Производные n-(4-карбамимидофенил)глицинамида, промежуточные соединения, способ получения и фармкомпозиция

 

Изобретение относится к производным N-(4-карбамимидофенил) глицинамида формулы (I), где Е обозначает водород или ОН, Q обозначает водород или алкил, R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R¹, R², R³, R¹ обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил, R² обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил, R³ обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от α-положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R), или необязательно замещенную аминогруппу, три из радикалов X¹-X⁴ обозначают группу C(R^a), C(R^b) или C(R^c), а четвертый обозначает С(R^d), R^a-R^d обозначают Н, ОН, NO₂, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, гетероарилалкилокси, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO₂-алкил, NH-SO₂-арил, две соседние группы R^a-R^b обозначают алкилендиоксигруппу, G¹ и G² обозначают водород, ОН, также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (IV), (V), (VI), которые используются в способах получения соединений формулы (I), и заключаются во взаимодействии альдегида формулы (II) с изонитрилом формулы R¹NC и аминобензамидином формулы (III), а также цианогруппу CN, в нитриле формулы (IV) превращают в амидиногруппу C(N-G¹)NH-G². Кроме этого, соединения формулы (I) обладают ингибирующей амидолитической активностью в отношении комплекса фактор VIIа/тканевой фактор и благодаря этому свойству могут быть действующим веществом в фармкомпозиции. 5 с. и 7 з.п.ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Тк

Формула изобретения

1. Производные N-(4-карбамимидофенил)глицинамида формулы где Е обозначает водород или ОН; Q обозначает водород или алкил;
R обозначает арил, циклоалкил или алкил, замещенный радикалами R¹, R² и R³;
R¹ обозначает водород, СООН, СОО-алкил или арил;
R² обозначает водород, арил, циклоалкил или гетероарил;
R³ обозначает водород, арил или ОН (в положении, отличном от α-положения по отношению к атому азота, к которому присоединена алкильная группа R) или необязательно защищенную аминогруппу;
N(Q, R) обозначает замещенный СООН- или СОО-алкилом пирролидино, пиперидино или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил;
три из радикалов Х¹-Х⁴ независимо друг от друга обозначают группу C(R^a), С(R^b) или C(R^c), а четвертый радикал обозначает группу C(R^d) или N;
R^a-R^d независимо друг от друга обозначают Н, ОН, NO₂, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, гетероарилалкилокси-, гетероциклилалкилоксигруппу, СООН, СОО-алкил, NH-SO₂-алкил, NH-SO₂-арил, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCOO-алкил, NHCO-алкил-NH₂, NHCO-алкил-NH-G, аралкил-CONH, алкил-О-алкил-CONH, алкил-СООН, O-алкил-СООН или O-алкил-СОО-алкил, или две соседние группы R^a-R^d вместе обозначают алкилендиоксигруппу, причем не более трех радикалов из R^a-R^d могут иметь одинаковое значение и X¹ не может обозначать ССООН или ССОО-алкил;
G обозначает аминозащитную группу;
один из радикалов G¹ и G² обозначает водород, а другой радикал обозначает водород, алкил, ОН, алкоксигруппу, ароил, алканоил-ОСН₂, ароил-OCH₂ или группу СОО-R^g или OCO-R^g, где R^g обозначает алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, алкоксигруппой, СООН или СОО-алкилом,
где гетероарил обозначает 5-10-членную ароматическую группу, которая содержит один или два атома азота,
где гетероциклил обозначает 5-10-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую группу, которая включает одно или два кольца и содержит один или несколько гетероатомов N, О и/или S,
и их гидраты или сольваты и физиологически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, где Е, G² и Q обозначают водород, R обозначает алкил, арил, аралкил, бензгидрил, циклоалкилалкил или гетероарилалкил, G¹ обозначает водород, ОН или СОО-алкил, Х¹-Х⁴ обозначают группу С(R^a)-С(R^d) и R^a-R^d независимо друг от друга обозначают Н, ОН, NO₂, диалкиламиногруппу, галоген, алкил, алкокси-, арилокси-, аралкилокси-, гетероарилалкилокси-, гетероциклилалкилоксигруппу, СОО-алкил, NHSO₂-алкил или NHSO₂-арил, причем не более трех радикалов из R^a-R^d могут иметь одинаковое значение и Х¹ не может обозначать ССОО-алкил.

3. Соединения по п.1 или 2, где Е, G¹, G² и Q обозначают водород.

4. Соединения по п.1 или 3, где R обозначает алкил, в частности метил или этил, замещенный R¹, R² и R³, где, в частности, R¹ обозначает арил, прежде всего фенил или СООН, R² обозначает водород или арил, прежде всего фенил, и R³ обозначает водород.

5. Соединения по пп.1, 3 или 4, где Х¹-Х⁴ обозначают группу С(R^a)-C(R^d), в частности группу, где R³ обозначает Н, аралкилоксигруппу, прежде всего карбоксибензилоксигруппу; NHSO₂-арил, прежде всего фенилсульфониламино; аралкил-CONH, прежде всего фенилацетиламино, или О-алкил-СООН, прежде всего карбоксиметоксигруппу, R^b обозначает Н, алкоксигруппу, прежде всего метокси- или этоксигруппу; R^c обозначает Н, алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу; или аралкилоксигруппу, прежде всего бензилоксигруппу, и R^d обозначает Н или алкоксигруппу, прежде всего метоксигруппу.

6. Соединения по любому из пп.1-5, например,
(R, S)-N-бензил-2-(4-бензилокси-3-этоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетамид,
2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-N-бензил-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетамид.

7. Соединения по любому из пп.1 и 3-5, например,
(RS)-[2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]дифенилуксусная кислота,
(RS)- и (SR)-3-[(RS)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]-3-фенилпропионовая кислота,
(S)-[(R)-2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(4-карбамимидоилфениламино)-2-(3,5-диметоксифенил)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(RS)-3-[2-[бензилкарбамоил-(4-карбамимидоилфениламино)метил] -4,5-диметоксифеноксиметил]бензойная кислота,
(RS)-[2-[бензилкарбамоил-(4-карбамимидоилфениламино)метил] -4,5-диметоксифенокси]уксусная кислота,
(S)-[(R)-2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(2-фенилсульфониламино-4-бензилокси-5-метоксифенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(R)-2-(4-бензилокси-5-метокси-2-фенилацетиламинофенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота,
(S)-[(S)-2-(4-бензилокси-5-метокси-2-фенилацетиламинофенил)-2-(4-карбамимидоилфениламино)ацетиламино]фенилуксусная кислота.

8. Соединения формулы I и их соли по пп.1-7, действующие как ингибиторы образования факторов коагуляции Ха, IХа и тромбина, индуцируемого фактором VIIa и тканевым фактором, предназначенные для получения фармацевтического средства для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением фактора свертываемости крови.

9. Соединения формулы


или

где Е, Q, R и Х¹-X⁴ имеют значения, указанные в п.1.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей амидолитической активностью в отношении комплекса фактор VIIa/тканевой фактор, содержащая действующее вещество и фармацевтически приемлемые эксципиенты, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединение по любому из пп.1-7.

11. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что альдегид формулы

подвергают взаимодействию с изонитрилом формулы R¹NC и 4-аминобензамидином формулы III

с последующим при необходимости переведением функциональной реакционноспособной группы в полученном соединении формулы I в ее производное и превращением соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

12. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что цианогруппу CN, присутствующую в соответствующем нитриле формулы

превращают в амидиногруппу C(N-G¹)NH-G² с последующим при необходимости переведением функциональной реакционноспособной группы в полученном соединении формулы I в ее производное и превращением соединения формулы I в физиологически приемлемую соль или превращением соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86