Высокомеченные тритием монофторхинолоны

Авторы патента:

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

Изобретение относится к новым высокомеченным тритием монофторхинолонам формулы I где или которые могут быть использованы в биологии и в медицине для исследования физиологически активных соединений. Технический результат: расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в биологии и в медицине.

При исследовании физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известны монофторхинолоны общей формулы I

где

или

Данные монофторхинолоны получили наименование соответственно "ципрофлоксацин" и "фактив".

Данные соединения являются эффективными соединениями антимикробного действия. (В. Watt, F.V. Brown, J. Antimicrob. Chemother 17, 605 (1986), R. Kubm, Infection 21, 413-421 (1993).

Однако их меченные тритием аналоги не описаны.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Указанный технический результат достигается тем, что получены высокомеченные тритием монофторхинолоны общей формулы I.

Ниже приведены примеры реализации изобретения.

Пример 1.

В одну из двух секций реакционной ампулы помещали 6 мг ципрофлоксацина, 10 мг 5% PdO/Al₂O₃ и 30 мг PdO, в другую 100 мкл смеси диоксана с триэтиламином (8: 2). Ампулу вакуумировали до давления 0,1 Па (секцию с растворителями в это время охлаждали жидким азотом) и напускали тритий до давления 400 ГПа. Не прекращая охлаждения секции с растворителями, секцию с катализтором нагревали до 70^oС 10 мин. При этом образующаяся тритиевая вода при восстановлении окиси палладия до металлического палладия перемораживалась в секцию с растворителями. Не прекращая охлаждения, ампулу вновь вакуумировали до давления 0,1 Па, затем охлаждение переносили на секцию с катализатором и перемораживали в нее тритиевую воду и растворители. Секцию ампулы, содержащую катализаторы ципроксацин, тритиевую воду и растворители, запаивали. Запаянную ампулу помещали в термостат и нагревали до 150^oС 30 мин. Затем содержимое ампулы замораживали жидким азотом, ампулу вскрывали, все летучие компоненты перемораживали в специальный приемник, а сухой остаток растворяли в метаноле. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом (5

0,5 мл). Лабильный тритий удаляли многократным упариванием вещества с метанолом (5

3 мл). Остаток очищали методом ВЭЖХ на колонке 4

150 мм Kromasil 100, 7 мкм, C₁₈, v - 0,8 мл/мин, в системе метанол - 10 мМ NH₄H₂PO₄ (1:3), рН 2,8, время удерживания 4,65 мин, на колонке 10

250 мм Silasorb 13 мкм, C₁₈, v - 2,0 мл/мин, в системе метанол - 50 мМ NH₄H₂PO₄ (9:11), рН 2,8 время удерживания 12,.10 мин. Выход меченого препарата 7% с молярной радиоактивностью 35,1 Ки/ммоль.

Пример 2.

В реакционную ампулу помещали 5 мг фактива, нанесенного на 100 мг 5% Pd/BaSO₄. Затем ее вакуумировали до давления 0,1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 333 ГПа и выдерживали при температуре 180^oС 15 мин. Избыточный тритий удаляли вакуумированием. После охлаждения продукты реакции растворяли в метаноле (6

1 мл), катализатор отфильтровывали, а фильтраты упаривали несколько раз с метанолом для удаления лабильного трития. Остаток удаляли методом ВЭЖХ. В реакционной смеси содержалось 1,1 мг (22%) меченого препарата, а радиохимическая чистота - около 6,1%. После первой хроматографии на колонке 4

150 мм Kromasil 100, 7 мкм, C₁₈, v - 0,8 мл/мин, в системе метанол-вода-трифторуксусная кислота (50:50:0,1), время удерживания 5,32 мин, выделено около 0,5 мг (10%) меченого вещества с радиохимической чистотой 90%. После второй хроматограммы на колонке 4,6

150 мм Zorbax SB C₁₈, v - 1,0 мл/мин, в системе метанол-вода-трифторуксусная кислота (50:50:0,1), время удерживания 6,35 мин. Выход меченого препарата 5,1%, молярная радиоактивность 8,5-9,0 Ки/ммоль, радиохимическая чистота 98-99%.

Таким образом, получены новые высокомеченные тритием монофторхинолоны: ципрофлоксацин и фактив.

Формула изобретения

Высокомеченные тритием монофторхинолоны общей формулы I

где

или

Изобретение относится к новым производным индол-2,3-дион-3-оксима формулы I где R1 означает водород, С1-С6 алкил; R3 означает Het или группу формулы где Het означает тетрагидрофурил, который может быть замещен один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси и оксо; по меньшей мере один из R31, R32 и R33 независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил или гидрокси С1-С6 алкил и по меньшей мере один из R31, R32 и R33 независимо представляет собой (СН2)nR34, где R34 представляет собой гидроксил, карбоксил, С1-С6 алкоксикарбонил, С3-С7-циклоалкил-С1-С6-алкоксикарбонил, изоксазолильное кольцо, которое может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, оксо, или СОNR35R36, где R35 и R36 - водород, С1-С6 алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, или (CH2)nR37, где R37 означает гидроксил, С1-С6 алкоксикарбонил, С3-С7циклоалкил-С1-С6-алкоксикарбонил, или R35 и R36 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный атом О; n представляет собой 0, 1, 2 или 3; R5 означает фенил, который может быть замещен фенилом или SO2NR51R52, где R51 и R52 каждый независимо означает С1-С6 алкил или R51 и R52 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо; А является кольцом, конденсированным с бензольным кольцом в положениях, отмеченных "а" и "b", и образованным следующими бивалентными радикалами: a-CH2-NR6-CH2-CH2-b, где R6 означает С1-С6 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль

Способ получения производного 8-циклопентил-6-этил-3- (замещенного)-5,8-дигидро-4н-1,2,3а,7,8-пентааза- ас- индацена (варианты) и промежуточные соединения // 2189985

Производные 5-замещенного-3-оксадиазолил-1,6-нафтиридин- 2(1h)-она, фармацевтическая композиция и производное 1,6- нафтиридин-2(1н)-она // 2188199

Способ получения 2,3-пиридиндикарбоксимида и промежуточное вещество для его получения // 2185382

Изобретение относится к новому способу получения 2,3-пиридиндикарбоксимида формулы (I), где R означает водород, C1-С6 алкил или C1-С6 алкоксиметил, R1 означает водород, C1-С6 алкил, С(O)R2, фенил, бензил, R2 означает C1-С6 алкил, бензил или фенил, который заключается в том, что соединение формулы (II), где R имеет вышеуказанные значения, R6 означает C1-С6 алкил, R7 означает OR8 или NR9R10, R8 означает водород, C1-С6 алкил, С(O)R11, фенил, бензил, R11 означает C1-С6 алкил, OR12, NR12, R13, бензил или фенил, R12 и R13 обозначают водород, C1-С6 алкил, бензил или фенил, R9 и R10 обозначают водород, C1-С6 алкил, бензил или фенил, подвергают взаимодействию с имидом малеиновой кислоты формулы (III), где R1 имеет вышеуказанные значения

Производные 1н-пиридо[3,4-в]индол-4-карбоксамида, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2180904

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой Х представляет собой водород или галоген или алкильную, алкоксильную, трифторметильную или фенилметоксигруппу, R1 представляет собой водород или алкильную, циклопропильную или фенилметильную группу, R2 представляет собой либо алкильную группу, возможно замещенную, либо фенилалкильную группу, возможно замещенную, либо циклогексилметильную группу, либо тиенилметильную группу, либо пиридинилметильную группу, либо фенильную группу, возможно замещенную, либо пиридинильную группу, либо 5-метил-1,2-оксазолильную группу, либо 5-метил-1,3,4-тиадиазолильную группу, либо нафталинильную группу, R3 и R4 каждый представляет собой водород или алкильную, 2-метоксиэтильную, гидроксиалкильную, карбоксиалкильную, алкоксикарбонилалкильную или фенилалкильную группу, или совместно с атомом азота, который их несет, образуют либо пирролидинильную группу, возможно замещенную, либо пиперидинильную группу, либо морфолинильную группу, либо 4-метилпиперазинильную группу, либо азетидинильную группу, либо тиазолидинильную группу, а связь между атомами углерода в положениях 3 и 4 является простой или двойной

Производные имидазо[1,5-а]пиридина как ингибиторы серинпротеаз и фармацевтическая композиция // 2175327

Изобретение относится к ингибитору серинпротеазы - производному имидазо [1,5a] пиридина, содержащему включающую структурную единицу (звено) общей формулы (I), где R1 и R2 представляют собой водород, R3 и R4, независимо, представляют водород, (1-6С) алкил или вместе образуют =СН-NR5R6, причем R5 и R6 представляют (1-6С) алкил; Х является водородом, R7, ацетилом, Рmс, R7-SO2, N-защитной группой, где R7 представляет (1-12С) алкил или (1-14С) арил; Р3 представляет связь, D-Tig, Atc, D - аминокислоту с гидрофобной боковой цепью; Р2 представляет Pro, Gly, Val, Jle, 2,4-Me P2O, 3,3-Dmp, Jlc, Thr, Hyp, 2,2-Dmt или 5,5-Dmt; или Р2 является связью в случае, когда Р3 также является связью, и Х является R7-SO2-; или Р2 и Р3 вместе представляют структуру, подобную дипептиду, имеющую формулу (II), которая в положениях, отмеченных звездочками, может конденсироваться с бензольным кольцом и в которой R9 является водородом; или его фармацевтически приемлемая соль

Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, бициклические производные пиримидина, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста активностью, и композиция, обладающая контрацептивным действием // 2174980

Изобретение относится к новым бициклическим производным пиримидина или их фармацевтически приемлемым солям, способу ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, в частности при лечении раковых заболеваний, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей тирозинкиназу рецептора фактора эпидермального роста активностью, а также композиции, обладающей контрацептивным действием

Имиды как ингибиторы tnf-альфа // 2174516

Изобретение относится к методам уменьшения уровня TNF у млекопитающих и к соединениям, применимым для этой цели

Производные 8-арил-1,7-нафтиридина и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью // 2174123

Изобретение относится к новым производным нафтиридина формулы I, где R1 обозначает фенил, бензил, 3-нитрофенил, 3-хлорфенил, 3-цианфенил, 3-(тетразолил)фенил или бензофуразанил; R2 обозначает гидроксигруппу, трифторметансульфонилокси, аллил, алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, фенил, фенилокси, карбоксифенил, карбоксиметилфенил, карбамоилфенил, фениламино-, диафениламино-, амино-, алкамино-, алкамидогруппу, где "алк" обозначает алифатический фрагмент, имеющий до 8 атомов углерода и необязательно включающий карбоксигруппу, эфир карбоновой кислоты либо гидроксигруппу и/или необязательно содержащий простую эфирную и/или сложноэфирную связь, или к его N-оксиду в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли

8-циан-1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло(4.3.0)-нонан-8-ил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты, их производные и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью // 2173318

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, R2 водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH=CH-COOR3, CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -СН2СОСН3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4- NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами улерода R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, или бензил, Изобретение касается также фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью, содержащей соединения формулы (I)

Производные 6-арилпиридо[2,3-d]-пиримидины и -нафтиридины, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тирозинкиназой, и способ ингибирования клеточной пролиферации // 2191188

Изобретение относится к новым производным 6-арилпиридо[2,3-d]пиримидина и -нафтиридина, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием клеточной пролиферации, вызываемой протеиновой тиразинкиназой, и способу ингибирования клеточной пролиферации

Соединения-модуляторы стероидных рецепторов и способы // 2191774

Изобретение относится к новым нестероидным соединениям, которые представляют собой высокоаффинные модуляторы стероидных рецепторов

Производные имидазо[1,2-а]пиридина, способы их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori // 2193036

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-а] пиридина ф-лы I или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет СН3 или СН2ОН, R2 и R3 - низший алкил, R4 - Н или галоген, R5 - Н, галоген или низший алкил, Х - представляет NH или О

Производные хинолона и фармацевтическая композиция на их основе // 2193558

Замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, способ фармакологического воздействия, способ ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови // 2196141

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям формулы (I), где R1 представляет группу формулы (II), R представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу и др., А представляет C1-6 алкиленовую группу, В представляет атом кислорода, R4 представляет замещенный фенил или пиридил, который может иметь заместитель, R6 представляет атом водорода или C1-6 алкильную группу, D представляет атом кислорода или серы, Е представляет СН группу или атом азота, или их фармакологически приемлемым солям

Сульфонамидное соединение // 2199532

Изобретение относится к сульфонамидному соединению формулы I, где R1 - алкил, алкенил, алкинил; А представляет необязательно замещенную гетероциклическую группу, исключая бензимидазолил, индолил, 4,7-дигидробензимидазолил и 2,3-дигидробензоксазинил; Х - алкилен, окса, окса(низший) алкилен; R2 - необязательно замещенный арил, замещенный бифенил, его соли и фармацевтической композиции, включающей это соединение

Имидазопиримидины и имидазопиридины, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения неврологических нарушений // 2201929

Получение и применение орто-сульфонамидобициклических гетероарильных гидроксамовых кислот в качестве ингибиторов металлопротеиназ матрикса и тасе (tnf--превращающего фермента) // 2202546

Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям

1,8-аннелированные производные хинолинона, замещенные n- или c-связанными имидазолами, ингибирующие фарнезилтрансферазу // 2204553

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в формуле изобретения

Замещенные бициклические соединения, фармкомпозиция на их основе и способ ингибирования // 2204557