Антивагинитная композиция для местного применения, включающая одно или более антивагинитных лекарственных средств и один или более местных анестетиков

 

Фармацевтическая композиция для местного применения при лечении вагинита включает в качестве лекарственных средств метронидазол и миконазол и местный анестетик лидокаин в форме, обеспечивающей замедленное (пролонгированное) высвобождение. Композиция изготавливается в форме крема или пессария. Миконазол может использоваться в солевой форме - миконазола нитрат. Местный анестетик лидокаин может использоваться как в форме свободного основания, так и в виде соли. Использование комбинации метронидазола и миконазола с анестетиком лидокаином устраняет болезненные ощущения, вызванные вагинитом, при одновременном уменьшении или устранении раздражения в виде чувства жжения и горения. 10 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для борьбы с вагинальными инфекциями.

Наиболее часто вагиниты возникают вследствие инфицирования микроорганизма Candida albicans, Trichomonas vaginalis или Gardnerella sp, по отдельности или вместе. Для лечения таких состояний часто применяют производные имидазола или нитроимидазола, а также другие лекарственные средства, включая производные нитрофурфурила и различные антибиотики.

Активные ингредиенты могут помещаться в композиции как для перорального, так и для местного применения. Например, метронидазол часто вводится пероральным путем, однако смешанные инфекции не могут быть удовлетворительно вылечены этим путем, и композиции для местного применения, в частности, пессарии, содержащие два или более активных ингредиентов, являются более удобными для этой цели. Применяются также композиции для местного применения, содержащие один единственный ингредиент.

В прошлом было установлено, что местное нанесение активных ингредиентов иногда сопровождается локальным раздражением, но обычно оно приемлемо для пациентов. В настоящее время мы обнаружили, что при некоторых обстоятельствах наблюдается усиленное и неприемлемое раздражение в виде чувства жжения и горения, особенно, если применяется комбинация двух или более активных ингредиентов. Более сильное раздражение может появляться, например, при использовании миконазола, особенно в присутствии второго активного ингредиента, такого как метронидазол. Мы установили также, что болезненные ощущения, вызванные вагинитом, могут быть облегчены при одновременном уменьшении или устранении этого раздражения путем включения в композицию местного анестетика.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для местного применения при лечении вагинита, которая включает одно или более антивагинитных лекарственных средств и один или более местных анестетиков. Эта композиция должна включать по меньшей мере одно лекарственное средство, обладающее активностью в отношении Trichomonas vaginalis, предпочтительно, метронидазол, а также желательно включение одного или более лекарственных средств, активных в отношении Candida albicans и/или Gardnerella sp, поскольку применение одного только метронидазола иногда приводит к размножению инфицирующих грибковых патогенов. В качестве лекарственного средства, активного в отношении Candida albicans, имеют преимущество фунгицидно активные производные нитроимидазола, такие как бутоконазол или, более предпочтительно, миконазол. Орнидазол, кетоконазол, тиоконазол и тинидазол также являются подходящими фунгицидно активными агентами. В случаях, когда в качестве средства против трихомоноза используется метронидазол, он будет также эффективен и в отношении Gardnerella sp. Настоящее изобретение особенно касается применения метронидазола и миконазола, поскольку местный анестетик является весьма эффективным в отношении повышения приемлемости этой комбинации активных ингредиентов.

Местным анестетиком может являться, например, анестетик амидного типа, такой как аптокаин, бупивакаин, бутаниликаин, картикаин, цинхокаин, клубикаин, этилпарапиперидиноацетиламинобензоат, этидокаин, лидокаин (лигнокаин), мепивакаин, оксетазаин, прилокаин, ропивакаин, толикаин или вадокаин, или их смеси, такие как лидокаин и прилокаин. Могут использоваться также местные анестетики типа сложных эфиров п-аминобензойной кислоты, такие как бензокаин. Местный анестетик можно использовать также в форме соли.

Местный анестетик можно использовать в количестве 0,1-10,0 вес.%, предпочтительно, 1,0-7,0%. Местным анестетиком предпочтительно является лидокаин, который может применяться в форме свободного основания (например, в количестве 1,0-3,0 вес.%, предпочтительно, около 1,5%) или в форме соли, такой как гидрохлорид, в количестве, например, 1,5-4,0 вес.%, предпочтительно, около 2%. Применения анестетика в таких низких концентрациях обеспечивает хорошую переносимость композиций.

Эта композиция может изготавливаться в форме крема, содержащего антивагинитное лекарственное средство (средства) в сочетании с одним или более местных анестетиков. Можно использовать обычную кремовую основу, например, содержащую маслянистые или восковидные материалы, такие как жидкий парафин, белая нефть или цетиловый спирт, воду и один или более поверхностно-активных веществ для получения эмульсии типа "вода в масле". Обычно присутствует бактерицидный агент, такой как хлорид бензалкония.

Предпочтительно, композициям придают форму пессариев, включающих основу для пессариев, содержащую антивагинитное лекарственное средство (средства) и один или более местных анестетиков.

Основа для пессариев может состоять из любого обычного материала для вагинального введения, такого как глицерин/желатин глико-желатин, макроголы (полиэтиленгликоли), натуральные, синтетические или полусинтетические твердые жиры и фракционированное пальмовое масло. Особенно предпочтительным материалом является твердый жир, такой как масло какао (масло theobroma), например, ряд продуктов на основе масла какао, продающихся под торговым наименованием Witepsol компанией Dynamit Nobel, Slough, Англия.

Основа для пессариев предпочтительно содержит поверхностно-активное вещество для обеспечения диспергирования активных веществ и обеспечения длительного проникновения активных веществ в складки слизистой оболочки.

Поверхностно-активное вещество может представлять из себя катионное, неионное, анионное или аморфное поверхностно-активное вещество, однако предпочтительны неионные поверхностно-активные вещества. Анионные поверхностно-активные вещества включают соли сульфонатных эфиров и длинноцепочечных алкилов, такие как лаурилсульфат натрия, цетостеарилсульфат натрия и тетрадецилсульфат натрия; соли длинноцепочечных карбоновых кислот, такие как стеараты.

Катионные поверхностно-активные вещества включают четвертичные аммониевые или пиридиниевые соединения, такие как хлорид бензалкония (смесь бензилалкилдиметилхлоридов, алкильная цепочка от C₈ до C₁₈), бромид тетрадецилтриметиламмония и хлорид цетилпиридиния.

Аморфные поверхностно-активные вещества включают лаурил-1-карбоксиглицин и лецитины, такие как соевый лецитин.

Неионные поверхностно-активные вещества включают сложные эфиры гликоля и глицерина, такие как глицерилмоностеарат; макроголовые сложные и простые эфиры, такие как цетомакрогол; сорбитановые и маннитановые сложные эфиры, такие как сорбитантристеарат; и полиоксиэтиленовые производные таких сложных эфиров сорбитана, например, полиоксиэтилен (20) сорбитана моноолеат.

Специалист легко определит необходимое для пессария содержание поверхностно-активного вещества; это количество будет зависеть от конкретного поверхностно-активного вещества и характера основы пессария; удобно, когда это количество составляет от 0,1 до 10 вес.%, предпочтительно, от 1 до 5%.

Особенно предпочтительно использовать макроголовое поверхностно-активное вещество в сочетании с основой маслом какао, такое как Witepsol. В такой композиции поверхностно-активное вещество предпочтительно присутствует в количестве от 1 до 5 весовых процентов, например, приблизительно 40 мг при общем весе пессария 2540 мг (включая активные ингредиенты).

Может также выгодно включаться в композицию антибиотик широкого спектра, такой как пивампициллин. Для борьбы с воспалением и зудом, связанными с вагинитом, может оказаться выгодным включение в композицию противовоспалительного лекарственного средства, такого как гидрокортизон. В качестве еще одного активного ингредиента может также выгодно включаться в композицию молочная кислота. Эти композиции также могут включать хлорофилл в качестве дезодоранта.

Обычно, количество метронидазола составляет от 250 до 1500 мг на один пессарий, более предпочтительно, от 400 до 1200 и желательно, около 500 мг.

Пессарий может содержать от 50 до 600 мг миконазола, предпочтительно, от 50 до 450 мг и обычно 100 мг. Миконазол может быть в форме свободного основания или соли, например, нитрата, особенно в основе пессария.

Эти композиции могут изготавливаться в форме лекарственного средства с быстрым или замедленным (пролонгированным) высвобождением, или предпочтительно и тем и другим, активного ингредиента (ингредиентов) и/или местного анестетика (анестетиков). Для обеспечения замедленного высвобождения этих веществ может использоваться любой удобный способ.

В предпочтительной системе замедленное высвобождение может достигаться путем использования местного анестетика в двух или более различных формах, имеющих различную растворимость, например, в гидрофобной и гидрофильной формах. Например, анестетик, такой как лидокаин, в форме свободного основания практически не растворяется в воде, но растворяется в липидах, в то время как соль (например, гидрохлорид анестетика, такого как лидокаин) обладает хорошей растворимостью в воде, но меньше растворима в липидах. Благодаря своей гидрофильности, соль высвобождается из основы крема или пессария быстро, в то время как свободное основание высвобождается медленно вследствие своей липофильности, обеспечивая, таким образом, пролонгированное обезболивающее действие. Включение и соли и свободного основания может, следовательно, дать различные скорости высвобождения анестетика, обеспечивая, таким образом, как немедленное, так и пролонгированное действие.

Такие композиции могут, например, содержать 0,1-3,5 вес.% (предпочтительно, около 2,0%) лидокаина НС1 и 0,1-3,0 вес.% (предпочтительно, около 1,5%) лидокаина.

Общее количество лидокаина и его гидрохлорида предпочтительно составляет не более 5 вес.%. Относительные количества свободного основания и его соли могут варьироваться в зависимости от характера основы пессария или крема, в частности, в соответствии с липофильными или гидрофильными свойствами основы. Однако, в общем случае, композиция может содержать 20-80% анестетика в форме свободного основания и 80-20% - в форме соли, от общего веса этих двух форм.

Соль лидокаина, такая как гидрохлорид, может включаться в основу пессария (например, материал на основе масла какао) в виде суспензии, или, предпочтительно, растворенной в основе с помощью поверхностно-активного вещества (в частности, неионного активного вещества, такого как упомянутые выше). Свободное основание может быть растворено непосредственно в основе пессария.

Сходные технологии могут быть использованы для включения анестетиков в композицию в форме крема. Так, солевую форму можно смешать с ингредиентами водной фазы крема, а свободное основание - с ингредиентами масляной фазы. Затем эти две фазы можно перемешать между собой для образования кремовой эмульсии, содержащей эти две формы анестетика в различных фазах. Поскольку существует возможность изменять липофильность масляной фазы, скорость высвобождения лидокаина из этой фазы может быть подобрана таким образом, чтобы обеспечить медленное, но продолжительное высвобождение лидокаина из масляной фазы. Наоборот, гидрофильность и рН водной фазы можно изменять, чтобы варьировать скорость высвобождения лидокаина из водной фазы. Этим способом можно подобрать характер высвобождения лидокаина из двух фаз таким образом, чтобы они дополняли друг друга, обеспечивая пролонгированное высвобождение лидокаина из кремовой основы, содержащей эмульсию этих двух фаз.

Для обеспечения как быстрого, так и замедленного высвобождения можно использовать также другие способы. Например, композиция может включать основу крема или пессария, содержащую один или более активных ингредиентов и один или более местных анестетиков для быстрого высвобождения и пористые частицы, диспергированные в ней, для замедленного высвобождения одного или более местных анестетиков и, предпочтительно также, одного или более активных ингредиентов в течение продолжительного периода времени, например, в течение 24 часов. Этот анестетик (анестетики) может, таким образом, включаться в композиции крема или пессария, описанные в WO 95/07071.

Использование анестетиков, имеющих различную растворимость, также может быть приемлемым в композициях, включающих пористые частицы, описанные выше, например, путем включения лидокаина гидрохлорида в пористых частицах и его свободного основания в непрерывной фазе, или наоборот.

Пористые частицы могут содержать два или более активных ингредиентов и анестетиков, а композиция может содержать смеси пористых частиц, каждые из которых содержат различные активные ингредиенты и анестетики или их различные смеси.

Имеется целый ряд доступных пористых частиц, как описано в WO 88/01164, WO 89/10132, US-A-4 873 091 и 469085 и ЕР-А-306236, включенных в настоящий документ в качестве ссылок.

В таких пористых частицах общий объем пор предпочтительно составляет от 0,1 до 2,0 мл/г, более предпочтительно, от 0,3 до 1,0 мл/г. Диаметр этих частиц обычно составляет от 1 до 1000 мкм, предпочтительно, от 5 до 100 мкм, более предпочтительно, от 10 до 50 мкм. Площадь поверхности этих частиц обычно составляет от 1 до 500 м²/г, предпочтительно, от 20 до 200 м²/г.

Эти пористые частицы могут составляться из целого ряда материалов. Для этих целей подходит множество синтетических органических полимеров, а также натуральных веществ, таких как целлюлоза и желатин. Выбор материала будет зависеть частично от желаемого характера замедленного высвобождения активного лекарственного средства, т.е., диффузии, компрессии, растворения или плавления.

Там, где подразумевается диффузия активного лекарственного средства, пористые частицы могут быть относительно жесткими. Это имеет то преимущество, что самые удаленные от середины частицы поры не распадаются и, следовательно, не блокируют диффузии лекарственного средства из внутренних пор. Подобную ригидность можно регулировать уровнем поперечных сшивок в полимерных материалах, из которых изготавливаются частицы. Уровень поперечных сшивок обычно составляет по меньшей мере 10%, чаще в пределах от 20 до 80%, например, от 25 до 60%.

Полимеры, из которых могут изготавливаться частицы, включают полиолефины, включая полиэтилен, полистирол, полициклопентадиен и т.п.; полиакрилатные сложные эфиры, например, сложные эфиры полиакриловой или полиметакриловой кислот и необязательно алкоксилированного C_1-10 алкила, циклоалкила, арила или аралкила; поливиниловые сложные эфиры, например, поливинилацетат или поливиниллаурат; поливиниловые кетоны, например, поливинилметилкетон, и поливиниловые эфиры, например, поливинилпропиловый эфир.

Пористые частицы в креме могут высвобождать активное лекарственное средство путем диффузии, давления, растворения или плавления. Один предпочтительный вариант осуществления заключается в том, что частицы являются эластически сжимаемыми, таким образом, что после первого нанесения крема, во время которого лекарственное средство контактирует с инфицированным участком, мягкое давление, например, при растирании, вызывает быстрое высвобождение активного лекарственного средства, что приводит к формированию слоя лекарственного средства поверх слоя крема.

Эластически сжимаемые частицы могут быть изготовлены из эластомеров, таких, которые описаны в US-A 4 873 091, включая, например, изопреновые каучуки, бутадиеновые каучуки, хлоропреновые каучуки, стиролбутадиеновые (каучуки?). Особенно полезными являются этилен-пропилен-диеновые третполимеры, в которых диеновые компоненты могут представлять из себя диолефины с прямой цепью, циклические диены и бицекличесикие диены. Примеры таких диенов включают 1,4-гексадиен, дициклопентадиен и этилиденнорборнен. Также можно использовать силиконовые каучуки.

Пористые частицы, которые растворяются прежде всего в водных жидкостях организма, могут быть изготовлены из водорастворимых гелей, включая желатин, агарозу и т. п. , и определенных полиметилметакрилатов, таких как Tudragit (Rohm, Darmstadt), которые растворяются при рН влагалища.

Пористые частицы, которые плавятся, могут быть изготовлены из жиров и восков того типа, который используется в суппозиториях и плавится при температуре тела, но является твердым при комнатной температуре, а также из желатина.

Пористые материалы для использования в композициях настоящего изобретения могут быть изготовлены любым удобным способом. Так, возможна полимеризация одного или более подходящих мономеров в присутствии диспергированного порогена: по окончании полимеризации пороген можно удалить, например, выпариванием из экстракций растворителем, для получения сетчатой структуры взаимосвязанных пор. Активный ингредиент или анестетики затем могут быть абсорбированы в пористый материал, если это желательно, после предварительного удаления воздуха из пор. Активный ингредиент или анестетик может, однако, сам использоваться как пороген: этот материал может быть диспергирован до состояния мелких капель в мономере, с которым он не смешивается, так, что после полимеризации активное лекарственное средство эффективно заполняет поры внутри полимерного материала. В общем, однако, предпочтительно сначала изготавливать пористый материал, чтобы тщательно удалить все следы мономера, катализаторов и агентов, создающих поперечные сшивки, перед введением активного ингредиента или анестетика.

В патентах, перечисленных выше, описан ряд возможных способов изготовления пористого материала, в частности, пористых частиц.

В общем, пористые частицы можно удобно изготовить полимеризацией эмульсии или суспензии в системе жидкость-жидкость. Так, например, раствор, включающий выбранный не смешивающийся с водой мономер, любой требующийся агент, создающий поперечные сшивки, катализатор, если это требуется, и пороген, который смешивается с этим раствором, но не смешивается с водой. Этот раствор затем суспендируют в водном растворе, который может содержать один или более суспендирующих агентов или поверхностно-активных веществ, а полимиризацию начинают, например, посредством повышения температуры или путем облучения. Пороген затем удаляют из отвержденных частиц, например, путем выпаривания или экстракцией в растворитель, который практически инертен по отношению к полимеру.

Примеры таких порогенов включают C₅-₁₂ алканы, C₅-₈ циклоалканы и ароматические растворители, такие как бензол, толуол и т.п. Частицы обычно тщательно промывают для удаления загрязнителей, используя растворители так, чтобы конечный растворитель можно было удалить выпариванием.

В общем, диаметр частиц можно контролировать интенсивностью перемешивания при изготовлении первоначальной эмульсии. Диаметр пор и объем пор контролируется количеством используемого порогена и уровнем формирования поперечных сшивок.

Мономерами для изготовления частиц могут быть любые мономеры, подходящие для получения полимеров, описанных выше. Для моноолефинов подходящие агенты, создающие поперечные сшивки, включают ненасыщенные относительно полиэтилена мономеры.

Дозировка активного лекарственного средства (средств) и анестетиков, содержащихся в пористых частицах, будет варьировать в зависимости от конкретных лекарственных средств и их периода полужизни. В общем, соотношение лекарственного средства с замедленным высвобождением и лекарственного средства с быстрым высвобождением предпочтительно составляет от 1:1 до 5:1, например, от 2:1 до 4:1.

Пористые частицы могут распределяться в композиции равномерно или, в случае пессариев, могут концентрироваться в одной или более зонах, например, в сердцевинной части.

В общем, размер пористых частиц предпочтительно таков, что они не могут проникнуть в лимфатические протоки. С другой стороны, большие частицы могут ощущаться как песок, что может вызвать дискомфорт. В общем, предпочтительный диапазон размеров для пористых частиц составляет 10-100 мкм.

Замедленное высвобождение активного ингредиента (ингредиентов) и анестетика (анестетиков) может также обеспечиваться посредством использования систем Polytrap и Hydrosponge (товарные знаки Advanced Polymer Systems, Inc. ). Можно использовать также пористые полимерные гранулы с катионным зарядом поверхности, такие как, например, описанные в ЕР-А-0369741 и WO 93/07862.

На замедленное высвобождение активного ингредиента (ингредиентов) и анестетика (анестетиков) можно также воздействовать путем включения в композицию липосом, инкапсулирующих эти материалы. Липосомы представляют из себя пузырьки, образованные фосфолипидными мембранами, а способы их изготовления описаны, например, в US-A-4937078, 4485054 и 4761288, включенных в настоящий документ в качестве ссылок. Так, активный ингредиент (ингредиенты) и анестетик (анестетики) растворяют или диспергируют в жиросодержащем органическом растворителе. Особенно полезны фосфолипиды, такие как фосфатидилхолины, лизофосфатидилхолины, фосфатидилсерины, фосфатидилэтаноламины и фосфатидиллинозитолы. Такие фосфолипиды могут быть модифицированы, например, холестеринами, стеариламинами и токоферолами. Растворитель затем выпаривают, обычно при пониженном давлении, до получения тонкой липидной пленки, содержащий активный ингредиент (ингредиенты) и анестетик (анестетики). Эту пленку затем гидрируют при перемешивании, используя водную фазу, содержащую любой желательный электролит, и получают липидные пузырьки, заключающие в себе активный ингредиент (ингредиенты) и анестетик (анестетики). Подобным же образом активный ингредиент (ингредиенты) и анестетик (анестетики) могут включаться в липосферы, как описано в US-A-5227165. Эти липосферы имеют средний диаметр 0,35-250 мкм и ядра, содержащие активный ингредиент (ингредиенты) и анестетик (анестетики), диспергированные в инертном гидрофобном носителе, и фосфолипидный поверхностный слой. Эти липосферы можно изготавливать посредством получения жидкости материала ядра, добавления фосфолипидов к материалу ядра, добавления водного раствора к смеси и перемешивания до получения суспензии липосфер.

Другая система, которую можно использовать, заключается в помещении активного соединения (соединений) и анестетика (анестетиков) между слоев кристаллов липида (например, моноглицерида) с помощью системы Crystalip (товарный знак, Bioglan), как описано, например, в WO 93/20812.

Еще одним способом обеспечения замедленного высвобождения активного ингредиента (ингредиентов) и анестетика (анестетиков) является использование полых пессариев, содержащих эти материалы. Полые пессарии могут изготавливаться формованием материала пессария вокруг центральных штырей, введением активных материалов в образованные полости и затем заполнением оставшегося пространства основой пессария.

Пессарии должны помещаться в упаковки для обеспечения полного курса лечения, в которых некоторые из пессариев содержат местный анестетик, для первоначального применения (например, в течение первых трех дней), а некоторые их не содержат, для применения, когда симптомы начинают ослабевать. Следующие примеры приводятся только для целей иллюстрации: Пример 1 Пессарий Метронидазол - 500,0 мг Миконазола нитрат - 100,0 мг Лидокаин (1,5%) - 37,5 мг Лидокаина гидрохлорид (2,0%) - 50,0 мг Witepsol W35 - 1762,5 мг Цетомакрогол - 50,0 мг Всего - 2500,0 мг на пессарий
Альтернативно, композиция может содержать 2,0% лидокаина и 1,5% лидокаина гидрохлорида.

Способ изготовления
Два активных ингредиента, лидокаин и поверхностно-активное вещество основы, смешивают с расплавленным Witepsol W35 и полученную смесь заливают в предварительно охлажденные формы. Форму пропускают через охлаждающий туннель при -10^oС, пессарии извлекают из форм и упаковывают. В основу можно также добавить 0,1 вес.% хлорофилла.

Пример 2
Крем, %
Жидкий парафин - 23,75
Белый вазелин - 8,0
Цетиловый спирт - 7,0
Span 60 - 3,0
Миконазола нитрат - 2,0
Метронидазол - 10,0
Лидокаин - 1,5
Лидокаина гидрохлорид - 2,0
Первичный кислый фосфат калия - 0,5
1% водный бензалкония хлорид - 10,0
Твин 60 - 5,0
70% водный сорбитол - 5,0
Вода - 22,25
Всего - 100,0
Альтернативно, композиция может содержать 2,0% лидокаина и 1,5% лидокаина гидрохлорида.

Масляную фазу, включающую жидкий парафин, белый вазелин, цетиловый спирт, лидокаин и Span 60, смешивают при 60^oС. Водную фазу, включающую оставшиеся компоненты, смешивают также при 60^oС, и обе фазы объединяют и смешивают.

Пример 3
Один пессарий содержит:
Метронидазол - 500,0 мг
Миконазола нитрат - 100,0 мг
Лидокаин - 75,0 мг (3%)
Лидокаин НС1 - 25,0 мг (1%)
Witepsol W35 - 1750,0 мг
Цетомакрогол - 50,0 мг
Всего - 2500,0 мг
Приготовление как в примере 1.

Пример 4
Крем, %
Жидкий парафин - 23,75
Белый вазелин - 8,0
Цетиловый спирт - 7,0
Span 60 - 3,0
Миконазола нитрат - 2,0
Метронидазол - 10,0
Лидокаин - 3,0
Лидокаин НС1 - 1,0
Первичный кислый фосфат калия - 0,5
1% водный бензалкония хлорид - 10,0
Твин 60 - 5,0
70% водный сорбитол - 5,0
Вода - 21,75
Всего - 100,0
Приготовление как в примере 2.

Пример 5
Пессарий
Метронидазол - 500,0 мг
Миконазол - 100,0 мг
Лидокаин - 25,0 мг (1%)
Microsponges* с лидокаином (нагрузка 40%) - 250,0 мг (4%)
Witepsol W35 - 1575,0 мг
Цетомакрогол - 50,0 мг
Всего - 2500,0 мг
* Все помещаются внутри полистирол-дивинилбензоловых пористых гранул.

Приготовление как в примере 1.

Пример 6
Пессарий
Метронидазол - 100,0 мг
Миконазола нитрат - 20,0 мг
Лидокаин - 35,0 мг (1%)
Microsponges* с метронидазолом (нагрузка 40%) - 1250,0 мг (500 мг активного)
Microsponges* с миконазолом (нагрузка 40%) - 250,0 мг (100 мг активного)
Microsponges* с лидокаином (нагрузка 40%) - 350,0 мг
Цетомакрогол - 70,0 мг
Witepsol W35 - 1425,0 мг
Всего - 3500,0 мг
* Все помещаются внутри полистирол-дивинилбензоловых пористых гранул.

Приготовление как в примере 1.

Пример 7
Пессарий
Метронидазол - 500,0 мг
Миконазола нитрат - 100,0 мг
Лидокаин - 25,0 мг (1%)
Лидокаин НС1 - 75,0 мг (3%)
ПЭГ 4000 - 1073,0 мг
ПЭГ 1000 - 545,0 мг
ПЭГ 400 - 140,0 мг
Monateric 951A - 42,0 мг
Всего - 2500,0 мг
Приготовление как в примере 1.

Monateric - это поверхностно-активное вещество, которое можно приобрести в компании Mona Industries Ltd., Paterson, New Jersey, США
Пример 8
Крем, %
Жидкий парафин - 20,75
Белый вазелин - 8,0
Цетиловый спирт - 7,0
Span 60 - 3,0
Миконазола нитрат - 2,0
Метронидазол - 10,0
Лидокаин НС1 - 1,0
Microsponges* с лидокаином (нагрузка 40%) - 10,0 мг (4% активного)
Первичный кислый фосфат калия - 0,5
1% водный бензалкония хлорид - 10,0
Твин 60 - 5,0
70% водный сорбитол - 5,0
Вода - 17,75
Всего - 100,0
* Все помещаются внутри полистирол-дивинилбензоловых пористых гранул.

Масляную фазу, включающую жидкий парафин, белый вазелин, цетиловый спирт, лидокаин и Span 60, смешивают при 60^oС. Водную фазу, включающую все оставшиеся компоненты, кроме пористых гранул, смешивают также при 60^oС, и обе фазы объединяют и смешивают. Затем добавляют пористые гранулы и диспергируют их в креме.

Пример 9
Пессарий
Метронидазол - 500,0 мг
Миконазола нитрат - 100,0 мг
Лидокаин - 50,0 мг (3%)
Witepsol W35 - 1800,0 мг
Цетомакрогол - 50,0 мг
Всего - 2500,0 мг на пессарий
Приготовление как в примере 1.

Альтернативно, композиция может содержать 37,5 мг лидокаина и 1812,5 мг Witepsol.

Пример 10
Крем, %
Жидкий парафин - 24,75
Белый вазелин - 8,0
Цетиловый спирт - 7,0
Span 60 - 3,0
Миконазола нитрат - 2,0
Метронидазол - 10,0
Лидокаин - 4,0
Первичный кислый фосфат калия - 0,5
1% водный бензалкония хлорид - 10,0
Твин 60 - 5,0
70% водный сорбитол - 5,0
Вода - 20,75
Всего - 100,0
Приготовление как в примере 2.

Альтернативно, композиция может содержать 1,5% или 2% лидокаина при соответственном увеличении количества жидкого парафина.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в форме крема или пессария для местного применения при лечении вагинита, включающая лекарственные средства метронидазол и миконазол и местный анестетик лидокаин в форме, обеспечивающей замедленное (пролонгированное) высвобождение.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она изготовлена для обеспечения быстрого или замедленного (пролонгированного) высвобождения, или и того и другого, указанных лекарственных средств и замедленного или как быстрого, так и замедленного высвобождения местного анестетика.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что быстрое и замедленное высвобождение местного анестетика обеспечивается путем использования анестетика как в форме свободного основания, так и в виде соли.

4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает основу крема или пессария, содержащую указанные лекарственные средства и указанный местный анестетик, для быстрого высвобождения, и пористые частицы, диспергированные в ней, для замедленного высвобождения указанного местного анестетика.

5. Композиция по любому из пп. 2-4, отличающаяся тем, что включает пористые частицы для замедленного высвобождения одного или обоих указанных лекарственных средств.

6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанными лекарственными средствами являются метронидазол и миконазола нитрат.

7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она включает поверхностно-активное вещество.

8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она находится в форме пессария.

9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает, по меньшей мере, один антибиотик, противовоспалительный агент или дезодорант.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она включает основу для пессария, содержащую продукт на основе масла какао.

11. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она находится в форме крема, в которой солевая форма анестетика присутствует в водной фазе, и форма свободного основания присутствует в масляной фазе.