Способ промышленного производства стабильных фармацевтических мазевых композиций

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Компоненты мазевой основы - вазелин и ланолин плавят и смешивают с лекарственным веществом. После плавления компоненты мазевой основы обезвоживают и стерилизуют. Используют вазелин, не содержащий восстанавливающих веществ, ланолин безводный с перекисным числом не более 15. Смешение с лекарственным веществом проводят при 38-42^oС в случае использования в качестве него глицифона и при 28-32^oС в случае использования тетрациклина. Смесь термостатируют, гомогенизируют, охлаждают и фасуют. Все операции проводят в герметизированном оборудовании. Изобретение позволяет получать стабильные при хранении композиции. 2 табл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности к производству мазей, содержащих лекарственные вещества, не устойчивые к действию воды, окислителей и восстановителей.

Известен лабораторный способ получения мази для лечения рака кожи и предраковых заболеваний (Пат. РФ 2146927, А 61 К 31/665, 9/06, 27.03.2000), заключающийся в том, что мазевую основу (ланолин безводный, вазелин, эмульсионные воски) плавят в фарфоровой чашке при температуре 60-70^oС, в горячем виде профильтровывают через капроновую ткань на воронке горячего фильтрования в лабораторный мазевой котел. Добавляют к основе глицифон-субстанцию и перемешивают при помощи мешалки с наклонными лопастями в течение 1 ч при скорости мешалки 100 об/мин и температуре 38^oС. Далее в течение 15 мин перемешивают мазь вручную при помощи шпателя-ложки. Готовую мазь фасуют.

Недостатками известного способа являются его низкая производительность, использование лабораторного оборудования, не применимого в промышленных масштабах, а также отсутствие стадий подготовки сырья, обеспечивающих стабильность препарата в отношении гидролиза глицифона в процессе хранения.

Известен способ получения стабильных мазей и их основы (Заявка Японии 1978000096986, А 61 К 9/06, 21.02.1980), заключающийся в добавлении химического вещества (токоферола) в качестве антиоксиданта к составу мази.

Известен способ повышения стабильности мазевой основы (Заявка РФ 93019114, А 61 К 9/06, 07.10.1996), заключающийся в добавлении к ней антиоксиданта (аскорбиновой кислоты), а также антибиотиков и сульфаниламидов для обеспечения микробной чистоты мази.

Известен также способ стабилизации медицинского препарата для местного применения (Пат. США 5431909, А 61 К 38/21, 47/48 Н 4, 11.07.1995), заключающийся в добавлении первичных алифатических аминов и органических сульфатов лития для защиты лекарственного вещества от разложения при хранении.

Все эти способы основаны на введении дополнительных веществ в композиции для местного применения. Недостатком этих способов является то, что эти вещества не являются индифферентными для кожи и могут быть причиной аллергических реакций и других побочных действий препарата (Е.Т. Чижова, Г.В. Михайлова "Медицинские и лечебно-косметические мази". М., ВУНМЦ, 1990, с.16).

Известен способ получения мази (Пат. РФ 2106860, А 61 К 9/06, А 61 К 31/57, 20.03.1998), заключающийся в том, что раствор лекарственного вещества в пропиленгликоле вводят в профильтрованную нагретую основу, полученную сплавлением компонентов, перемешиванием, термостатированием смеси и охлаждением при уменьшении скорости перемешивания (прототип).

Недостатком способа является использование только фильтрования основы для ее предварительной подготовки. Фильтрование обеспечивает очистку основы лишь от механических примесей, но не обеспечивает очистку от микроорганизмов и влаги, нарушающих стабильность препаратов при хранении.

Целью изобретения является создание способа получения фармацевтических мазевых композиций, обеспечивающего стабильность их при хранении.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе промышленного производства фармацевтических мазевых композиций дополнительно вводятся стадии обезвоживания и стерилизации компонентов мазевой основы, контроля перекисного числа не более 15 в ланолине безводном и отсутствия восстанавливающих веществ в вазелине. Кроме того, технологический процесс на стадиях обезвоживания, стерилизации, плавления, фильтрования основы, смешения с лекарственным веществом при лимитированном температурном режиме, гомогенизации, охлаждения при уменьшении скорости перемешивания и фасовки проводится в герметизированном оборудовании, защищающем продукт от воздействия влаги и кислорода воздуха.

Технический результат предложенного изобретения выражается в обеспечении стабильности промышленных серий приведенных ниже мазевых композиций и не ограничивается приведенными примерами.

Технический результат достигается комплексом технологических мероприятий: дополнительно вводятся стадии обезвоживания и стерилизации компонентов мазевой основы, контроля перекисного числа не более 15 в ланолине безводном и отсутствия восстанавливающих веществ в вазелине. Кроме того, технологический процесс на стадиях обезвоживания, стерилизации, плавления, фильтрования основы, смешения с лекарственным веществом при лимитированном температурном режиме, гомогенизации, охлаждения при уменьшении скорости перемешивания и фасовки проводится в герметизированном оборудовании, защищающем продукт от воздействия влаги и кислорода воздуха.

Использование необезвоженного вазелина, содержащего восстанавливающие вещества, и ланолина безводного с перекисным числом более 15 приводит к ускорению процессов окислительно-восстановительной и гидролитической деструкции нестабильных лекарственных веществ и не обеспечивает стабильность мазевых композиций при хранении.

Использование нестерильных ланолина безводного и вазелина не обеспечивает микробиологическую чистоту мазей и приводит к инактивации антибиотиков в мазевых композициях.

Нагревание мазевых композиций ниже нижнего температурного предела ухудшает перемешивание и фасовку мазей. Нагревание мазевых композиций выше верхнего температурного предела приводит к ускорению процессов деструкции лекарственных веществ в мазях.

Пример 1 Промышленный регламент КПХФО "Татхимфармпрепараты" 80 "Мазь глицифоновая 30%", ФС 42-3774-99 Состав (на 100 г мази), г: Глицифон - 30 Ланолин безводный - 60 Вазелин - 10 Вазелин, не содержащий восстанавливающих веществ (ФСП 42-0015-0686-00), расплавляют в емкости в плавильной ванне при 60-70^oС. Вазелин подают в реактор. Обезвоживание проводят следующим образом: перемешивают в течение 30 мин при 70-80^oС, затем выключают мешалку реактора и отстаивают в течение 30 мин при 60-70^oС, отстоявшуюся воду сливают до появления первой порции вазелина.

Стерилизацию вазелина проводят в реакторе при температуре 120±2^oС в течение 40-60 мин. Простерилизованный вазелин подают из реактора в герметичную емкость для дозирования, установленную на товарных весах, одновременно фильтруют вазелин через фильтр, обтянутый двумя слоями капроновой сетки 61. Взвешенное количество вазелина 10,4 кг с помощью вакуум-насоса подают в герметичный реактор для смешения мазевой основы.

Ланолин безводный с перекисным числом не более 15 (ФС 42-2520-99) нагревают в герметичном реакторе вначале до 90^oС при включенной мешалке, затем - до 120±2^oС в течение 40-60 мин. Простерилизованный ланолин подают из реактора в герметичную емкость для дозирования, установленную на товарных весах, одновременно фильтруют ланолин через фильтр, обтянутый двумя слоями капроновой сетки 61. Взвешенное количество ланолина 62,4 кг с помощью вакуум-насоса подают в герметичный реактор для смешения мазевой основы.

Основу мази в герметичном реакторе перемешивают в течение 30 мин и по трубопроводу подают с помощью шестеренного насоса в герметичный смеситель "Петцгольд" с перемешивающим устройством волчкового типа и с паровой рубашкой. Основу охлаждают в течение 4-5 ч при перемешивании до 38-42^oС, термостатируют, загружают 31,2 кг глицифона и перемешивают, отключают термостат, уменьшают скорость перемешивания и перемешивают до охлаждения мази до комнатной температуры. Из смесителя контролер ОТК отбирает пробу для проведения анализа на определение количественного содержания глицифона, глицидола и рН мази. При получении положительного результата анализа мазь из смесителя передают при помощи шестеренного насоса в герметичный реактор, откуда при помощи шестеренного насоса мазь подают на фасовку.

Полученная мазь глицифоновая 30% стабильна при хранении в течение двух лет (табл. 1).

Использование необезвоженного вазелина, содержащего восстанавливающие вещества, и ланолина безводного с перекисным числом более 15 приводит к ускорению гидролиза глицифона и не обеспечивает стабильность мази глицифоновой при хранении по показателям "содержание глицидола" и "рН мази".

Использование нестерильных ланолина безводного и вазелина не обеспечивает стабильность мази глицифоновой при хранении по показателю "микробиологическая чистота".

Нагревание мази глицифоновой ниже нижнего температурного предела (38^oС) ухудшает перемешивание и фасовку мази. Нагревание мази глицифоновой выше верхнего температурного предела (42^oС) приводит к ускорению гидролиза глицифона и не обеспечивает стабильность мази глицифоновой при хранении по показателям "содержание глицидола" и "рН мази".

Пример 2 Промышленный регламент КПХФО "Татхимфармпрепараты" 004807550-70-99 "Мазь тетрациклиновая 1%", ФС 42-1207-98 Состав (на 100 г мази), г: Тетрациклин - 0,01 (10000 ЕД в 1 г мази)
Ланолин безводный - 40
Вазелин - До 100
Обезвоживание и стерилизацию вазелина (ФСП 42-0015-0686-00), не содержащего восстанавливающих веществ, проводят, как описано в примере 1. В герметичный реактор с помощью вакуум-насоса подают 294,023 кг обезвоженного вазелина и 200 кг ланолина безводного с перекисным числом не более 15 (ФС 42-2520-99), расплавленных при 60-70^oС, нагревают до 90^oС, перемешивают в течение 30 мин. Стерилизацию мазевой основы проводят в герметичном реакторе при температуре 120±2^oС 40-60 мин. Простерилизованную мазевую основу подают в герметичный смеситель "Петцгольд" с перемешивающим устройством волчкового типа и с паровой рубашкой, одновременно фильтруя через фильтр, обтянутый двумя слоями капроновой сетки 61. Основу охлаждают через рубашку смесителя при перемешивании до 28-32^oС.

Приготавливают концентрат мази. Тетрациклин размалывают на молотковой мельнице до размера частиц не более 60 мкм. В специальный герметичный смеситель перегружают из смесителя "Петцгольд" около 18 кг основы (в соотношении к тетрациклину 3:1) температуры 28-32^oС, загружают 5,977 кг тетрациклина и перемешивают 30 мин. Затем приготовленный концентрат перегружают при перемешивании в герметичный смеситель "Петцгольд" с мазевой основой температуры 28-32^oС и термостатируют. Перетирание и перемешивание массы производят в течение 60 мин при периодическом включении и выключении шестеренного насоса и роторно-пульсационного аппарата во избежание нагрева массы выше температуры 32^oС. Дальнейшее перемешивание и охлаждение ведут при работающих мешалке и скребке в течение 1 ч.

Из герметичного смесителя контролер ОТК отбирает пробу для проведения анализа на определение активности тетрациклина и рH мази. При получении положительного результата анализа мазь из смесителя передают при помощи шестеренного насоса в герметичный реактор, откуда при помощи шестеренного насоса мазь подают на фасовку.

Полученная мазь тетрациклиновая стабильна при хранении в течение трех лет (табл. 2).

Использование необезвоженного вазелина, содержащего восстанавливающие вещества, ланолина безводного с перекисным числом более 15 и нестерильной мазевой основы приводит к ускорению процессов окисления-восстановления и гидролиза тетрациклина, вследствие чего не обеспечивается стабильность мази тетрациклиновой при хранении по показателю "активность антибиотика в мази".

Нагревание мази тетрациклиновой ниже нижнего температурного предела (28^oС) ухудшает перемешивание и фасовку мази. Нагревание мази тетрациклиновой выше верхнего температурного предела (32^oС) приводит к ускорению процессов окисления-восстановления и гидролиза тетрациклина, вследствие чего не обеспечивается стабильность мази тетрациклиновой при хранении по показателю "активность антибиотика в мази".

Источник информации
1. Патент РФ 2146927, A 61 K 31/665, 9/06, 27.03.2000.

2. Заявка Японии 1978000096986, A 61 K 9/06, 21.02.1980.

3. Заявка РФ 93019114, A 61 K 9/06, 07.10.1996.

4. Патент США 5431909, A 61 K 38/21, 47/48 H4, 11.07.1995.

5. Чижова Е. Т. , Михайлова Г.В. "Медицуинские и лечебно-косметические мази" М., ВУНМЦ, 1990, с.16.

6. Патент РФ 2106860, A 61 K 9/06, A 61 K 31/57, 20.03.1998.

7. Промышленный регламент КПХФО "Татхимфармпрепараты" 80 "Мазь глициновая 30%".

8. ФС 42-3774-99 "Мазь глицифоновая 30%".

9. Промышленный регламент КПХФО "Татхимфармпрепараты" 004807550-70-99 "Мазь тетрациклиновая 1%".

10. ФС 42-1207-98 "Мазь тетрациклиновая 1%".

Формула изобретения

Способ промышленного производства стабильных фармацевтических мазевых композиций, при котором компоненты мазевой основы - вазелин и ланолин - плавят и смешивают с лекарственным веществом, отличающийся тем, что используют вазелин, не содержащий восстанавливающих веществ, ланолин безводный с перекисным числом не более 15, после стадии плавления проводят обезвоживание вазелина, стерилизацию вазелина и ланолина, смешение с лекарственным веществом проводят при температуре 38-42^oС в случае использования в качестве него глицифона и при температуре 28-32^oС в случае использования тетрациклина, смесь термостатируют, гомогенизируют, охлаждают и фасуют, при этом все операции проводят в герметизированном оборудовании, защищающем от воздействия влаги и кислорода воздуха.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2