов разнообразен. Однако полагают, что они обычно действуют по одному или более из следующих способов: ингибирование синтеза или восстановление клеточной оболочки; изменение проницаемости клеточной оболочки; ингибирование синтеза белка или ингибирование синтеза нуклеиновых кислот. Например, антибактериальные агенты на основе β-лактама действуют как ингибиторы основных пенициллин-связывающих белков (ПСБ) у бактерий, которые ответственны за синтез клеточной оболочки. В другом случае хинолоны действуют, по крайней мере, частично как ингибиторы синтеза ДНК, предотвращая таким образом репликацию клеток.

Фармакологические характеристики антимикробных агентов и их применимость для клинического использования различны. Например, классы антимикробных агентов (и отдельные виды внутри класса) могут различаться по 1) их относительной эффективности против различных типов микроорганизмов, 2) их подверженности к развитию устойчивости к микробному разложению и 3) их фармакологическим характеристикам, таким как биодоступность и биораспределение. Следовательно, выбор подходящих антибактериальных (или других антимикробных) агентов в определенной клинической ситуации требует анализа многих факторов, включая тип вовлеченного организма, желаемый способ введения, местонахождение лечимой инфекции и другие соображения.

Однако многие попытки получить улучшенные антимикробные агенты имели сомнительные результаты. Конечно, некоторые полученные антимикробные агенты действительно были клинически приемлемыми с точки зрения спектра их антимикробной активности, избежания микробной резистентности (устойчивости) и фармакологии. Таким образом, существует постоянная необходимость в антимикробных агентах широкого спектра действия, которые эффективны против резистентных микроорганизмов.

Некоторые 1,4-дигидрохинолоновые, нафтиридиновые или родственные гетероциклические остатки известны в данной области техники как имеющие антимикробную активность и описаны в следующих ссылках: R. Albrecht, Prog. Drug Research, том 21, стр. 9 (1977); J. Wolfson et al., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", Antimicrob. Agents and Chemother., том 28, стр.581 (1985); G. Klopman et al., Antimicrob. Agents and Chemother., том 31, стр.1831 (1987); M.P. Wentland et al., Ann. Rep. Med. Chem., том 20, стр.145 (1986); J.В. Cornett et al., Ann. Rep. Med. Chem., том 21, стр.139 (1986); Р.В. Fernandes et al., Ann. Rep. Med. Chem., том 22, стр.117 (1987); А. Коgа et al., "Structure-Activity Relationship of Antibacterial 6,7- and 7, 8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids", J. Med. Chem., том 23, стр. 1358-1363 (1980); J. M. Domagala et al., J.Med.Chem., том 31, стр.991 (1988); T.Rosen et al., J.Med.Chem., том 31, стр.1586 (1988); T.Rosen et al. , J. Med.Chem., том 31, стр.1598 (1988); B. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J.Med.Chem., том 35, стр.198-200 (1992); J.M.Domagala et al., "Quinolone Antibacterials Containing the New 7-[3-(l-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl] Side Chain: The Effects of the 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo Efficacy", J.Med.Chem., том 36, стр.871-882 (1993); Hagen et al., "Synthesis and Antibacterial Activity of New Quinolones Containing 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl] Moiety. Gram Positive Agents with Excellent Oral Activity and Low Side-Effect Potential", J.Med. Chem. , том 37, стр.733-738 (1994); V.Cecchetti et al., "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methyl-quinolones", J. Med.Chem., том 39, стр.436-445 (1996); V.Cecchetti et al., "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med.Chem., том 39, стр.4952-4957 (1996); Hong et al., "Novel 5-Amino-6-methylquinolone Antibacterials: a New Class of Non-6-fluoroquinolones", Bioorg. Of Med.Chem.Let., том 7, стр.1875-1878 (1997); патент США 4844902, Grohe от 4 июля 1989; патент США 5072001, Hagen & Suto от 10 декабря 1991; патент США 5328908, Demuth & White от 12 июля 1994; патент США 5457104, Bartel et al., от 10 октября 1995; патент 5556979, Philipps et al. , от 17 сентября 1996; заявка на европейский патент 572259 от Ude Ind., публикация от 1 декабря 1993; заявка на европейский патент 775702 от Toyama Chem. Co., публикация от 28 мая 1997; патент Японии, публикация 62/255482 от Kyorin Pharm. Co., публикация от 1 марта 1995.

Взаимосвязь структуры с активностью хинолонов является предметом подробного изучения в течение нескольких десятилетий. В результате таких исследований специалистами в данной области техники было обнаружено, что определенные структуры с задействованными определенными участками кольца хинолона имеют определенные преимущества перед другими. Например, А. Коgа et al., "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic Acids", J.Med.Chem. , том 23, стр.1358-1363 (1980) описаны неэквивалентность положения 6- и 8-хинолонила и важность замещения в положении 6-хинолонила. Коgа демонстрирует с помощью примеров, что 6-фтор, 8-водород замещение превосходит 6-водород, 8-фтор или галоген. Возможно, благодаря данным ранним работам по исследованию структурной активности работы в данной области техники были сфокусированы на 6-фторированных структурах, которые дают следующее поколение хинолонов. Несмотря на работы в данной области полный потенциал хинолонов как антибактериальных агентов до сих пор не используется.

Примеры бактериальных инфекций, устойчивых к терапии антибиотиками, были представлены в прошлом; в настоящее время они являются серьезной угрозой здоровью общества в развитых странах. Развитие микробной резистентности (возможно, в результате интенсивного использования антибактериальных средств в течение длительных периодов времени) является делом повышенной важности в медицине. "Резистентность" может быть определена как существование организмов в пределах популяции данного вида микробов, которые менее подвержены действию данного антимикробного агента. Такая устойчивость является предметом повышенной важности в таких средах, как больницы и дома для престарелых, где обычным являются относительно высокая степень инфекции и интенсивное использование антибактериальных средств. См., например, W.Sanders Jr.et al., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins", Reviews of Infectious Diseases, стр.830 (1988).

Известно, что патогенные бактерии приобретают устойчивость с помощью некоторых определенных механизмов, включая инактивацию антибиотика бактериальными ферментами (например, b-лактамазы, гидролизующие пенициллин и цефалоспорины); удаление антибиотика с помощью насос-оттока; модификацию клетки мишени антибиотика через мутацию и генетическую рекомбинацию (например, устойчивость к пенициллину у Neiseria gonorroeae) и приобретение легко переносимых генов из внешнего источника для создания резистентной мишени (например, устойчивость к метициллину у Staphylococcus aureus). Существуют определенные грам-положительные патогены, такие как устойчивые к ванкомицину Enterococcus faecium, которые резистентны практически ко всем коммерчески доступным антибиотикам.

Следовательно, существующие антибактериальные агенты имеют ограниченную способность к преодолению угрозы резистентности. Таким образом, необходимо получение хинолона с полезными свойствами, который мог бы быть коммерчески использован против устойчивых микробов.

Объекты изобретения Объектом данного изобретения является получение хинолона и антимикробных соединений хинолонила, которые могут быть использованы против широкого спектра микробов и особенно против бактерий.

Еще одним объектом данного изобретения является получение таких антимикробных агентов, которые являются эффективными против устойчивых к хинолону микробов.

Краткое описание изобретения Обнаружена новая серия соединений хинолона и хинолонила, которые эффективны против устойчивых микробов и обеспечивают значительные преимущества действия над известным уровнем техники. Более того, обнаружено, что эти соединения хинолона и хинолонила оспаривают принятые в известном уровне техники взаимоотношения структуры/активности.

Данное изобретение относится к соединениям формулы: в которой: (a) Х выбирают из

(b) R1 выбирают из С₃-С₅ циклоалкила, С₁-C₂ алканила, C₂-С₃ линейного алкенила, С₃-С₄ разветвленного алканила или алкенила, где все алкильные или циклоалкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора; и фенила, незамещенного или замещенного от 1 до 3 атомами фтора, или одной гидроксигруппой в положении 4;
(c) R3 является водородом или гидроксигруппой;
(d) R5 выбирают из водорода, гидрокси, амино, галогена, C₁-С₂ алканила, C₂ алкенила и метокси, где все алкильные части и метоксигруппа незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора;
(е) R6 выбирают из водорода, гидрокси, аминокарбонила, брома, циано, С₁-C₂ алканила, C₂-C₄ алкенила или алкинила, где все алкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора, или метильные и этильные части необязательно замещены одной гидрокси или одной аминогруппой;
(f) R8 выбирают из хлора, брома, метокси, метилтио, C₁-С₂ алканила, С₂-С₄ алкенила, где все алкильные, метокси и метилтиочасти незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора;
(g) R7 является аминогруппой, которая присоединена к атому углерода кольца X, который не является соседним атому азота кольца, где аминогруппа незамещена или замещена одним или двумя С₁-С₃ алканилом; или аминоалканилом, который присоединен к любому атому углерода кольца Х и представляет собой С₁-С₃ алканил, замещенный одной аминогруппой, причем аминогруппа незамещена или замещена одним или двумя С₁-С₃ алканилом; и
(h) каждый R9 независимо выбирают из водорода, С₁-С₄ алканила, C₂-C₆ алкенила или алкинила и С₃-С₆ сконденсированного или спироциклического алкильного кольца, где все алкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора;
(j) R7 часть, описанная в (g), и R9 часть, описанная в (h), могут необязательно быть связаны с образованием сконденсированного или спироциклического кольца с N-содержащим кольцом, показанным в (а), где сконденсированное или спироциклическое кольцо содержит от 2 до 5 атомов углерода в кольце и от 0 до 1 атома азота в кольце, но, если такие кольца являются сконденсированными, R8 предпочтительно отличен от хлора или брома;
или их оптические изомеры, диастереомеры или энантиомеры; их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или биогидролизуемый сложный эфир, амид или имид. Кроме того, составы, включающие соединения данного изобретения, или использование соединений данного изобретения в качестве исходных материалов также включено в область данного изобретения.

Было обнаружено, что соединения данного изобретения и композиции, содержащие данные соединения, являются эффективными антимикробными агентами, действующими против широкого спектра патогенных микроорганизмов, которые имеют преимущества, заключающиеся в низкой подверженности к микробной резистентности, пониженной токсичности и улучшенной фармакологии.

Подробное описание изобретения
Данное изобретение охватывает определенные соединения, дозированные формы и способы введения соединений человеку или другому животному. Определенные соединения и композиции, используемые в данном изобретении, должны, соответственно, быть фармацевтически приемлемыми. В данном описании "фармацевтически приемлемым" компонентом является компонент, который подходит для назначения человеку и/или животным, не вызывая излишних нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергические реакции) и имеет разумное соотношение польза/риск.

Словарь терминов
Если не отмечено иначе, следующие термины имеют указанные значения в данном описании.

"Алканил" является незамещенным или замещенным, линейным или разветвленным, насыщенным радикалом с углеводородной цепью, имеющим от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные алканильные группы включают (например) метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Алкенил" является незамещенным или замещенным, линейным или разветвленным радикалом с углеводородной цепью, имеющим от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющим, по крайней мере, предпочтительно только одну двойную связь углерод-углерод.

"Алкинил" является незамещенным или замещенным, линейным или разветвленным радикалом с углеводородной цепью, имеющим от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющим, по крайней мере, предпочтительно только одну тройную связь углерод-углерод.

"Алкил" включает алканил, алкенил и алкинил, описанные выше, если он не ограничен определенным образом только одним или двумя из них или другими ограничениями. Термин алкил сохраняет данное значение, если он используется как часть другого слова; примеры представлены ниже (например, алкилен, галоидалкил). В таких словах алкил может быть заменен алканилом, алкенилом или алкинилом для того, чтобы дать более узкое значение такому слову.

"Алкилен" представляет собой углеводородный бирадикал. Предпочтительный алкилен включает этилен и метилен.

"Амино" представляет собой незамещенный или замещенный -NH₂.

"Галоидалкил" представляет собой алкил с одним или более галогенами (фтор, хлор, бром, йод) в алкильной группе. Следовательно, фторалкил является примером подвида галоидалкила.

"Гетероатом" представляет собой атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать разные гетероатомы.

"Гетероалкил" представляет собой радикал с незамещенной или замещенной цепью, имеющий от 2 до 8 членов, содержащих атомы углерода и, по крайней мере, один гетероатом.

"Карбоциклическое кольцо" представляет собой незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо. Карбоциклические кольца являются моноциклическими или являются сконденсированными, соединенными мостиковой связью, или спирополициклическими кольцевыми системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов углерода, предпочтительно от 7 до 13 атомов углерода.

"Циклоалкил" представляет собой насыщенный или ненасыщенный, но неароматический карбоциклический кольцевой радикал. Предпочтительные циклоалкильные группы являются насыщенными и включают циклопропил, циклобутил и циклопентил, особенно циклопропил.

"Гетероциклическое кольцо" является незамещенным или замещенным, насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцевым радикалом, состоящим из атомов углерода и одного или более гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца являются моноциклическими или являются сконденсированными, соединенными мостиковой связью, или спирополициклическими кольцевыми системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов углерода и гетероатомы, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода и гетероатомы. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов углерода и гетероатомы.

"Арил" является незамещенным или замещенным ароматическим карбоциклическим кольцевым радикалом. Предпочтительные арильные группы включают, например, фенил, 2,4-дифторфенил, 4-гидроксифенил, толил, ксилил, куменил и нафтил. Предпочтительные заместители для арила включают фтор и гидрокси.

"Гетероарил" является незамешенным или замещенным ароматическим гетероциклическим кольцевым радикалом. Предпочтительные группы включают, например, тиенил, фурил, пирролил, пиразинил, тиазолил, хинолинил, пиримидинил и тетразолил.

"Алкокси" является радикалом, содержащим кислород в углеводородной цепи, где углеводородная цепь представляет собой алкил (например, -O-алкил или -O-алканил). Предпочтительные алкокси группы являются насыщенными и включают (например) метокси, этокси, пропокси и аллилокси.

"Алкиламино" является аминорадикалом, имеющим один или два алкильных заместителя (например, -NH-алкил). Алкильные группы предпочтительно являются насыщенными и включают (например) метил и этил.

"Арилалкил" является алкильным радикалом, замещенным арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламино" является аминорадикалом, замещенным арильной группой (например, -NH-фенил).

"Арилокси" является кислородным радикалом, имеющим арильный заместитель (например, -O-фенил).

"Ацил" или "карбонил" является радикалом, образованным удалением гидрокси из карбоновой кислоты (например, R-C(O)-). Предпочтительные группы включают (например) формильные и алкилацильные части, такие как ацетил и пропионил.

"Ацилокси" является кислородным радикалом, имеющим ацильный заместитель (например, -O-ацил); например -O-С(O)-алкил.

"Ациламино" является аминорадикалом, имеющим ацильный заместитель (например, -NH-ацил); например -NН-С(O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галогенид" является хлором, фтором, бромом, йодом.

Также в данном описании "низшая" углеводородная часть (например, "низший" алкил) представляет собой углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода.

"Фармацевтически приемлемая соль" представляет собой катионную соль, полученную из любой кислотной (например, карбоксильной) группы, или анионную соль, полученную из любой основной (например, амино, алкиламино, диалкиламино, морфилино и подобные) группы соединения данного изобретения. Так как многие соединения данного изобретения содержат цвиттерион, любая соль возможна и приемлема. Многие такие соли известны в данной области техники. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций) и органические соли, такие как соли аммиака. Предпочтительные анионные соли включают галогениды, сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и подобные. Очевидными среди таких солей являются аддитивные соли, которые могут обеспечивать оптический центр там, где его не было. Например, хиральные соли винной кислоты могут быть получены из соединений данного изобретения, и это определение включает такие хиральные соли. Используемые соли являются нетоксичными в количествах, вводимых пациенту - животному, млекопитающему или человеку.

Соединения данного изобретения являются достаточно основными для того, чтобы образовывать кислотно-аддитивные соли. Соединения используют как в виде свободного основания, так и в виде кислотно-аддитивных солей, и оба вида включены в область данного изобретения. Кислотно-аддитивные соли в некоторых случаях являются более удобной формой для использования. На практике использование солей по природе равносильно использованию основной формы активного соединения. Кислоты, используемые для получения кислотно-аддитивных солей, включают предпочтительно те, которые дают при взаимодействии со свободным основанием медицински приемлемые соли. Эти соли имеют анионы, которые относительно безвредны для организма животных, таких как млекопитающие, в медицинских дозах солей так, что благотворные свойства, присущие свободному основанию, не сводятся на нет какими-либо побочными эффектами, присущими анионам кислот.

Примеры подходящих кислотно-аддитивных солей включают, но не ограничены ими, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, кислый сульфат, ацетат, трифторацетат, нитрат, цитрат, фумарат, формиат, стеарат, сукцинат, малеат, малонат, адипат, глутарат, лактат, пропионат, бутират, тартрат, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, додецил сульфат, циклогексансульфамат и подобные. Однако другие подходящие медицински приемлемые соли, входящие в область данного изобретения, включают те, которые получены из других минеральных кислот и органических кислот. Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают по нескольким методикам. Например, свободное основание может быть растворено в водно-спиртовом растворе, содержащем подходящую кислоту, и соль выделяют выпариванием раствора. Альтернативно они могут быть получены взаимодействием свободного основания с кислотой в органическом растворителе таким образом, что соль отделяется непосредственно. Если выделение соли является трудным, она может быть осаждена вторым органическим растворителем или может быть получена концентрацией раствора.

Хотя медицински приемлемые соли основных соединений предпочтительны, все кислотно-аддитивные соли входят в область данного изобретения. Все кислотно-аддитивные соли используются как источники свободного основания, даже если определенная соль сама по себе желательна только как промежуточный продукт. Например, если соль получают только с целью очистки или идентификации, или если ее используют в качестве промежуточного соединения при получении медицински приемлемой соли по методике ионного обмена, эти соли, очевидно, являются частью данного изобретения.

"Хозяин" представляет собой субстрат, способный поддерживать микроб, предпочтительно он является живым организмом, более предпочтительно животным, более предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно человеком.

"Биогидролизуемые амиды" представляют собой аминоацил, ациламино или другие амиды соединений данного изобретения, в которых амид практически не вмешивается, предпочтительно совсем не вмешивается в действие соединения, или в которых амид легко превращается in vivo хозяином с получением активного соединения.

"Биогидролизуемые имиды" представляют собой имиды данного изобретения, в которых имид практически не вмешивается, предпочтительно совсем не вмешивается в действие соединения, или в которых имид легко превращается in vivo хозяином с получением активного соединения. Предпочтительными имидами являются гидроксиимиды.

"Биогидролизуемые сложные эфиры" представляют собой сложные эфиры соединений данного изобретения, в которых сложный эфир практически не вмешивается, предпочтительно совсем не вмешивается в антимикробное действие соединения, или в которых сложный эфир легко превращается хозяином с получением активного соединения. Многие такие сложные эфиры известны в данной области техники и описаны в патенте США 4783443, выданном Johnston and Mobashery 8 ноября 1988 (включен сюда в качестве ссылки). Такие сложные эфиры включают сложные эфиры низшего алкила, сложные эфиры низшего ацилоксиалкила (такие как сложные эфиры ацетоксиметила, ацетоксиэтила, аминокарбонилоксиметила, пивалоилоксиметила и пивалоилоксиэтила), сложные эфиры лактонила (такие как сложные эфиры фталидила и тиофталидила), сложные эфиры низшего алкоксиацилоксиалкила (такие как сложные эфиры метоксикарбонилоксиметила, этоксикарбонилоксиэтила и изопропоксикарбонилоксиэтила), сложные эфиры алкоксиалкила, сложные эфиры холина и сложные эфиры алкилациламиноалкила (такие как сложные эфиры ацетамидометила).

Иллюстративные примеры определенных защищенных форм и других производных соединений формулы 1 не ограничены. Применение других полезных защитных групп, солей и так далее остается на усмотрение специалистов в данной области.

"Оптический изомер", "стереоизомер", "диастереомер" в данном описании имеют стандартные значения, принятые в данной области техники (Cf., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11 издание).

Соединения данного изобретения могут иметь один или более хиральных центров. В результате можно селективно получать один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер, а также, например, используя хиральные исходные материалы, катализаторы или растворители, можно получить оба стереоизомера или оба оптических изомера, включая диастереомеры и энантиомеры вместе (рацемическая смесь). Так как соединения данного изобретения могут существовать в виде рацемических смесей, смесей оптических изомеров, включая диастереомеры и энантиомеры или стереоизомеры, они могут быть разделены по любой известной методике, такой как хиральное разделение, хиральная хроматография и так далее.

Кроме того, понятно, что один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер, или стереоизомер может иметь более благоприятные свойства по сравнению с другим. Таким образом, в описании изобретения и формуле изобретения, если описана одна рацемическая смесь, понятно, что описаны оба оптических изомера, включая диастереомеры и энантиомеры, или стереоизомеры, по существу свободные от других.

В данном описании производное хинолона включает пролекарства хинолона или активное лекарство, полученное из хинолона. Предпочтительно, такие производные включают лактамы (например, цефемы, карбацефемы, пенемы, монолактамы и так далее), ковалентно связанные с хинолоном, необязательно через промежуток. Такие производные и способы их получения и использования очевидны специалистам в данной области с учетом данного описания.

Соединения данного изобретения

В формуле 1 Х выбирают из

Предпочтительный X включает пирролидинильное кольцо, указанное выше, или пиперидинильное кольцо, указанное выше, или азетидинильное кольцо, указанное выше; более предпочтительным является пирролидинильное кольцо.

В формуле 1 R1 включает определенные алкильные, циклоалкильные и арильные части. R1 циклоалкильные части включают от 3 до 5 атомов углерода в кольце, предпочтительно 3 атома углерода в кольце. R1 циклоалкильные части предпочтительно насыщены или ненасыщены одной двойной связью; более предпочтительно R1 циклоалкил является насыщенным (циклоалканил). R1 линейный алканил содержит от 1 до 2 атомов углерода; предпочтительны метил и этил, особенно этил. R1 линейный алкенил содержит от 2 до 3 атомов углерода; предпочтителен этенил. R1 разветвленный алканил и алкенил содержит от 3 до 4 атомов углерода; предпочтителен разветвленный алканил; также предпочтительны изопропил, изопропенил, изобутил, изобутенил и трет-бутил. Все упомянутые выше алкильные (алканил, алкенил и алкинил) или циклоалкильные части, упомянутые в данном параграфе, являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 атомами фтора. R1 арильные части включают фенил, незамещенный или замещенный от 1 до 3 атомами фтора или одним гидрокси в положении 4; предпочтителен замещенный фенил. Предпочтительный R1 выбирают из циклопропила, этила, фенила, замещенного от 1 до 3 атомами фтора, и 4-гидроксифенила, более предпочтительны 2,4-дифторфенил и особенно циклопропил и этил.

В формуле 1 R3 является водородом или гидрокси; предпочтительно R3 является гидрокси. Если R3 является гидроксигруппой, то эта группа и карбонил, к которому она присоединена, представляет собой остаток карбоновой кислоты. Как таковая, гидроксигруппа является потенциальной точкой образования фармацевтически приемлемых солей, биогидролизуемых сложных эфиров, аминоацилов и амидов из данных соединений, как описано. Соединения, имеющие любые подобные варианты в положении R3, включены в данное изобретение.

В формуле 1 R5 включает водород, амино, галоген, гидрокси, метокси и определенный алкил. R5 алканильные части имеют от 1 до 2 атомов углерода, предпочтительно 1 атом углерода. R5 алкенильные части предпочтительно имеют 2 атома углерода. Все R5 алкильные и метоксичасти являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 атомами фтора. Предпочтительный R5 выбирают из водорода, гидрокси, хлора, брома, амино, метила, монофторметила, дифторметила и трифторметила. Более предпочтительно R5 выбирают из водорода, гидрокси, амино и метила, особенно водорода.

В формуле 1 R6 включает водород, гидрокси, аминокарбонил, бром, циано и определенный алкил. R6 алканильные части имеют от 1 до 2 атомов углерода; предпочтительны метил и этил; более предпочтителен метил. R6 алкенильные и алкинильные части имеют от 2 до 4 атомов углерода, предпочтительно 2 атома углерода, с одной двойной или тройной, предпочтительно двойной связью; предпочтителен этенил. Все R6 алкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора. R6 метил или этил необязательно замещены одной гидроксильной частью или одной аминогруппой. Предпочтительный R6 выбирают из водорода, гидрокси, метила, монофторметила, дифторметила и трифторметила. Более предпочтительным R6 является водород.

В формуле 1 R8 включает хлор, бром, метокси, метилтио и определенный алкил. R8 алканильные части имеют от 1 до 2 атомов углерода; предпочтителен метил. R8 алкенильные части имеют от 2 до 4 атомов углерода; предпочтителен этенил. Все R8 алкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора. Предпочтительный R8 выбирают из хлора, метила, метокси, метилтио, монофторметила, дифторметила, трифторметила, монофторметокси, дифторметокси и трифторметокси. Более предпочтительно R8 выбирают из метила, замещенного от 1 до 3 атомами фтора, метокси, метилтио и хлора; особенно метокси, метилтио или хлора.

Значения R7 в определениях Х формулы 1 включают аминогруппу, которая присоединена к углероду кольца, который не является соседним с азотом кольца. Такая R7 аминогруппа незамещена или замещена одним или двумя алканилами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно метилом или этилом, более предпочтительно метилом; предпочтительный амино R7 незамещен или замещен одной такой алканильной частью. Если Х представляет пиперидинильное кольцо, R7 предпочтительно является незамещенной или замещенной аминогруппой. Более предпочтительно R7, особенно если Х представляет пиперидинильное кольцо, является аминогруппой или метиламиногруппой.

R7 также включает аминоалканил, указанный алканил имеет от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно метил, этил или изопропил, причем алканил замещен одной аминогруппой, где аминогруппа незамещена или замещена от 1 до 2, предпочтительно 1 алканилом, имеющим от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно этилом или особенно метилом. Такой аминоалканил может быть присоединен к любому атому углерода кольца X; предпочтительно он присоединен к атому углерода, который не является соседним с атомом азота кольца. R7 предпочтительно является таким аминоалканилом, особенно если R8 является любым незамещенным алкилом, также особенно если Х представляет пирролидинильное кольцо. Предпочтительный R7, особенно если Х представляет пирролидинильное кольцо, выбирают из аминометила, метиламинометила, 1-аминоэтила, 1-метиламиноэтила, 1-амино-1-метилэтила и 1-метиламино-1-метилэтила; более предпочтительно аминометила и особенно 1-аминоэтила.

Аминочасть R7 является потенциальной точкой образования фармацевтически приемлемой анионной соли данных соединений; такие соли включены в соединения данного изобретения. Предпочтительные соли представляют собой кислотно-аддитивные соли с, например, НСl, СН₃SО₃Н, НСООН или СF₃СООН.

R9 в определениях Х формулы 1 представляет все части, отличные от R7 на атомах углерода пиперидинильного, пирролидинильного и азетидинильного колец X, показанных выше; такие части включают водород или определенный алкил. Неводородный R9 может быть моно- или дизаместителем на каждом атоме углерода кольца, к которому не присоединен R7, или монозаместителем на атоме углерода кольца, к которому присоединен R7 (т.е. каждый атом углерода кольца Х имеет два атома водорода, один водород и R7, один водород и один алкил, один алкил и R7 или два алкила, связанных с ним). Предпочтительно не более чем два атома углерода кольца имеют алкильные R9 заместители; более предпочтительно только один атом углерода кольца имеет алкильные R9 заместители; также предпочтительно все R9 являются водородом.

Алкил R9, особенно диалкил R9, также предпочтительно присоединен к атому углерода кольца X, который является соседним с атомом азота кольца, особенно если Х представляет пирролидинильное кольцо. Неводородный R9 включает линейный, разветвленный или циклический алканил, предпочтительно линейный или разветвленный, более предпочтительно линейный, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; предпочтительны метил и этил; более предпочтителен метил. Неводородный R9 включает линейный, разветвленный или циклический алкенил или алкинил, предпочтительно линейный или разветвленный, более предпочтительно линейный, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода; предпочтителен этенил.

Два алкильных R9 могут быть присоединены вместе, образуя сконденсированное или спироциклическое алкильное кольцо с N-содержащим кольцом X, где сконденсированное или спироциклическое кольцо имеет от 3 до 6 атомов углерода. Такое сконденсированное или спироциклическое алкильное кольцо предпочтительно насыщено или ненасыщено одной двойной связью, более предпочтительно насыщено. Спироциклопропильное кольцо является особенно предпочтительным.

Все такие R9 алкильные части являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 частями фтора, предпочтительно незамещенными. Более предпочтительно R9 выбирают из водорода, метила, диметила, спироциклопропила и этила; более предпочтительны этил, диметил и спироциклопропил; и особенно водород.

Необязательно R9 может быть связан с R7 с образованием сконденсированного или спироциклического кольца с N-содержащим кольцом X, где сконденсированное или спироциклическое кольцо имеет от 2 до 5 атомов углерода в кольце и от 0 до 1 атома азота (из R7). Такое сконденсированное или спироциклическое кольцо может быть углеводородным кольцом с амино или аминоалкильным заместителем, где амино берут из R7; или оно может быть гетероциклическим кольцом, где атом азота кольца представляет собой атом азота из R7 амино. Такое кольцо может иметь один или два алканильных заместителя. Такое сконденсированное или спироциклическое кольцо предпочтительно насыщено или ненасыщено одной двойной связью; более предпочтительно оно насыщено. Если такое кольцо является сконденсированным, R8 является отличным от хлора, предпочтительно отличным от хлора и брома, более предпочтительно является метокси или метилтио, или метилом, более предпочтительно метокси или метилтио, особенно метокси.

Данные соединения, имеющие R7 или R9 спироциклы, называют согласно следующей номерной системе: нумерация начинается с наименьшего кольца, завершаясь около большего кольца, которое образует спиросоединение, например, на атоме углерода 3, если меньшее кольцо представляет собой циклопропил, как показано в примере:

Аза номенклатура, используемая в данном описании, соответствует обычной номенклатуре и представляет собой положение, в котором атом азота кольца присоединен к ядру хинолона.

В данном описании любой радикал независимо выбирают каждый раз, когда он используется (т. е. R1 и R5 необязательно являются одинаковыми во всех случаях при определении конкретного соединения данного изобретения).

Соединения данного изобретения могут содержать хиральный центр (центры), таким образом каждое такое соединение включает и охватывает каждый оптический изомер, диастереомер или энантиомер в чистой или практически чистой форме и их смеси, включая рацемические смеси.

Следующие примерные соединения получены с использованием методик, описанных в данной заявке и их вариаций, которые известны специалисту в данной области. Примеры, представленные ниже, не ограничивают область данного изобретения, а служат для иллюстрации некоторых вариантов данного изобретения.

Предпочтительные примеры хинолонов данного изобретения со структурами формулы 2 представлены в таблице 1 ниже:

В следующих примерах R₁ является циклопропилом, R₃ является гидрокси и z является предпочтительной хиральностью присоединения радикала R7 к пирролидиновому кольцу, хотя другие хиральности также очевидны. В соединениях, где R7 является -СН(СН₃)NН₂, предпочтительно, чтобы конфигурация данного радикала была R (подтверждено данными МИК) (таблица 1).

Предпочтительные примеры хинолонов данного изобретения со структурами формулы 1 представлены в таблице 2 ниже.

В следующих примерах R3 является гидроксилом, R5 и R6 оба являются водородом, и z является предпочтительной хиральностью, если таковая имеется, присоединения радикала R7 к соответствующему пирролидиновому или пиперидиновому кольцу, хотя другие хиральности также являются очевидными (таблица 2) (подтверждено данными МИК).

Кроме того, понятно, что для очистки, введения и подобных действий часто используют соли и другие производные указанных выше соединений. Таким образом, их фармацевтически приемлемая соль, гидрат или биогидролизуемый сложный эфир, амид или имид также включены в область данного изобретения.

Соединения данного изобретения также являются полезными предшественниками соединений формулы Q-L-B, где Q является соединением формулы 1, L является связывающей частью и В является частью, содержащей лактам. Эта формула включает свои оптические изомеры, диастереомеры или энантиомеры; фармацевтически приемлемые соли, гидраты или биогидрализуемые, сложные эфиры, амиды или имины. Эти соединения и их использование описаны в патентах США 5180719 от 19 января 1993; 5387748 от 7 февраля 1995; 5491139 от 13 февраля 1996; 5530116 от 25 июня 1996 и публикациях ЕПВ 0366189, опубликованной 2 мая 1990, и 0366640, опубликованной 2 мая 1990, которые полностью включены сюда в качестве ссылок. Для композиций и способов их использования соединения формулы Q-L-B используются так же, как и соединения формулы 1. Таким образом, они могут быть взаимозаменяемы в примерах композиций данного описания.

Биологическая активность соединений данного изобретения может сравниваться с ципрофлоксацином и другими известными антимикробными соединениями хинолона. Соединения данного изобретения обеспечивают лучшие антибактериальные свойства, направленные против определенных, устойчивых к хинолону бактерий, по сравнению с ципрофлоксацином и определенными другими соединениями известного уровня техники. При тестировании действия на устойчивые к хинолону бактерии, такие как S. aureus, S. saprophyticus, Е. faecalis, S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, E. coli, P. aeruginosa, P. mirabilis, K. pneumoniae, E. cloacae, было обнаружено, что определенные соединения данного изобретения имеют значения МИК (минимальная ингибирующая концентрация) (мкг/мл) практически в 500 раз меньше, чем у ципрофлоксацина.

Способы получения соединений
При получении соединений данного изобретения порядок стадий синтеза может варьироваться для увеличения выхода желаемого продукта. Кроме того, специалистам в данной области также будет понятно, что благоразумный выбор реагентов, растворителей и температур является важной составляющей успешного синтеза. Хотя определение оптимальных условий и так далее является обычным, должно быть понятно, что разнообразные соединения могут быть получены по сходным методикам с использованием руководства к представленным ниже схемам.

Исходные материалы, используемые при получении соединений данного изобретения, известны, получены по известным методикам или являются коммерчески доступными в виде исходных материалов.

Понятно, что специалист в области органической химии легко проведет стандартные манипуляции с органическими соединениями без дальнейших указаний; то есть проведение подобных манипуляций хорошо известно в данной области техники. Они включают, но не ограничены ими, восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, окисление, ацилирование, ароматические замещения, электрофильные и нуклеофильные, этерификации, эстерификации и омыление и подобные. Примеры данных манипуляций описаны в стандартных источниках, таких как March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey и Sundberg, Advanced Organic Chemistry (том 2), Fieser & Feiser, Reagents for Organic Synthesis (16 томов), L.Paquette. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 томов), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9 томов) и в подобных.

Специалист в данной области легко поймет, что определенные реакции проходят наилучшим образом, если другие функциональные группы молекулы замаскированы или защищены, что позволяет избежать нежелательных побочных реакций и/или повышает выход конечного продукта реакции. Часто специалисты в данной области используют защитные группы для достижения повышенного выхода конечного продукта или для избежания нежелательных реакций. Эти реакции описаны в литературе и хорошо известны в данной области техники. Примеры многих таких манипуляций могут быть найдены, например, в Т. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Конечно, в качестве исходных материалов используют аминокислоты, в которых реакционноспособные боковые цепи предпочтительно блокированы для предотвращения нежелательных побочных реакций.

Основные методики получения соединений хинолона, используемые при получении соединений данного изобретения, описаны в следующих ссылках, которые полностью включены сюда в качестве ссылок (включая статьи, перечисленные в данных ссылках); Progress in Drug Research, том 21, стр.9-104 (1977); J.Med. Chem. , том 23, стр. 1358-1363 (1980); J.Med.Chem., том 29, стр.2363-2369 (1986); J.Med.Chem., том 31, стр.503 (1988); J.Med.Chem., том 31, стр.503-506 (1988); J. Med.Chem., том 31, стр.983-991 (1988); J.Med.Chem., том 31, стр.991-1001 (1988); J.Med.Chem., том 31, стр.1586-1590 (1988); J.Med.Chem., том 31, стр. 1598-1611 (1988); J.Med.Chem., том 32, стр.537-542 (1989); J. Med. Chem. , том 32, стр. 1313 (1989); J.Med.Chem., том 32, стр.1313-1318 (1989); Drugs Exptl. Clin. Res., том 14, стр.379-383 (1988); J.Pharm.Sci., том 78, стр.585-588 (1989); J.Het.Chem., том 24, стр.181-185 (1987); J.Het. Chem., том 25, стр.479-485 (1988); Chem. Pharm. Bull., том 35, стр.2281-2285 (1987); Chem. Pharm.Bull., том 36, стр.1223-1228 (1988); патент США 4594347 от 10 июня 1986; патент США 4599334 от 8 июля 1986; патент США 4687770 от 1 августа 1987; патент США 4689325 от 25 августа 1987; патент США 4767762 от 30 августа 1988; патент США 4771055 от 13 сентября 1988; патент США 4795751 от 3 января 1989; патент США 4822801 от 18 апреля 1989; патент США 4839355 от 13 июня 1989; патент США 4851418 от 25 июля 1989; патент США 4886810 от 12 декабря 1989; патент США 4920120 от 24 апреля 1990; патент США 4923879 от 8 мая 1990; патент США 4954507 от 4 сентября 1990; патент США 4956465 от 11 сентября 1990; патент США 4977154 от 11 декабря 1990; патент США 4980470 от 25 декабря 1990; патент США 5013841 от 7 мая 1991; патент США 5045549 от 3 сентября 1991; патент США 5290934 от 1 марта 1994; патент США 5328908 от 12 июля 1994; патент США 5430152 от 4 июля 1995; публикация европейского патента 172651 от 26 февраля 1986; публикация европейского патента 230053 от 29 июля 1987; публикация европейского патента 230946 от 5 августа 1987; публикация европейского патента 247464 от 2 декабря 1987; публикация европейского патента 284935 от 5 октября 1988; публикация европейского патента 309789 от 5 апреля 1989; публикация европейского патента 332033 от 13 сентября 1989; публикация европейского патента 342649 от 23 ноября 1989 и публикация японского патента 09/67304 (1977).

Соединения обычно получают по методикам, которые включают методики, описанные в представленных выше ссылках. Предпочтительной методикой является получение соединения хинолона с подходящей уходящей группой в положении 7 и замещением данной уходящей группы гетероциклом Х на последней стадии. Примеры данных методик представлены ниже.

Соединения хинолона данного изобретения могут быть получены по нескольким методикам. Универсальные методики получения соединений данного изобретения показаны на схеме I ниже.

На схеме I Y может быть бромом, йодом, нитро, амино, ацетилом или подобной частью, известной специалисту в данной области; предпочтительный Y является бромом или нитро.

Альтернативно общая методика схемы II может быть использована для получения определенных соединений данного изобретения.

Предпочтительный способ получения предшественников бензойной кислоты со схем I и II описан и представлен ниже. Эти производные бензойной кислоты имеют формулу:

В данном способе 2,4-дифторбромбензол:

обрабатывают сильным ненуклеофильным основанием. Это основание может быть любым основанием, используемым для перестановочного обмена водород-металл. Предпочтительные основания включают диизопропиламид лития (ДАЛ), литий 2,2,6,6-тетраметилпиперидид (TMПLi), литий бис(триметилсилил)амид (ЛТСА), трет-бутоксид или другие известные основания, используемые для данных целей. Подходящие основания известны в литературе и могут быть найдены в общедоступных ссылочных текстах под названием ненуклеофильные основания. Наиболее предпочтительным является ДАЛ, который дает промежуточные соединения, которые довольно стабильны в различном диапазоне времени и температур. Предпочтительно, чтобы температура данной реакции составляла от около -80^oС до около 40^oС, более предпочтительно вплоть до комнатной температуры, наиболее предпочтительно до около -40^oС. Температура может варьироваться в зависимости от используемого основания, например, наиболее предпочтительная температура реакции для ДАЛ составляет около -65^oС. Время реакции может составлять вплоть до 24 часов, предпочтительно около 2 часов, наиболее предпочтительно процесс проводят до тех пор, пока не станет очевидно, что полученное производное бензола может быть использовано на следующей стадии процесса. Также предпочтительно, чтобы данная реакция проходила в инертной атмосфере.

После реакции основания с 1-бром-2,4-фторбензолом электрофильный реагент обеспечит желаемый заместитель R8 или функциональную группу, которую можно превратить в желаемый заместитель R8 с получением соединения формулы:

Растворители, подходящие для данной реакции, обычно являются апротонными. Предпочтительно эти растворители совместимы с основаниями, используемыми на описанной выше стадии. Более предпочтительные растворители включают простые эфиры и глимы, наиболее предпочтительно тетрагидрофуран (ТГФ). Такие растворители известны в данной области техники, и подходящие замещения проводят в зависимости от основания, электрофила и полярности и растворимости реагентов и получаемого соединения.

3-R8-2,4-дифторбромбензол используют для получения соответствующей бензойной кислоты и родственных соединений для конечного синтеза хинолона или производных хинолона данного изобретения. Данную бензойную кислоту получают обработкой указанного выше соединения R8-бензола с эквивалентом реагента, используемого при перестановочном обмене галоген-металл. Предпочтительные реагенты включают н-бутиллитий, магний, литий или другие известные реагенты, используемые в данных целях. Подходящие реагенты известны в литературе и могут быть найдены в общедоступных ссылочных текстах. Наиболее предпочтительным основанием является н-бутиллитий, который дает промежуточные соединения, которые достаточно стабильны в различном диапазоне времени и температур. Предпочтительно, чтобы температура данной реакции составляла от около -80^oС до около 40^oС, более предпочтительно вплоть до комнатной температуры, наиболее предпочтительно до около -40^oС. Температура может варьироваться в зависимости от используемого основания, например наиболее предпочтительная температура реакции для н-бутиллития составляет около -70^oС. Время реакции может составлять вплоть до 24 часов, предпочтительно около 15 минут, наиболее предпочтительно процесс проводят до тех пор, пока не станет очевидно, что полученное промежуточное производное может быть использовано на следующей стадии процесса. Также предпочтительно, чтобы данная реакция проходила в инертной атмосфере.

Промежуточное соединение, полученное в описанной выше реакции, обрабатывают диоксидом углерода или N,N-диметилфор-мамидом (ДМФ), более предпочтительно диоксидом углерода. Часто подобные реакции являются экзотермическими, поэтому предпочтительно поддерживать температуру реакции с помощью охлаждения для предотвращения побочных реакций, и так далее. При использовании диоксида углерода получаемое соединение бензойной кислоты используют без дальнейшей очистки после обычной обработки:

При использовании ДМФ или подобного формилирующего соединения полученный бензальдегид окисляют до соответствующей бензойной кислоты с помощью реакции окисления. Эта реакция может проходить в присутствии воздуха или с использованием любого другого известного окисляющего реагента. То же получаемое соединение бензойной кислоты используют без дальнейшей очистки после обычной обработки.

Соединение бензойной кислоты, полученной по указанной выше методике, хорошо поддается образованию производных в положении R6. Если желательно образование производных в этом положении, выбор реагентов зависит от желаемой функциональной группы, например:
Галогенирование:

где Z является галогенидом, предпочтительно бромом.

Эта реакция проходит в кислых условиях, таких как уксусная кислота, предпочтительно с активирующим галогенид агентом, таким как реагент серебра (например, АgNО₃ ).

Нитрование:

Нитрование проводят с помощью обработки активированной азотной кислотой, такой как смесь азотной и серной кислот. Восстановление нитросоединения до соответствующего амина может быть осуществлено с помощью любого подходящего процесса восстановления.

Ацилирование:

Получение соединений ацила проводят введением ацилирующего реагента, например R'COCl (где R' является алкилом или арилом), предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса, например АlСl₃. Соединение, образованное в результате данной реакции, поддается химии Байера-Виллигера с получением R6 гидроксила, который необязательно может быть этерифицирован.

R5 может быть получен с использованием методики, подобной той, которая описана для R6.

Для иллюстрации даны следующие примеры получения предшественников бензойной кислоты; примеры не ограничивают область данного изобретения.

Пример предшественника А
3-Хлор-2,4-дифторбромбензол
К раствору 19 мл (0,135 моль) диизопропиламина в 125 мл тетрагидрофурана (ТГФ), охлажденного до температуры -20^oС, добавляют 80 мл н-бутиллития (1,6 М в гексане). Температуру повышают до 0^oС в течение 5 минут и понижают до -78^oС. Затем добавляют 25 г (0,129 моль) 2,4-дифторбромбензола и реакционную смесь перемешивают при температуре -65^oС в течение 2 часов. Затем добавляют 25 мл (0,164 моль) гексахлорацетона и раствор нагревают до комнатной температуры. После выпаривания растворителя остаток дистиллируют в вакууме с получением желаемого продукта.

3-Хлор-2,4-дифторбензойная кислота
К раствору 21,5 г (0,0945 моль) 3-хлор-2,4-дифторбромбензола в 220 мл эфира при температуре -78^oС добавляют 59 мл 1,6 М н-бутиллития, разбавленного 60 мл эфира, имеющего температуру ниже -70^oС. Через 15 минут в реакционную смесь при температуре -70^oС барботируют СО₂. После нагревания до комнатной температуры добавляют воду и соляную кислоту и органическую фазу отделяют и сушат. Удаление растворителя дает желаемый продукт.

Пример предшественника В
3-Метил-2,4-дифторбромбензол
Диизопропиламин (11,9 мл, 85 ммоль) растворяют в 50 мл безводного ТГФ и охлаждают на бане лед/ацетон. По каплям добавляют н-бутиллитий (34 мл 2,5 М раствора в гексане, 85 ммоль). Через 15 минут добавляют раствор 1-бром-2,4-дифтор-бензола (16 г, 83 ммоль) в 8 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы сохранить температуру ниже -65^oС. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 часов, затем к реакционной смеси добавляют раствор йодметана (10,3 мл, 166 ммоль) в 8 мл ТГФ. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 2 часа реакцию гасят водой и 1 N HCl. Водный слой дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат над Na₂SO₄. Удаление растворителя дает желаемый продукт.

3-Метил-2,4-дифторбензойная кислота
3-Метил-2,4-дифторбромбензол (16,07 г, 77,6 ммоль) растворяют в 120 мл безводного эфира и охлаждают на бане сухой лед/ацетон. По каплям добавляют раствор бутиллития (20,5 мл, 2,5 М раствор в гексане, 76,2 ммоль) в 15 мл эфира с такой скоростью, чтобы сохранить температуру ниже -65^oС. Через 45 минут через раствор, имеющий температуру ниже -65^oС, барботируют СO₂. После стабилизации температуры барботирование CO₂ продолжают, позволяя реакционной смеси нагреваться до комнатной температуры. Смесь гасят 30 мл воды и подкисляют до рН 2 1 N HCl. Слои разделяют и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические слои промывают рассолом и насыщают бикарбонатом натрия. Слой бикарбоната затем подкисляют 1 N HCl до рН 3. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме.

Пример предшественника С
3-Гидрокси-2,4-дифторбромбензол
40,2 мл 2,0 М литий диизопропиламина (ЛДА) растворяют в 80 мл ТГФ при температуре -78^oС и добавляют 15,4 г 2,4-дифторбромбензола, сохраняя температуру ниже -65^oС. Реакционную смесь перемешивают при температуре -65^oС в течение 2 часов и добавляют 6,6 мл 6 М безводного трет-бутилгидропероксида. После нагревания до комнатной температуры добавляют 100 мл воды и смесь подкисляют. Растворитель удаляют выпариванием и водный слой экстрагируют эфиром. Экстракты сушат и затем концентрируют с получением желаемого продукта.

3-Метокси-2,4-дифторбромбензол
3,7 г 3-гидрокси-2,4-дифторбромбензола растворяют в 25 мл ацетона и добавляют 2,5 г карбоната калия с последующим добавлением 2,2 мл метилйодида. Смесь перемешивают при температуре 20^oС в течение 6 часов и растворитель выпаривают. После добавления дихлорметана суспензию фильтруют. Выпаривание растворителя дает желаемый продукт.

3-Метокси-2,4-дифторбензойная кислота
Используют методику получения 3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты, используя в качестве исходного материала 3-метокси-2,4-дифторбромбензол.

Пример предшественника D
5-Бром-3-хлор-2,4-дифторбензойная кислота
В смеси 50 мл уксусной кислоты, 10 мл воды и 13 мл азотной кислоты растворяют 2 г (0,014 моль) 3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты и 3,64 мл (0,028 моль) брома. Затем медленно добавляют раствор 3,52 г (0,0208 моль) нитрата серебра в 10 мл воды. После выстаивания в течение 14 часов при температуре 20^oС осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Органическую фазу промывают бисульфитом натрия, затем водой и сушат. Удаление растворителя дает желаемый продукт.

Пример предшественника Е
5-Нитро-3-хлор-2,4-дифторбензойная кислота
1 г 3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты добавляют к смеси 1 мл дымящей азотной кислоты и 1,3 мл серной кислоты при температуре 0^oС. Суспензию затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и выливают на лед. Фильтрация дает желаемый продукт.

Далее представлен пример получения функциональных производных хинолона, как показано на схеме I.

Пример предшественника F
5-Бром-3-хлор-2,4-дифторбензоилхлорид
5,2 г 5-бром-3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты суспендируют в 30 мл дихлорметана; затем добавляют 2,92 г оксалилхлорида и 3 капли сухого ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и желаемое соединение выделяют после выпаривания растворителя.

Этиловый эфир 5-бром-2,4-дифтор-3-хлорбензоилуксусной кислоты
0,475 г магния суспендируют в 1,5 мл этанола и добавляют 0,16 мл четыреххлористого углерода. По каплям добавляют раствор 3 мл диэтилового эфира малоновой кислоты в 15 мл этанола и смесь перемешивают при температуре 60^oС до завершения растворения магния. Смесь охлаждают до температуры -5^oС и по каплям добавляют 5,5 г 5-бром-3-хлор-2,4-дифторбензоилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляют 50 мл диэтилового эфира и 20 мл воды; затем смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой. После отделения органической фазы и удаления растворителя остаток суспендируют в 40 мл воды и добавляют 0,1 г ПТСА. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром. Желаемый продукт получают после выпаривания растворителя.

Этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(5-бром-2,4-дифтор-3-хлорбензоил)акриловой кислоты
6,2 г этилового эфира 5-бром-2,4-дифтор-3-хлорбензоилуксусной кислоты растворяют в смеси 4,4 мл уксусного ангидрида и 4,5 мл триэтилортоформиата. Через 2 часа кипячения с обратным кипятильником избыток реагента выпаривают, остаток растворяют в 20 мл этанола и полученный раствор охлаждают до температуры 0^oС. Добавляют 2 мл циклопропиламина и через 30 минут желаемый продукт выделяют фильтрацией и сушат на воздухе.

Этиловый эфир 6-бром-1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-хлор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
2,48 г этилового эфира 3-циклопропиламино-2-(5-бром-2,4-дифтор-3-хлорбензоил)акриловой кислоты растворяют в 15 мл ТГФ и порциями добавляют 0,27 г 60% гидрида натрия. После выстаивания в течение 1 часа при комнатной температуре суспензию вливают в 100 мл воды и желаемый продукт выделяют фильтрацией и сушат на воздухе.

Этиловый эфир 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-хлор-6-метил-4-оксохинодин-3-карбоновой кислоты
6-Бром-8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (100 мг, 0,26 ммоль), хлорид лития (0,033 г, 0,77 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,024 г, 0,026 ммоль), тетраметилолово (0,093 г, 0,52 ммоль) и 5 мг бутилированного гидрокситолуола (2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол-БГТ) объединяют в 8 мл диметилформамида (ДМФ) и нагревают до температуры 70-75^oС в течение 18 часов. Растворитель затем удаляют в вакууме. Остаток растирают с гексаном и затем подвергают хроматографии с 1% метанола в хлороформе на диоксиде кремния с получением желаемого продукта.

Далее представлены примеры типичного синтеза 8-метокси и 8-хлор хинолона данного изобретения, как показано на схеме II. Две последние стадии позволяют получать варианты R7 при использовании различных аминов.

Пример G
Получение:

3-Метокси-2,4-дифторбензоилхлорид
43,9 г 3-метокси-2,4-дифторбензойной кислоты суспендируют в 300 мл дихлорметана и добавляют 25 мл оксалилхлорида с последующим добавлением 4 капель сухого ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и растворитель удаляют выпариванием с получением желаемого продукта.

Этиловый эфир 2,4-дифтор-3-метоксибензоилуксусной кислоты
26,4 г моноэтилового эфира малоновой кислоты растворяют в 700 мл ТГФ. Раствор охлаждают до температуры -50^oС и добавляют 160 мл 2,5 М н-бутиллития, сохраняя температуру ниже -50^oС. Температуру сначала повышают до 0^oС и затем снова понижают до -50^oС. Добавляют 20,6 г 3-метокси-2,4-дифторбензоилхлорида, сохраняя температуру -50^oС, затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют соляную кислоту, пока рН не станет кислым. Органическую фазу промывают бикарбонатом натрия и сушат, выпаривание растворителя дает желаемый продукт.

Этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,4-дифтор-3-метоксибензоил)акриловой кислоты
К смеси 50 мл уксусного ангидрида и 50 мл триэтилортоформиата добавляют 52,94 г этилового эфира 2,4-дифтор-3-метоксибензоилуксусной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Избыток реагента удаляют выпариванием с получением густого масла, которое растворяют в 150 мл этанола. Затем добавляют 17,1 г циклопропиламина, сохраняя температуру около 20^oС. Желаемый продукт выделяют фильтрацией и сушат на воздухе.

Этиловый эфир 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
30,3 г этилового эфира 3-циклопропиламино-2-(2,4-дифтор-3-метоксибензоил)акриловой кислоты добавляют к 230 мл сухого ТГФ. Порциями добавляют 4,1 г 60% гидрида натрия в масле, сохраняя температуру ниже 40^oС. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем вливают в 1,5 л воды. Желаемый продукт выделяют фильтрацией.

1-Циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
28,6 г этилового эфира 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 300 мл смеси уксусной кислоты, воды, серной кислоты (8/6/1) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры ^oС и желаемый продукт собирают фильтрацией.

Комплекс дифторида бора 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
1,0 г 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл ТГФ и добавляют 1,76 мл эфирата трифторида бора. Смесь перемешивают при температуре 60^oС в течение 2 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Желаемый продукт собирают фильтрацией и сушат на воздухе.

7-[(3R)-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-пирролидинил] -1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
0,1 г комплекса дифторида бора 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 2 мл ацетонитрила; затем добавляют 0,16 мл диизопропилэтиламина и 0,08 г 3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)пирролидина. Смесь перемешивают при температуре 60^oС в течение 24 часов и затем растворитель удаляют выпариванием. Остаток растворяют в 5 мл этанола и 2 мл триэтиламина. Раствор перемешивают при температуре 80^oС в течение 4 часов, затем выпаривают досуха. Желаемое соединение выделяют хроматографией на колонке.

Гидрохлорид 7-[(3R)-(1S-аминоэтил)-1-пирролидинил] -1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
54 мг 7-[(3R)-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-пирролидинил]-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 2 мл этанола и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. После выстаивания в течение получаса при комнатной температуре желаемое соединение собирают фильтрацией после охлаждения смеси на ледяной бане.

Пример H
Получение:

3-Хлор-2,4-дифторбензоилхлорид
6,0 г 3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты суспендируют в 20 мл дихлорметана. Затем добавляют 2,99 мл оксалилхлорида с последующим добавлением 2 капель сухого ДМФ. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и желаемый продукт получают после выпаривания растворителя.

Этиловый эфир 2,4-дифтор-3-хлорбензоилуксусной кислоты
0,728 г магния суспендируют в 5 мл этанола и добавляют 0,1 мл четыреххлористого углерода. По каплям добавляют раствор 4,6 мл диэтилового эфира малоновой кислоты в 20 мл этанола и смесь перемешивают при температуре 60^oС до завершения растворения магния. Затем добавляют 6,1 г 3-хлор-2,4-дифторбензоилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток обрабатывают соляной кислотой и органический слой экстрагируют этилацетатом. После выпаривания растворителя остаток суспендируют в 50 мл воды и добавляют 100 мг ПТСА. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Желаемый продукт экстрагируют этилацетатом и выделяют выпариванием растворителя.

Этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,4-дифтор-3-хлорбензоил)акриловой кислоты
К смеси 7,03 мл триэтилортоформиата и 6,65 мл уксусного ангидрида добавляют 7,6 г этилового эфира 2,4-дифтор-3-хлорбензоилуксусной кислоты. Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов и избыток реагента удаляют выпариванием. Остаточное густое масло растворяют в 10 мл этанола и 2 мл диэтилового эфира и охлаждают на ледяной бане. Затем добавляют циклопропиламин (1,3 мл). Через 30 минут выстаивания при комнатной температуре желаемый продукт выделяют фильтрацией.

Этиловый эфир 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-хлор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
2,8 г этилового эфира 3-циклопропиламино-2-(2,4-дифтор-3-хлорбензоил)акриловой кислоты растворяют в 25 мл ТГФ и порциями добавляют 0,37 г 60% гидрида натрия. Через 30 минут растворитель выпаривают; остаток повторно растворяют в этилацетате и промывают водой. Желаемый продукт собирают удалением растворителя.

1-Циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-хлор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
1,93 г этилового эфира 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-хлор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл смеси уксусной кислоты, воды и серной кислоты (8/6/1). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. Желаемый продукт собирают фильтрацией и сушат на воздухе.

7-[(3R)-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-пирролидинил] -1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
0,1 г комплекса дифторида бора 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 2 мл ацетонитрила; затем добавляют 0,16 мл диизопропилэтиламина и 0,08 г 3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)пирролидина. Смесь перемешивают при температуре 60^oС в течение 24 часов и затем растворитель удаляют выпариванием. Остаток растворяют в 5 мл этанола и 2 мл триэтиламина. Раствор перемешивают при температуре 80^oС в течение 4 часов, затем выпаривают досуха. Желаемое соединение выделяют хроматографией на колонке.

Гидрохлорид 7-[(3R)-(1S-аминоэтил)-1-пирролидинил] -1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
54 мг 7-[(3R)-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-пирролидинил]-1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 2 мл этанола и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. После выстаивания в течение получаса при комнатной температуре смесь охлаждают на ледяной бане и желаемое соединение собирают фильтрацией.

Пример J
Получение:

Метансульфонат 7-[(3R)-(1S-метиламиноэтил)-1-пирролидинил] -1-циклопропил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
1,775 г эфира дифторида бора 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 12 мл диметилформамида, затем добавляют 3,35 мл триэтиламина и 1,050 г 3R-(1S-метиламиноэтил)-1-пирролидина. Смесь перемешивают при температуре 50^oС в течение 18 часов и затем растворитель удаляют выпариванием. Остаток растворяют в 20 мл этанола и 7 мл триэтиламина. Раствор кипятят с обратным холодильником при температуре 80^oС в течение 24 часов, затем растворитель выпаривают досуха. Желаемое соединение выделяют перекристаллизацией из изопропанола и метанола. Этот материал суспендируют в 15 мл этанола и слегка нагревают. Суспензию обрабатывают 0,3 мл метансульфокислоты и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь охлаждают на ледяной бане и желаемое соединение собирают фильтрацией.

Пример К
Получение:

1-Бензил-4R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-2-пирролидино
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,06 г, 26,4 ммоль) суспендируют в ДМФ. Добавляют 4R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-2-пирролидинон (5,04 г, 22,0 ммоль) в виде раствора в ДМФ в течение свыше пяти минут. Раствор перемешивают в течение одного часа, после чего добавляют бензилбромид (3,76 г, 22,0 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи. ДМФ удаляют при пониженном давлении и оставшееся твердое вещество распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой удаляют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают один раз рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением белого твердого вещества.

1-Бензил-4R-(1S-аминоэтил)-2-пирролидинон
1-Бензил-4R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-2-пирролидинон (6,57 г, 20,6 ммоль) растворяют в 40 мл абсолютного этанола и добавляют 10 мл 12 N НСl при перемешивании. Раствор перемешивают в течение 2 часов, во время чего рН раствора доводят до более чем рН 12 добавлением гидроксида аммония. Раствор экстрагируют три раза 300 мл дихлорметана. Органические порции сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением янтарного масла.

1-Бензил-4-(2', 2', 5', 5'-тетраметил-2', 5'-дисила-1'-азациклопентил)этил-2-пирролидинон
1-Бензил-4R-(1S-аминоэтил)-2-пирролидинон (2,47 г, 11,3 ммоль) растворяют в 25 мл дихлорметана и 12 мл диизопропилэтиламина. Добавляют бис(хлордиметилсилил)этан (4,88 г, 22,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона в течение трех часов. Реакцию гасят добавлением насыщенного хлорида аммония и дважды промывают водой. Дихлорметан удаляют и остаток повторно растворяют в эфире и все твердое вещество отфильтровывают. Эфир удаляют в вакууме с получением красноватого масла.

4-Бензил-6-(2', 2', 5', 5'-тетраметил-2', 5'-дисила-1'-азациклопентил)этил-4-азаспиро[2,4]гептан
Смесь 160 мл ТГФ и 38 мл 1 М этилмагний бромида в ТГФ (38,0 ммоль) доводят до температуры -70^oС. Быстро добавляют изопропоксид титана (4,85 г, 17,1 ммоль) и раствор становится светло-оранжевым. Через две минуты по каплям добавляют 1-бензил-4-(2',2',5',5'-тетраметил-2',5'-дисила-1'-азациклопентил)этил-2-пирролидинон (3,85 г, 10,7 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре -70^oС и затем нагревают до комнатной температуры в течение двух часов. Реакцию гасят добавлением 200 мл наполовину насыщенного хлорида аммония; полученную суспензию фильтруют. Фильтрат экстрагируют три раза 150 мл эфира. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением светло-желтого масла.

4-Бензил-6R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-4-азаспиро[2,4]гептан
4-Бензил-6-(2', 2', 5', 5'-тетраметил-2', 5'-дисила-1'-азациклопентил)этил-4-азаспиро[2,4]гептан (0,89 г, 2,4 ммоль) растворяют в 10 мл абсолютного этанола и 5 мл ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение часа растворитель удаляют в вакууме и образец повторно растворяют в этаноле и обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (1,05 г, 4,8 ммоль) и триэтиламином (0,49 г, 4,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель и избыток триэтиламина выпаривают и остаток подвергают флэш-хроматографии (3:2 гексан/этилацетат об./об.) с получением желаемого соединения.

3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-5-этилпирролидин
4-Бензил-6Н-(1R-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-4-азаспиро[2,4] гептан (0,31 г, 0,9 ммоль) растворяют в 5 мл метанола и смешивают с гидроксидом палладия на угле (0,10 г) и палладием на активированном угле (0,05 г). Смесь помещают в атмосферу водорода при 3,094 кг/см² (44 psi) и встряхивают в течение ночи. Раствор затем фильтруют с удалением катализатора и фильтрат концентрируют с получением 3-трет-бутоксикарбониламиноэтил-5-этилпирролидина в виде чистого масла.

Сложный эфир дифторида бора 7-[3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-5-этил-1-пирролидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-5-этилпирролидин (0,17 г, 0,7 ммоль) растворяют в ДМФ и перемешивают в присутствии 1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, сложного эфира дифторида бора (0,13 г, 0,4 ммоль) и триэтиламина при температуре 40^oС в течение нескольких часов, пока не завершится реакция. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с водой с получением целевого соединения в виде твердого вещества.

7-[3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-5-этил-1-пирролидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Сложный эфир дифторида бора 7-[3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-5-этил-1-пирролидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (0,2 г, 0,4 ммоль) перемешивают в растворе 1:1 этанол/триэтиламин в течение нескольких часов до завершения удаления эфира соединения бора. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток растирают с водой с получением желаемого продукта.

Гидрохлорид 7-[3R-(1S-трет-аминоэтил)-5-этил-1-пирролидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
7-[3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-5-этил-1-пирролидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту (0,18 г, 0,4 ммоль) перемешивают в смеси 1:1 этанола и концентрированной НСl до завершения реакции. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают перекристаллизацией из этанола.

Пример L
Получение:

3-Амино-4-метилпиперидин
5,0 г 3-нитро-4-метилпиридина, 0,5 г оксида рутения, 0,5 г родия на оксиде алюминия и 0,5 г оксида платины суспендируют в 20 мл раствора аммиака и 10 мл метанола. Смесь подвергают воздействию высокой температуры и высокого давления водорода. Желаемый продукт получают с помощью обработки водой.

Комплекс дифторида бора 7-[3-амино-4-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
2,62 г комплекса дифторида бора 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 1,38 г 3-амино-4-метилпиперидина растворяют в 48,0 мл диметилформамида и 4,50 мл триэтиламина. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре раствор выпаривают досуха. Желаемый продукт выделяют перекристаллизацией.

7-[3-Амино-4-метилпиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
0,263 г комплекса дифторида бора 7-[3-амино-4-метилпиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 6 мл этанола и добавляют 1,75 мл триэтиламина. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор выпаривают досуха и желаемый продукт выделяют перекристаллизацией.

Гидрохлорид 7-[3-амино-4-метилпиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
0,20 г 7-[3-амино-4-метилпиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты суспендируют в 1,0 мл этанола. рН смеси доводят до 2 с помощью хлористого водорода с получением желаемого продукта после выпаривания растворителя.

Пример М
Получение:

Этиловый эфир 2-(2,4-дифтор-3-метоксибензоил)-3-этиламиноакриловой кислоты
К смеси 3,7 мл уксусного ангидрида и 4,3 мл триэтилортоформиата (26 ммоль) добавляют 4,15 г этилового эфира 2,4-дифтор-3-метоксибензоилуксусной кислоты (16 ммоль). Смесь кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и избыток реагента удаляют при пониженном давлении с получением густого масла. Продукт используют без дальнейшей очистки, растворяя его в 12 мл абсолютного этанола. Затем добавляют 8 мл этиламина (2,0 М раствор в ТГФ) при температуре 0^oС и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Желаемый продукт выделяют фильтрацией и промыванием холодным этанолом.

Этиловый эфир 1-этил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Этиловый эфир 2-(2,4-дифтор-3-метоксибензоил)-3-этиламиноакриловой кислоты (1,75 г, 5,6 ммоль) добавляют к безводному ТГФ в атмосфере азота. Смесь охлаждают до температуры 0^oС на ледяной бане. Порциями добавляют гидрид натрия (335 мг, 8,3 ммоль) в течение более 2 минут, сохраняя температуру реакции ниже 10^oС. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 50 минут и охлаждают до температуры 0^oС. Осторожным добавлением воды гасят реакцию и далее смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой дважды промывают рассолом, сушат над МgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого соединения в виде твердого вещества.

1-Этил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Этиловый эфир 1-этил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,37 г, 4,7 ммоль) суспендируют в смеси уксусная кислота : вода : серная кислота (8:6:1). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы фильтруют и промывают холодной водой.

Сложный эфир дифторида бора 1-этил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
К 1-этил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте (985 мг, 3,7 ммоль), растворенной в безводном ТГФ (10 мл), добавляют эфират трифторида бора (940 мл, 7,4 ммоль). Смесь нагревают до температуры 65^oС в течение 4 часов и охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Отфильтрованные кристаллы промывают гексаном с получением желаемого продукта.

7-[3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-пирролидинил] -1-этил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Сложный эфир дифторида бора 1-этил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,17 г, 0,5 ммоль), 3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)пирролидин (0,11 г, 0,5 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,0 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФ. Смесь перемешивают при температуре 60^oС в течение 24 часов и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное фильтрацией твердое вещество промывают небольшим количеством воды и повторно растворяют в 5 мл этанола и 1 мл триэтиламина. Раствор нагревают до температуры 70^oС в течение 6 часов и затем выпаривают досуха с получением желаемого продукта.

Гидрохлорид 7-[3R-(1S-аминоэтил)-1-пирролидинил]-1-этил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
110 мг 7-[3R-(1S-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-пирролидинил] -1-этил-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 2 мл этанола и 2 мл концентрированной соляной кислоты. После выстаивания в течение двух часов при комнатной температуре и после выпаривания растворителя и перекристаллизации из этанола получают твердое вещество.

Пример N
Получение:

Комплекс дифторида бора 7-[3-аминопиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
2,62 г комплекса дифторида бора 1-циклопропил-1,4-дигидро-7-фтор-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 2,08 г дигидрохлорида 3-аминопиперидина перемешивают в 48,0 мл диметилформамида и 4,50 мл триэтиламина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре раствор охлаждают и фильтруют с получением желаемого продукта.

7-[3-аминопиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
0,253 г комплекса дифторида бора 7-[3-аминопиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в 6 мл этанола и добавляют 1,75 мл триэтиламина. Раствор нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов и смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Желаемый продукт выделяют перекристаллизацией.

Гидрохлорид 7-[3-аминопиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
0,19 г 7-[3-аминопиперидинил]-1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты суспендируют в 1,0 мл этанола. рН смеси доводят до 2 добавлением хлористого водорода. Желаемый продукт получают выпариванием растворителя.

Композиции данного изобретения
Композиции данного изобретения включают:
(a) безопасное и эффективное количество соединения данного изобретения,
(b) фармацевтически приемлемый носитель.

Также они могут необязательно содержать другие антимикробные или другие активные агенты, которые могут оказывать, а могут и не оказывать синергетического действия с соединением данного изобретения.

"Безопасным и эффективным количеством" хинолона является такое количество, которое эффективно при ингибировании роста микробов в месте инфекции, лечимой у хозяина, но не вызывает нежелательных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция) и при использовании способа данного изобретения дает разумное соотношение польза/риск. Определенное "безопасное и эффективное количество" варьируется в зависимости от таких факторов, как определенное лечимое состояние, физическое состояние пациента, длительность лечения, природа одновременной терапии (если присутствует), определенная используемая дозированная форма, используемый наполнитель, растворимость в нем хинолона и режим дозирования, желаемый для данной композиции.

Композиции данного изобретения предпочтительно получают в единичной дозированной форме. В данном описании "единичная дозированная форма" представляет собой композицию данного изобретения, содержащую количество хинолона, подходящее для введения человеку или низшему животному в одной дозе, согласно медицинской практике. Эти композиции предпочтительно содержат от около 30 мг, более предпочтительно от около 50 мг, более предпочтительно от около 100 мг, предпочтительно до около 20000 мг, более предпочтительно до около 7000 мг, более предпочтительно до около 1000 мг, наиболее предпочтительно до около 500 мг хинолона.

Композиции данного изобретения могут быть в любых формах, подходящих (например) для перорального, ректального, местного или парентерального введения. В зависимости от определенного желаемого способа введения может быть использовано множество хорошо известных в данной области техники фармацевтически приемлемых эксципиентов. Они включают твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропы, поверхностно-активные вещества и инкапсулирующие вещества. Необязательно могут быть включены фармацевтически приемлемые материалы, которые практически не вмешиваются в антимикробное действие хинолона. Количество эксципиента, используемого совместно с хинолоном, является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения единичной дозы хинолона. Методики и композиции для получения дозированных форм, используемые в способах данного изобретения, описаны в следующих ссылках, которые все включены здесь в качестве ссылок: Modern Pharmaceutics, том 7, главы 9 и 10 (издатели Banker & Rhodes, 1979); Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2-е издание (1976).

В частности, фармацевтически приемлемые носители для системного введения включают сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, многоатомные спирты, альгиновую кислоту, фосфатные буферные растворы, эмульгаторы, изотонический физиологический раствор и воду, не содержащую пироген. Предпочтительные эксципиенты для парентерального введения включают пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и конопляное масло. Предпочтительно фармацевтически приемлемый наполнитель в композициях для парентерального введения составляет, по крайней мере, 90 мас.% общей массы композиции.

Кроме того, дозированные формы для инъекций могут быть получены в сухой или лиофилизованной форме. Такие формы могут быть восстановлены водой или физиологическим раствором, в зависимости от препаративной дозированной формы. Такие формы могут быть упакованы в виде отдельных дозированных форм или множественных дозированных форм для более легкого обращения с ними. При использовании лиофилизованных или сухих форм восстановленная дозированная форма предпочтительно является изотонической и имеет физиологически совместимый рН.

Могут быть использованы различные пероральные дозированные формы, включая такие твердые формы, как таблетки, капсулы, гранулы и объемные порошки. Эти пероральные формы содержат безопасное и эффективное количество, обычно, по крайней мере, около 5% и предпочтительно от около 25% до около 50% хинолона. Таблетки могут быть прессованные, размельченные, с энтеросолюбильной оболочкой, с сахарной оболочкой, с пленочной оболочкой или с множеством оболочек и содержать различные связывающие агенты, смазывающие агенты, разбавители, разлагающие агенты, красители, вкусовые агенты, индуцирующие поток агенты и агенты плавления. Жидкие пероральные дозированные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, и шипучие препаративные формы, восстановленные из шипучих гранул, и могут содержать подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, разбавители, подсластители, агенты плавления, красители и вкусовые агенты, такие, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Предпочтительные наполнители для перорального введения включают желатин, пропиленгликоль, хлопковое масло и конопляное масло.

Композиции данного изобретения также могут вводиться пациенту местно, то есть непосредственным нанесением или распределением композиции на эпидермальную или эпителиальную ткань пациента. Такие композиции включают, например, лосьоны, кремы, растворы, гели и твердые вещества. Эти местные композиции предпочтительно содержат безопасное и эффективное количество, обычно, по крайней мере, 0,1% и предпочтительно от около 1% до около 5% хинолона. Подходящие наполнители для местного введения предпочтительно остаются в месте введения на коже в виде непрерывной пленки и не поддаются смыванию потом или водой. Обычно, наполнитель является органическим по природе и способным диспергировать или растворять хинолон. Эксципиент может включать фармацевтически приемлемые мягчители, эмульгаторы, загустители и растворители и подобные; все они хорошо известны специалисту в данной области.

Способы использования соединений
Данное изобретение также представляет способы лечения или профилактики инфекционных расстройств у человека или другого животного, которые заключаются во введении безопасного и эффективного количества хинолона указанному пациенту. В данном описании "инфекционное расстройство" включает любое расстройство, отличающееся присутствием микробной инфекции. Предпочтительные способы данного изобретения применяют для лечения бактериальных инфекций. Такие инфекционные расстройства включают (например) инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха (такие как острый средний отит), инфекции краниальных полостей, глазные инфекции, инфекции полости рта (такие как инфекции зубов, десен и слизистой), инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию, инфекции мочеполовой системы, инфекции желудочно-кишечного тракта, гинекологические инфекции, септицемию, заражение крови, перитонит, инфекции костей и суставов, инфекции кожи и кожной структуры, бактериальной эндокардит, ожоги, антибактериальную профилактику в хирургии и антибактериальную профилактику у прооперированных пациентов или у пациентов с иммунодепрессией (таких как пациенты, получающие противоопухолевую химиотерапию, или пациенты с трансплантированными органами).

Производные хинолона и композиции данного изобретения могут вводиться местно или систематически. Системное введение включает любой способ введения хинолона в ткани тела, например внутриоболочечное, эпидуральное, внутримышечное, чрескожное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, подъязычное, ректальное или пероральное введение. Определенные вводимые дозированные формы, а также продолжительность лечения взаимозависимы. Дозированная форма и режим лечения также зависят от таких факторов, как определенный используемый хинолон, характер резистентности инфекционного организма к используемому хинолону, способность хинолона достигать минимальных ингибирующих концентраций в месте инфекции, природа и длительность других инфекций (если имеются), персональные признаки пациента (такие как вес), соблюдение режима лечения, возраст и состояние здоровья пациента и присутствие и тяжесть каких-либо побочных эффектов лечения.

Обычно взрослому человеку (весящему приблизительно 70 кг) в день вводят от около 75 мг, более предпочтительно от около 200 мг, наиболее предпочтительно от около 500 мг до около 30000 мг, более предпочтительно до около 10000 мг, наиболее предпочтительно до около 3500 мг хинолона. Лечение предпочтительно длится от 1, предпочтительно от 3 до 56 дней, предпочтительно до 20 дней. Профилактика (такая как профилактика возникновения возможных инфекций у человека с иммунодепрессией) может длиться в течение 6 месяцев или дольше, в соответствии с обычной медицинской практикой.

Предпочтительный способ парентерального введения представляет собой внутривенное введение. Как известно специалистам в данной области, все препаративные формы для парентерального введения должны быть стерильными. Для млекопитающих, особенно человека, (с предполагаемым весом тела 70 кг) отдельные дозы составляют от около 100 мг, предпочтительно от около 500 мг до около 7000 мг, более предпочтительно до около 3500 мг, если это приемлемо.

В некоторых случаях, таких как общие, системные инфекции или у пациентов с ослабленной иммунной системой, композиции данного изобретения могут вводиться в дозированных формах внутривенно. Дозированные формы обычно являются изотоническими и имеют физиологическую рН. Дозированное количество зависит от веса тела пациента и тяжести состояния, а также от других общеизвестных факторов. Способы определения таких доз знакомы специалистам в данной области и могут соответствовать указаниям, данным в описании.

Предпочтительным способом системного введения является пероральное введение. Отдельные дозы составляют от около 20 мг, более предпочтительно от около 100 мг до около 2500 мг, более предпочтительно до около 500 мг.

Местное введение может быть использовано для системной доставки хинолона или для лечения местных инфекций. Количество хинолона, вводимого местно, зависит от таких факторов, как чувствительность кожи, тип и расположение лечимой ткани, вводимая композиция и наполнитель (если имеется), определенный вводимый хинолон, а также от конкретного лечимого расстройства и продолжительности времени, в течение которого желательны системные (отличающиеся от местных) эффекты.

Следующие не ограничивающие область данного изобретения примеры иллюстрируют соединения, композиции, способы и использование данного изобретения.

Пример композиции Р
Согласно данному изобретению получают таблетки для перорального введения, состоящие, мг:
Соединение примера 15 - 150
Лактоза - 120
Кукурузный крахмал - 70
Тальк - 4
Стеарат магния - 1
Другие соединения, имеющие структуру согласно формуле 1, используют практически с теми же результатами.

Пример композиции Q
Согласно данному изобретению получают капсулы для перорального введения, содержащие 200 мг активного ингредиента, состоящие, мас.%/мас.:
Соединение примера 18 - 15
Водная лактоза - 43
Микрокристаллическая целлюлоза - 33
Кроссповидон - 3,3
Стеарат магния - 5,7
Другие соединения, имеющие структуру согласно формуле 1, используют практически с теми же результатами.

Пример композиции R
Согласно данному изобретению получают композицию на основе физиологического раствора для глазного введения, содержащую, мас.%/мас.:
Соединение примера 63 - 10
Физиологический раствор - 90
Другие соединения, имеющие структуру согласно формуле 1, используют практически с теми же результатами.

Пример композиции S
Согласно данному изобретению получают интраназальную композицию для местного введения, содержащую, мас.%/мас.:
Соединение примера 24 - 0,20
Бензалконий хлорид - 0,02
ЭДТК - 0,05
Глицерин - 2,0
ПЭГ 1450 - 2,0
Ароматизаторы - 0,075
Очищенная вода - До полного объема
Другие соединения, имеющие структуру согласно формуле 1, используют практически с теми же результатами.

Пример композиции Т
Согласно данному изобретению получают аэрозольную композицию для ингаляций, содержащую, мас.%/об.:
Соединение примера 84 - 5,0
Аскорбиновая кислота - 0,1
Ментол - 0,1
Натрий сахарин - 0,2
Пропеллянт (F12, F114) - До полного объема
Другие соединения, имеющие структуру согласно формуле 1, используют практически с теми же результатами.

Пример композиции U
Согласно данному изобретению получают местную офтальмологическую композицию, содержащую, мас.%/об.:
Соединение примера 47 - 0,10
Бензалконий хлорид - 0,01
ЭДТК - 0,05
Гидроксиэтилцеллюлоза - 0,5
Уксусная кислота - 0,20
Метабисульфит натрия - 0,10
Хлорид натрия (0,9%) - До полного объема
Другие соединения, имеющие структуру согласно формуле 1, используют практически с теми же результатами.

Пример композиции V
Согласно данному изобретению получают антимикробную композицию для парентерального введения, состоящую, %:
Соединение примера 93 - 30 мг/мл Эксципиента
Эксципиент - 50 мм фосфатный буфер с рН 5 с лецитином - 0,48
Карбоксиметилцеллюлоза - 0,53
Повидон - 0,50
Метилпарабен - 0,11
Пропилпарабен - 0,011
Указанные выше ингредиенты смешивают с получением суспензии. Приблизительно 2,0 мл суспензии вводят системно через внутривенные инъекции человеку, страдающему инфекцией нижних дыхательных путей с присутствием Streptococcus pneumoniae. Такую дозировку повторяют дважды в день в течение приблизительно 14 дней. Через 4 дня симптомы болезни начинают убывать, показывая, что патоген практически уничтожен. Другие соединения, имеющие структуру согласно формуле 1, используют практически с теми же результатами.

Пример композиции W
Согласно данному изобретению получают антимикробную композицию с энтеросолюбильной оболочкой для перорального введения, содержащую в качестве содержимого таблетки, мг:
Соединение примера 17 - 350,0
Мальтодекстрин - 30,0
Стеарат магния - 5,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 100,0
Коллоидный диоксид кремния - 2,5
Повидон - 12,5
Компоненты смешивают с получением объемной смеси. Прессуют таблетки, используя способы получения таблеток, известные в данной области техники. Таблетку затем покрывают суспензией полимера метакриловая кислота/сложный эфир метакриловой кислоты в смеси изопропанол/ацетон. Человеку, страдающему инфекцией мочеполовой системы от Escherichia coli, перорально вводят две таблетки каждые 8 часов в течение 4 дней. Симптомы болезни начинают убывать, показывая, что патоген практически уничтожен. Другие соединения, имеющие структуру согласно формуле 1, используют практически с теми же результатами.

Все описанные в тексте ссылки включены здесь в качестве ссылок.

Хотя описаны определенные варианты данного изобретения, специалистам в данной области будет очевидно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без выхода за рамки области данного изобретения. В представленной далее формуле изобретения охвачены все такие модификации, которые включены в область данного изобретения.

Формула изобретения

1. Производные хинолона формулы I

в которой
(a) Х выбирают из



(b) R¹ выбирают из С₃-С₅ циклоалкила, C₁-C₂ алканила, С₂-С₃ линейного алкенила, С₃-С₄ разветвленного алканила или алкенила, где все алкильные или циклоалкильные части незамещены или замещены 1 - 3 атомами фтора; и фенила, не замещенного или замещенного 1 - 3 атомами фтора, или одной гидроксигруппой в положении 4;
(c) R³ является водородом или гидрокси;
(d) R⁵ выбирают из водорода, гидрокси, амино, галогена, С₁-С₂ алканила, C₂ алкенила и метокси, где все алкильные и метоксичасти не замещены или замещены 1 - 3 атомами фтора;
(e) R⁶ выбирают из водорода, гидрокси, аминокарбонила, циано, C₁-С₂ алканила, С₂-С₄ алкенила или алкинила, где все алкильные части незамещены или замещены 1 - 3 атомами фтора, или метильные и этильные части необязательно замещены одной гидрокси или одной аминогруппой;
(f) R⁸ выбирают из хлора, брома, метокси, метилтио, С₁-С₂ алканила, С₂-С₄ алкенила, где все алкильные, метокси и метилтиочасти не замещены или замещены 1 - 3 атомами фтора;
(g) R⁷ является аминогруппой, которая присоединена к атому углерода кольца X, который не является соседним атому азота кольца, причем аминогруппа незамещена или замещена одним или двумя С₁-С₃ алканилом; или аминоалканилом, который присоединен к любому атому углерода кольца Х и является С₁-С₃ алканилом, замещенным одной аминогруппой, причем аминогруппа не замещена или замещена одним или двумя С₁-С₃ алканилом; при условии, что R⁷ не является аминогруппой, когда Х представляет пирролидинильное кольцо,
(h) каждый R⁹ независимо выбирают из водорода, С₁-С₄ алканила, С₂-С₆ алкенила или алкинила и С₃-C₆ сконденсированного или спироциклического алкильного кольца, где все алкильные части незамещены или замещены 1 - 3 атомами фтора;
(j) R⁷ часть, описанная в (g), и R⁹ часть, описанная в (h), необязательно могут быть связаны с образованием сконденсированного или спироциклического кольца с N-содержащим кольцом, показанным в (а), где сконденсированное или спироциклическое кольцо содержит 2 - 5 атомов углерода в кольце и 0 - 1 атома азота в кольце, но если такое кольцо является сконденсированным, R⁸ отличен от хлора или брома; или их оптические изомеры, диастереомеры или энантиомеры; их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или биогидролизуемые сложные эфиры, амиды и имиды.

2. Соединение по п. 1, в котором
(a) Х является

или

(b) R³ является гидрокси;
(c) R¹ выбирают из С₃-С₅ циклоалканила, метила, этила, этенила, изопропила, изопропенила, изобутила, изобутенила, трет-бутила, где все алкильные или циклоалканильные части не замещены или замещены 1 - 3 атомами фтора; и фенила, незамещенного или замещенного 1 - 3 атомами фтора, или одной гидроксигруппой в положении 4; предпочтительно выбирают из циклопропила, этила, фенила, замещенного 1 - 3 атомами фтора и 4-гидроксифенила;
(d) R⁵ выбирают из водорода, гидрокси, амино, фтора, хлора, брома и метила, где метил незамещен или замещен 1 - 3 атомами фтора; предпочтительно выбирают из водорода, гидрокси, хлора, брома, амино и метила, где метил не замещен или замещен 1 - 3 атомами фтора;
(e) R⁶ выбирают из водорода, гидрокси, аминокарбонила, циано, метила и этенила, где этенил не замещен или замещен 1 - 3 атомами фтора, где метил не замещен или замещен одной гидрокси или одной аминогруппой или 1 - 3 атомами фтора; предпочтительно выбирают из водорода, гидрокси и метила, где метил не замещен или замещен 1 - 3 атомами фтора;
(f) R⁸ выбирают из хлора, брома, метокси или метилтио, незамещенного или замещенного 1 - 3 атомами фтора, и метила, незамещенного или замещенного 1 - 3 атомами фтора; предпочтительно выбирают из хлора, метокси, метилтио, монофторметила, дифторметила и трифторметила;
(g) R⁷ является аминогруппой, незамещенной или замещенной одним C₁-С₃ алканилом или двумя метильными группами, или аминоалканилом, который представляет собой метил или этил, или изопропил, замещенный одной аминогруппой, незамещенной или замещенной одним метилом, или этилом, или диметилом; предпочтительно R⁷ выбирают из амино, метиламино, аминометила, метиламинометила, 1-аминоэтила, 1-метиламиноэтила, 1-амино-1-метилэтила и 1-метиламино-1-метилэтила; и при условии, что R⁷ не является аминогруппой, когда Х представляет пирролидинильное кольцо;
(h) не более чем два атома углерода кольца Х имеют присоединенный к ним R⁹, отличный от водорода; предпочтительно, любой R⁹, отличный от водорода, является метилом, этилом, диметилом или спироциклопропилом.

3. Соединение по п. 1 или 2, в котором (a) R¹ является циклопропилом или этилом, незамещенным или замещенным 1 - 3 атомами фтора; предпочтительно циклопропилом; (b) R⁵ выбирают из водорода, гидрокси, амино и метила; предпочтительно, водорода; (c) R⁶ является водородом или гидроксигруппой; (d) R⁸ является метокси, или метилтио, или хлором, предпочтительно метокси или метилтио; и е) только один атом углерода кольца Х имеет R⁹, отличный от водорода, где такой R⁹ предпочтительно является метилом, или диметилом, или спироциклопропилом; предпочтительно все R⁹ являются водородом.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R является метокси.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором Х включает пирролидинильное кольцо и R⁷ является аминоалканилом, предпочтительно выбранным из аминометила, метиламинометила, 1-аминоэтила, 1-метиламиноэтила, 1-амино-1-метилэтила и 1-метиламино-1-метилэтила.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором Х включает пиперидинильное кольцо и R⁷ является незамещенным или замещенным амино, предпочтительно амино или метиламино.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором все R⁹ являются водородом или, если Х включает пирролидинильное кольцо, любой отличный от водорода R⁹ присоединен к атому углерода кольца, соседнему с атомом азота кольца.

8. Соединение по п. 1, выбранное из
7-[3R-(1S-аминоэтилпирролидинил)] -1-этил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1S-аминоэтилпирролидинил)] -1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1S-аминоэтилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1S-метиламиноэтилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1-аминометилэтилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1-метиламинометилэтилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1S-aминoэтил-5-мeтилпиppoлидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1S-aминoэтил-5,5-димeтилпиppoлидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1-аминометилэтил-5,5-диметилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1S-метиламиноэтил-5,5-диметилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1-метиламинометилэтил-5,5-диметилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1S-аминоэтил-5-этилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1-аминометилэтил-5-этилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1S-метиламиноэтил-5-этилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1-метиламинометилэтил-5-этилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3R-(1-амино-1-циклопропилметилпирролидинил)] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[6R-(1S-аминоэтил)-4-азаспиро[2,4] гептанил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[6R-(1S-метиламиноэтил)-4-азаспиро[2,4] гептанил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[6R-(1S-аминометилэтил)-4-азаспиро[2,4] гептанил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[6R-(1S-метиламинометилэтил)-4-азаспиро[2,4] гептанил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3-аминопиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3-метиламинопиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3-амино-4-метилпиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3-амино-4-этилпиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3-амино-6,6-диметилпиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[3-амино-6-метилпиперидинил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[6-амино-4-азаспиро[2,5] октанил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[7-амино-5-азаспиро[2,5] октанил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
7-[4-амино-6-азаспиро[2,5] октанил] -1-циклопропил-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемых солей.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, предназначенное для производства лекарственных средств для профилактики или лечения микробных инфекций.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая антимикробной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по п. 1.

Приоритет по пунктам
15.09.1997 - по пп. 1-10, при всех указанных значениях X, R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁸, R⁷ и R⁹ соединений формулы I, кроме случаев, когда R⁸ представляет метилтио; R⁷ представляет аминоалканил, присоединенный к любому атому кольца X, представляющий собой C₁-С₃ алканил, замещенный одной аминогруппой, которая замещена одним или двумя C₁-С₃ алканилами; R⁹ представляет С₃-С₆ сконденсированное алкильное кольцо, где все алкильные части не замещены или замещены 1 - 3 атомами фтора; и при значениях R⁷ и R⁹, представленных в подпункте j) п. 1.

25.08.1998 - по пп. 1-10, в случаях, когда R⁸ представляет метилтио; R⁷ представляет аминоалканил, присоединенный к любому атому кольца X, представляющий собой C₁-С₃ алканил, замещенный одной аминогруппой, которая замещена одним или двумя C₁-С₃ алканилами; R⁹ представляет С₃-C₆ сконденсированное алкильное кольцо, где все алкильные части не замещены или замещены 1 - 3 атомами фтора; и при значениях R⁷ и R⁹, представленных в подпункте j) п. 1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9