Новые устройства, предназначенные для чрескожного введения тримегестона

 

Изобретение относится к медицине, а именно к клейкой полимерной матрице, нанесенной на устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, причем эта матрица составлена из одного слоя (2) или следующих последовательных слоев: в случае необходимости, слоя (1), называемого прикрепляющим, образованного кремнийорганическим полимером; слоя (2), образованного кремнийорганическим полимером, обогащенным Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными и, в случае необходимости, пластификатором; в случае необходимости, слоя (3), называемого адгезивным, образованного кремнийорганическим полимером. Чрескожная система обладает тем преимуществом, что она может быть использована для лечения в течение продолжительного времени, полностью исключая передозировки. Кроме того, чрескожное введение позволяет избежать нежелательных эффектов, связанных с передозировкой на печеночном уровнем. 8 с. и 24 з.п. ф-лы, 13 табл. , 5 ил.

Настоящее изобретение касается новых устройств, предназначенных для чрескожного введения тримегестона и способов их изготовления.

Чрескожные системы, выделяющие прогестомиметик, представляют большой интерес для терапии.

В самом деле, прогестомиметические стероиды являются действующими веществами, которые должны быть введены на продолжительные периоды времени.

Сложные эфиры этих стероидов пролонгированного действия или галеновые формы с контролируемым выделением, такие как имплантанты или микросферы, используют в терапии, но очень часто они обладают тем неудобством, что являются не очень простыми в применении. Кроме того, они не позволяют очень быстро прервать лечение в случае необходимости. Чрескожная система обладает тем преимуществом, что она может быть использована для лечения в течение продолжительного времени, полностью исключая передозировки. Кроме того, чрескожное введение позволяет избежать нежелательных эффектов, связанных с передозировкой на печеночном уровне.

Таким образом, фирма-заявитель была вынуждена исследовать новую фармацевтическую композицию, пригодную для введения чрескожным путем, содержащую прогестомиметик, известный под названием Тримегестон (17альфа-метил-17бета-(2-гидрокси-1-оксо-пропил)эстра-4,9-диен-3-он (21S): 1 - которая позволяет удерживать Тримегестон в условиях, обеспечивающих высокую стабильность, особенно при хранении, 2 - которая позволяет вводить Тримегестон с чрескожным потоком, заключенным между 0,1 и 3 мкг•см^-2•ч^-1, 3 - которая позволяет выделять необходимую дозу действующего вещества, все еще сохраняя размер (Площадь), более приемлемый, чем размер пластырей, известных в уровне техники, 4 - способ изготовления которой прост и дешев, 5 - которая обеспечивает сцепление, совместимое с необходимой продолжительностью, особенно при заместительном гормональном лечении менопаузы, или от 3 до 7 дней, 6 - которая содержит количество введенного препарата, адекватное критериям потока и сцепления.

Таким образом, предметом изобретения является клейкая полимерная матрица, нанесенная на устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, отличающаяся тем, что эта матрица составлена из одного слоя или следующих последовательных слоев: - в случае необходимости, слоя (1), называемого прикрепляющим, образованного кремнийорганическим полимером, - слоя (2), образованного кремнийорганическим полимером, обогащенного Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными Тримегестона и, в случае необходимости, пластификатором, - в случае необходимости, слоя (3), называемого адгезивным, образованного кремнийорганическим полимером.

Тримегестон представляет собой сильнодействующий прогестомиметик, описанный в европейском патенте 0007823.

Под фармацевтически приемлемыми производными подразумевают сложные эфиры тримегестона в положении 21, в которых остаток сложноэфирной группы содержит от 1 до 12 атомов углерода. Речь идет, в частности, о производном 17бета-(2-ацетокси-1-оксо-пропил)эстра-4,9-диен-3-она (21S). Равным образом речь может идти о следующих 2-ацилоксигруппах: изопропионилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси, оксалилокси, сукцинилокси, пивалоилокси, ундеканоилокси, бензоилокси. Эти сложные эфиры получают, в частности, действием алифатических или ароматических карбоновых кислот или их ангидридов, содержащих 1-12 атомов углерода, на Тримегестон.

Сложные эфиры Тримегестона, сложноэфирный остаток которых содержит 1 атом углерода или 3-12 атомов углерода, равным образом являются предметом настоящего изобретения.

Фирма-заявитель установила, что среди многочисленных полимеров, известных специалисту, способных содержать прогестомиметик, такой как Тримегестон, только кремнийорганический полимер позволяет удовлетворить требуемым условиям стабильности, потока и адгезии.

Под кремнийорганическим полимером подразумевают сетку из полидиметилсилоксановых звеньев (П.Д.М.С.).

Могут быть использованы два типа полимеров, один с высокой мгновенной клеящей способностью, в частности, BIO-PSA® 7-4301, другой со средней мгновенной клеящей способностью, в частности, BIO-PSA® 7-3045, 7-4201 или 7-4202 (фирма Dow Corning Health Care Centre Europe). Кремнийорганический полимер находится в форме прозрачного раствора в органическом растворителе, летучем при низкой температуре, таком как гексан, гептан, этилацетат или тетрагидрофуран.

Эти полимеры устойчивы к действию аминов, они не содержат кислотных силанольных групп.

Клеящая способность характеризуется усилием отделения пленки и силой сцепления: эта клеящая способность увеличивается, когда переходят от низкой степени мгновенной клеящей способности к средней мгновенной клеящей способности и затем к высокой мгновенной клеящей способности. Параметром, позволяющим изменять эту физическую характеристику, является отношение полимер/силиконовая смола. Под средней клеящей способностью подразумевают отношение 40/60. Под высокой клеящей способностью подразумевают отношение 45/55.

Количество Тримегестона, введенного в полимерную матрицу, такую как определенная выше, заключено предпочтительно между 1 мас.% и 10 мас.%. Это процентное содержание соответствует количеству действующего вещества, выраженному по отношению к сухой массе смеси после испарения растворителя. Тримегестон находится в таком случае в виде суспензии в среде силиконовой матрицы.

Пластификаторы используют с целью увеличения величины мгновенного сцепления. Используют масла, такие как силиконовое масло, или цетиолы, такие как Cetiol® S (диоктилциклогексан). Речь будет идти в особенности о высоковязком силиконовом масле. Речь идет о полимеризованном диметилсилоксане, и в частности, о силиконовом масле 7-9120 фирмы Dow Corning (12000 сСт). Количество пластификатора может находиться между 1 и 10 мас.%. Предпочтительно выбирают от 1 до 3 мас.% пластификатора.

Эта силиконовая матрица обладает определенным числом преимуществ:
- отсутствие промотора абсорбции;
- Тримегестон хорошо химически стабилизирован в кремний-органическом полимере;
- уровни потока сцепления совместимы с терапевтическим лечением;
- матричная система имеет преимущество по сравнению с системами с резервуарами, заключающееся в отсутствии опасности разрыва мембраны, который может повлечь за собой передозировку действующего вещества;
- Тримегестон не затрагивается при осуществлении способа изготовления, несмотря на то, что он неустойчив к влаге и температуре;
- пластыри, содержащие Тримегестон, как описанные выше, обеспечивают, таким образом, диффузию действующего вещества, растянутую во времени. Они выделяют концентрацию действующего вещества, соответствующую плато: концентрация стабильна с течением времени, не наблюдают максимума (см. фармакодинамические испытания).

Особенно предпочтительным вариантом изобретения являются три типа матрицы:
1 - однослойная матрица,
2 - двухслойная матрица,
3 - трехслойная матрица, которые описаны ниже.

1 - Однослойная матрица
Особенно предпочтительным вариантом изобретения является клейкая полимерная матрица, наложенная на устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, такого, как определенный выше, отличающаяся тем, что эта матрица содержит единственный слой (2), образованный кремнийорганическим полимером, обогащенный Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными Тримегестона и, в случае необходимости, пластификатором.

В таком случае выбирают особенно предпочтительно коммерческий кремнийорганический полимер, обладающий высокой мгновенной клеящей способностью. В таком случае речь будет идти о BIO-PSA®, имеющем высокую мгновенную клеящую способность, и в частности, о BIO-PSA® 7-4301. Нет необходимости использовать какой-либо промотор абсорбции.

Предметом изобретения в особенно предпочтительном варианте является предыдущая однослойная матрица, отличающаяся тем, что она составлена из 80-99 мас. % кремнийорганического полимера, обладающего высокой клеящей способностью, обогащенного 1-10 мас. % Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых производных Тримегестона и 0-10 мас.% силиконового масла или Cetiol® S.
Предметом изобретения в особо предпочтительном варианте является предыдущая однослойная матрица, отличающаяся тем, что она составлена из 96 мас.% кремнийорганического полимера BIO-PSA®, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью, обогащенного 3 мас.% Тримегестона и 1 мас.% силиконового масла.

2 - Двухслойная матрица
Равным образом, предметом изобретения особенно предпочтительно является клейкая полимерная матрица, наложенная на устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, такого, как определенный выше, отличающаяся тем, что эта матрица содержит два последовательных слоя:
а) первый слой (2), образованный кремнийорганическим полимером, содержащим Тримегестон и/или одно или несколько фармацевтически приемлемых производных Тримегестона,
б) второй слой (3), адгезивный слой, который будет контактировать с кожей, также образованный кремнийорганическим полимером.

В том, что касается обогащенного слоя и адгезивного слоя, для них особенно предпочтительно выбирают коммерческий кремнийорганический полимер, обладающий высокой мгновенной клеящей способностью. В таком случае речь будет идти о BIO-PSA®, имеющем высокую мгновенную клеящую способность, и в частности, о BIO-PSA® 7-4301.

Добавление адгезивного слоя, который должен находиться на коже, в двухслойной матрице, позволяет увеличить сцепление, однако без значительного изменения потока. Таким образом, нет необходимости использовать какой-либо промотор абсорбции.

Равным образом предметом изобретения особенно предпочтительно является предыдущая двухслойная матрица, отличающаяся тем, что:
а) первый слой состоит из 90-99 мас.% кремнийорганического полимера, обладающего высокой клеящей способностью,
и 1-10 мас. % Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых производных Тримегестона;
б) второй слой также образован кремнийорганическим полимером, обладающим высокой клеящей способностью.

Равным образом предметом изобретения особенно предпочтительно является предыдущая двухслойная матрица, отличающаяся тем, что:
а) первый слой образован на 97 мас.% кремнийорганического полимера BIO-PSA®, обладающим высокой клеящей способностью, и 3 мас.% Тримегестона;
б) второй слой также образован кремнийорганическим полимером BIO-PSA®, обладающим высокой мгновенной клеящей способностью.

3 - Трехслойная матрица
Также предметом изобретения особенно предпочтительно является клейкая полимерная матрица, наложенная на устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, такого, как определенный выше, отличающаяся тем, что эта матрица содержит три последовательных слоя:
а) первый слой, называемый прикрепляющим слоем, образованный кремнийорганическим полимером,
б) второй слой (2), образованный кремнийорганическим полимером, содержащим Тримегестон и/или одно или несколько фармацевтически приемлемых производных Тримегестона,
в) и третий слой (3), адгезивный, который должен находиться на коже, также образованный кремнийорганическим полимером.

Добавление прикрепляющего слоя и адгезивного слоя позволяет увеличить сцепление, однако без значительного изменения потока. Таким образом, нет необходимости использовать какой-либо промотор абсорбции.

Что касается адгезивного слоя, для него в особенности выбирают клейкий коммерческий кремнийорганический полимер, обладающий высокой мгновенной клеящей способностью. В таком случае речь будет идти о BIO-PSA®, имеющем высокую мгновенную клеящую способность, и в частности, о BIO-PSA® 7-4301.

Что касается прикрепляющего слоя, также как и обогащенного слоя, для них в особенности выбирают коммерческий кремнийорганический полимер, обладающий средней мгновенной клеящей способностью, в особенности BIO-PSA® 7-3045, 7-4201 или 7-4202.

Также предметом изобретения, особенно предпочтительным, является предыдущая трехслойная матрица, отличающаяся тем, что:
- первый слой образован кремнийорганическим полимером, обладающим средней клеящей способностью,
- второй слой состоит из 90-99 мас.% кремнийорганического полимера, обладающего средней клеящей способностью, и 1-10 мас.% Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых производных Тримегестона,
- третий слой образован кремнийорганическим полимером, обладающим высокой клеящей способностью.

Также предметом изобретения особенно предпочтительно является предыдущая трехслойная матрица, отличающаяся тем, что:
- первый слой образован кремнийорганическим полимером BIO-PSA®, обладающим средней мгновенной клеящей способностью,
- второй слой образован на 91 мас. % кремнийорганическим полимером BIO-PSA®, обладающим средней мгновенной клеящей способностью, на 9 мас.% Тримегестоном,
- третий слой образован кремнийорганическим полимером BIO-PSA®, обладающим высокой мгновенной клеящей способностью.

Равным образом предметом изобретения является устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, отличающееся тем, что оно последовательно образовано:
- защитной пленкой (а),
- матрицей, обогащенной Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными Тримегестона, такими, которые определены выше,
- отделяемой защитной пленкой (б).

Чтобы получить неразъединяющуюся систему, защитные пленки используются в виде подложек, на которые нанесены различные слои, образующие пластырь. В случае, когда действующее вещество чувствительно к свету, они, в случае необходимости, могут быть непрозрачными.

Среди защитных пленок предпочтительно выбирают Scotchpak® 1109, которая представляет собой пленку, имеющую цвет кожи, непроницаемую и гибкую, или Scotchpak® 1006 (фирмы ЗМ Health Care Limited).

Scotchpak® 1006 состоит из 4 слоев:
а) окрашенного слоя телесного цвета;
б) слоя алюминия;
в) слоя полиэтилентерефталата;
г) слоя полиэтилена средней плотности и этиленацетата.

Среди других защитных пленок, известных специалисту и применимых к настоящему изобретению, можно (равным образом, назвать Hostaphan® серии RN (RN23, RN25, RN75 или RE75).

Используемые отделяемые защитные пленки являются пленками, предназначенными для предохранения клейкой поверхности, предназначенной для помещения на кожу, чрескожной системы после изготовления и во время хранения.

Из отделяемых защитных пленок, известных специалисту, будут использовать предпочтительно полиэфирную пленку, одна из поверхностей которой обработана фторуглеродами, такую как Scotchpak® 1022 (фирмы ЗМ Health Care Limited), или прозрачную полиэфирную пленку Silox® B5Y/0 (фирмы Akrosil^ТМ), одна из поверхностей которой подвергнута антиадгезивной обработке силиконами Bio-release фирмы Dow-Corning.

Особенно предпочтительно предметом изобретения являются устройства, такие, как описанные выше, содержащие последовательно (фиг.1):
- защитную пленку (а),
- однослойную матрицу (2), такую, как описанная выше,
- отделяемую защитную пленку (б).

Особенно предпочтительно предметом изобретения являются устройства, такие, как описанные выше, содержащие последовательно (фиг.2):
- защитную пленку (а),
- двухслойную матрицу ((2) и (3)), такую, как описанная выше,
- отделяемую защитную пленку (б).

Особенно предпочтительно, предметом изобретения являются устройства, такие, как описанные выше, содержащие последовательно (фиг.3):
- защитную пленку (а),
- трехслойную матрицу ((1), (2) и (3)), такую, как описанная выше,
- отделяемую защитную пленку (б).

Предпочтительно, защитные пленки представляют собой непрозрачные защитные пленки Scotchpak® 1006, а отделяемые защитные пленки представляют собой отделяемые защитные пленки Scotchpak® 1022.

Эти чрескожные системы позволяют выделять Тримегестон с чрескожным потоком ex vivo на коже человека, заключенным между 0,1 и 3 мкг•см^-2•ч^-1.

Устройства, такие, как описанные выше, могут быть любой формы: круглые, овальные, прямоугольные или квадратные. Их площадь заключена между 5 и 50 см².

Тримегестон может быть ассоциирован с эстрогеном.

Таким образом, предметом изобретения равным образом является устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, такого, как определенный выше, отличающееся тем, что, кроме того, оно содержит матрицу, обогащенную эстрогеном, причем это устройство составлено из двух отделений (А) и (Б).

Среди предпочтительных эстрогенов можно назвать 17-бета-эстрадиол, сложные эфиры 17-бета-эстрадиола, такие как эстрадиолвалерат, эстрадиолциприонат, эстрадиолдеканоат и эстрадиолацетат, этинилэстрадиол, эстрон, эстроген "конского происхождения", такой как Premarin®, или комбинацию этих соединений.

Предпочтительно, предметом изобретения является устройство, такое, как описанное выше, отличающееся тем, что эстрогеном является 17β-эстрадиол.

Предпочтительно, предметом изобретения является устройство, такое, как описанное выше, отличающееся тем, что два отделения (А) и (Б):
- поддерживаются одной и той же отделяемой защитной пленкой (б),
- и отделены одно от другого зазором или барьером от 1 до 10 мм,
- отделение (А) содержит кремнийорганическую полимерную матрицу, обогащенную Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными Тримегестона, такую, как описанная выше,
- отделение (Б) содержит клейкую полимерную матрицу, обогащенную эстрогеном,
- и при этом каждая из этих матриц, соответственно, покрыта защитной пленкой (а) и (a'), одинаковой или разной (фиг.4).

Отделение (А) имеет площадь, заключенную между 5 и 50 см², и отделение (Б) имеет площадь, заключенную между 5 и 50 см².

Отделяемая защитная пленка поддерживает, таким образом, два независимых отделения, содержащих, соответственно, Тримегестон и эстрогенное соединение.

Удалив однажды эту отделяемую защитную пленку, получают два независимых пластыря, которые предстоит наложить на кожу или слизистую оболочку таким образом, чтобы иметь одновременное и раздельное введение Тримегестона и эстрогенного соединения. Равным образом, между двумя отделениями (А) и (Б) можно предусмотреть одно или несколько фиксирующих приспособлений, для того, чтобы два пластыря оставались соединенными, когда отделяемая защитная пленка однажды будет удалена.

Полимерную матрицу, содержащую эстрогенное соединение, выбирают среди коммерческих и/или известных специалисту полимеров. Речь идет, в частности, о полимерах или сополимерах, образованных системами полиизобутиленовых или полиакриловых цепочек, сополимерами этилена и винилацетата (ЭВА) или еще кремнийорганическими полимерами. В случае надобности к этим полимерам можно добавить гидрофильный полимер и/или промотор абсорбции и/или пластификатор и/или другие добавки, известные специалисту, позволяющие улучшить критерии потока, адгезии и стабильности чрескожных систем.

Эта матрица может быть однослойной или многослойной. Равным образом речь может идти о системе с резервуаром.

Величина зазора, позволяющего разделить два отделения, может быть заключена между 1 и 10 мм. Предпочтительно она заключена между 2 и 4 мм.

Под барьером подразумевают физический сепаратор, изготовленный из подходящего материала. Его ширина определяется в зависимости от эффективности предотвращения диффузии и способом изготовления. Его ширина может быть заключена между 1 и 10 мм. Предпочтительно она будет заключена между 1 и 3 мм.

Когда эстрогенным соединением является эстрадиол, обогащенная матрица предпочтительно является однослойной матрицей, образованной смесью 2-этилгексилакрилата и винилацетата, обогащенной эстрадиолом, в которую в случае необходимости добавляют гидрофильный полимер. В таком случае речь идет в особенности о сополимере Gelva® 737, содержащем 72% 2-этилгексилакрилата и 28% винилацетата. Гидрофильным полимером предпочтительно является поливинилпирролидон. Речь идет, в частности, о Kollidon® 30 или 90F.

Количество эстрадиола, введенное в полимерную матрицу, такую, как определенная выше, заключено, предпочтительно, между 1 мас.% и 10 мас.%.

Предметом изобретения, в частности, являются устройства, такие как описанные выше, имеющие следующие характеристики:
ДВОЙНОЙ ПЛАСТЫРЬ 1, составленный из
- отделяемой защитной пленки (б), поддерживающей два отделения (А) и (Б), разделенные один от другого зазором или барьером от 1 до 10 мм,
- отделения (А), содержащего однослойную матрицу, покрытую защитной пленкой (а) и образованную кремнийорганическим полимером, обогащенную Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными Тримегестона и, в случае необходимости, пластификатором,
- и отделения (Б), содержащего однослойную матрицу, покрытую защитной пленкой (а') и образованную сополимером 2-этилгексилакрилата и винилацетата, обогащенную эстрадиолом и, в случае необходимости, гидрофильным полимером.

ДВОЙНОЙ ПЛАСТЫРЬ 2, составленный из
- отделяемой защитной пленки (б), поддерживающей два отделения (А) и (Б), разделенные один от другого зазором или барьером от 1 до 10 мм,
- отделения (А), содержащего двухслойную матрицу, покрытую защитной пленкой (а), при этом
а) первый слой образован кремнийорганическим полимером, обогащенным Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными Тримегестона,
б) второй слой, предназначенный для сцепления с кожей, также образован кремнийорганическим полимером,
- и отделения (Б), содержащего однослойную матрицу, покрытую защитной пленкой (а') и образованную сополимером 2-этилгексилакрилата и винилацетата, обогащенную эстрадиолом и, в случае необходимости, гидрофильным полимером.

Предметом изобретения являются, в частности, устройства, такие, как описанные выше, содержащие:
ДВОЙНОЙ ПЛАСТЫРЬ 1а, составленный из
- отделяемой защитной пленки (б), поддерживающей два отделения (А) и (Б), разделенные один от другого зазором или барьером от 1 до 10 мм,
- отделения (А), содержащего однослойную матрицу, покрытую непрозрачной защитной пленкой (а) и образованную 80-99 мас.% кремнийорганического полимера, обладающего высокой клеящей способностью, обогащенного 1-10 мас.% Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых производных, и 0-10 мас.% силиконового масла или Cetiol® S,
- и отделения (Б), содержащего однослойную матрицу, покрытую защитной пленкой (а') и образованную 60-99 мас.% Gelva® 737, обогащенную 1-10 мас.% эстрадиола и 0-30 мас.% Kollidon®.
ДВОЙНОЙ ПЛАСТЫРЬ 2а, составленный из
- отделяемой защитной пленки (б), поддерживающей два отделения (А) и (Б), разделенные один от другого зазором или барьером от 1 до 10 мм,
- отделения (А), содержащего двухслойную матрицу, покрытую защитной пленкой (а), при этом
а) первый слой образован 90-99 мас.% кремнийорганического полимера, обладающего высокой клеящей способностью, в который введено 1-10 мас.% Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых производных,
б) второй слой, предназначенный для сцепления с кожей, также образован кремнийорганическим полимером, обладающим высокой клеящей способностью,
- и отделения (Б), содержащего однослойную матрицу, покрытую защитной пленкой (а') и образованную 60-99 мас.% Gelva® 737, обогащенную 1-10 мас.% эстрадиола и 0-30 мас.% Kollidon® 90F.

Этот "двойной пластырь" позволяет:
- объединить в одном и том же изделии Тримегестон и эстрогенное соединение, которые при гормональном заместительном лечении менопаузы и в особенности при профилактике или лечении остеопороза должны быть введены одновременно, раздельно и равномерно во времени,
- разрешить проблемы различия в стабильности действующих веществ в среде полимеров, используемых для обогащенных слоев: Тримегестон неустойчив в матрице, используемой для эстрадиола,
- вводить каждое действующее вещество в условиях, оптимальных для получения фармацевтически приемлемого чрескожного потока, и полностью избежать взаимодействия соединения с матрицей и другим компонентом,
- удовлетворить требуемым предписаниям, что касается доз и дня введения одного и другого действующего вещества (предварительная дозировка), все еще избегая покупки и манипулирования с двумя индивидуальными пластырями.

В рамках эстро-прогестативной комбинации лекарств этот последний пункт является особенно важным для заместительного гормонального лечения менопаузы, и в особенности для профилактики или лечения остеопороза или для контрацепции.

Кроме того, он обладает следующими преимуществами: нанося на одну и ту же отделяемую защитную пленку две независимые матрицы, можно легко:
- оптимизировать независимым образом составы смесей, содержащих действующие вещества (выбор полимерного носителя, выбор промотора абсорбции, выбор гидрофильного полимера, выбор пластификатора, оптимизация поверхностной плотности), в зависимости от желаемых параметров адгезии и потока,
- оптимизировать независимым образом концентрации действующих веществ, в зависимости от критериев стабильности, желательных чрескожных потоков, так же как и предписываемых доз,
- получить отделения, имеющие одинаковые или разные размеры, и это при простом способе изготовления.

Равным образом предметом изобретения является устройство ("комбинированный пластырь"), составленное последовательно из следующих элементов:
- защитной пленки (а),
- отделения (Б), образованного клейкой полимерной матрицей, обогащенной эстрогеном, таким как эстрадиол,
- полиэфирной пленки (в), имеющей такие же размеры, что и отделение (А), и наложенной на него,
- отделения (А), образованного кремнийорганической полимерной матрицей, обогащенной Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными, такими, как определенные выше, при этом отделение (А) имеет размер меньше размера отделения (Б), такой, как половина, и предпочтительно центрированное по отношению к этому отделению (Б),
- отделяемой защитной пленки (б).

Отделение (А) имеет размер меньше размера отделения (Б), для того, чтобы матрица, обогащенная эстрогеном, расположенная над матрицей, обогащенной Тримегестоном, могла равным образом находиться в непосредственном контакте с кожей. Таким образом, эстрогенное соединение будет диффундировать непосредственно через это место. Например, отделение (А) может иметь площадь 15 см², а отделение (Б) - площадь 30 см² (см. фиг.5).

Предпочтительно, отделение (А) составлено из двухслойной или трехслойной матрицы, такой, как определенная выше.

"Комбинированный пластырь" с двухслойной матрицей может быть использован, например, 4 дня, а "комбинированный пластырь" с трехслойной матрицей может быть использован, например, 7 дней.

Способ изготовления чрескожных систем, являющихся предметом изобретения, заключается в нанесении покрытия. Общий принцип заключается в следующем.

Раствор кремнийорганического полимера в неполярном органическом растворителе, таком как гептан, смешивают с действующим веществом и любой другой добавкой и получают суспензию или клейкий раствор (2), который поливают на отделяемую защитную пленку или на защитную пленку. После, в случае необходимости, предварительного испарения под всасывающим вытяжным зонтом при комнатной температуре пленку сушат при температуре между 40^oС и 100^oС до полного испарения растворителя. Операцию этого типа повторяют в соответствующем порядке, в зависимости от числа желаемых слоев, затем разрезают чрескожную систему на пластинки, называемые пластырями, площадь этих пластырей может изменяться от 1 до 50 см². Под клейким раствором (1) или (3) подразумевают растворы кремнийорганического полимера в неполярном органическом растворителе, таком как гептан, которые не содержат действующего вещества.

"Однослойный" пластырь может быть изготовлен следующим образом:
1 - на отделяемую защитную пленку (б) предварительно наносят раствор клейкого слоя (2) в гептане, в который введен Тримегестон, и в случае необходимости, пластификатор, затем сушат,
2 - осуществляют нанесение структуры "клейкий слой (2)/отделяемая защитная пленка (б)" на защитную пленку (а),
3 - разрезают чрескожные системы на пластинки, площадь которых заключена между 5 см² и 50 см².

"Двухслойный" пластырь может быть изготовлен следующим образом:
1 - предварительно наносят
а) на отделяемую защитную пленку (б) раствор клейкого слоя (3) в гептане, затем сушат,
б) на временную отделяемую защитную пленку (б') раствор клейкого слоя (2) в гептане, в который введен Тримегестон, затем сушат,
2 - осуществляют наложение структуры "клейкий слой (2), обогащенный Тримегестоном/временная отделяемая защитная пленка (б')" на структуру, "клейкий слой (3)/отделяемая защитная пленка (б)",
3 - осуществляют отделение временной защитной пленки (б'),
4 - осуществляют нанесение структуры "клейкий слой (2)/клейкий слой (3)/отделяемая защитная пленка (б)" на защитную пленку (а),
5 - разрезают чрескожные системы на пластинки, площадь которых заключена между 5 см² и 50 см².

Таким образом, получают пластырь, отличающийся тем, что он содержит (фиг.2):
- защитную пленку (а),
- клейкий слой, обогащенный Тримегестоном (2),
- адгезивный слой между обогащенным слоем и отделяемой защитной пленкой (3),
- отделяемую защитную пленку (б).

"Трехслойный" пластырь может быть изготовлен следующим образом:
1 -
а) на временную отделяемую защитную пленку (б') предварительно наносят раствор клейкого слоя (1) в гептане, затем сушат,
б) на временную отделяемую защитную пленку (б'') предварительно наносят раствор клейкого слоя (2) в гептане, в который введен Тримегестон, затем сушат,
в) на отделяемую защитную пленку (б) предварительно наносят раствор клейкого слоя (3) в гептане, затем сушат,
2 - осуществляют наложение структуры "клейкий слой (1)/временная отделяемая защитная пленка (б')'' на защитную пленку (а),
3 - осуществляют отделение временной защитной пленки (б'),
4 - осуществляют наложение структуры "клейкий слой (2), обогащенный Тримегестоном/временная отделяемая защитная пленка (б'')'' на структуру "клейкий слой (1)/защитная пленка (а)'',
5 - осуществляют отделение временной защитной пленки (б''),
6 - наконец, осуществляют последнюю операцию наложения структуры системы "клейкий слой (3)/отделяемая защитная пленка,
(б)'' на структуру "обогащенный слой (2)/клейкий слой (1)/защитная пленка (а)",
7 - разрезают чрескожные системы на пластинки, площадь которых заключена между 5 см² и 50 см².

Таким образом, получают пластырь, отличающийся тем, что он содержит (фиг.3):
- отделяемую защитную пленку (б),
- адгезивный слой между защитной пленкой и обогащенным слоем (3),
- клейкий слой, обогащенный Тримегестоном (2),
- адгезивный слой между обогащенным слоем и защитной пленкой (прикрепляющий слой) (1),
- защитную пленку (а).

Устройство "двойной пластырь", дающее возможность чрескожного введения Тримегестона в сочетании с эстрогеном, такое, как описанное выше, может быть изготовлено следующим образом:
Этап I: для изготовления пластыря, соответствующего отделению (А),
1 - на защитную пленку (а) наносят клейкий слой кремнийорганического полимера, обогащенный Тримегестоном, и, в случае необходимости, одной или несколькими добавками,
2 - испаряют растворитель до получения ансамбля "матрица, обогащенная Тримегестоном/защитная пленка (а)", соответствующего отделению (А),
3 - осуществляют наложение структуры "матрица, обогащенная Тримегестоном/защитная пленка (а)", на отделяемую защитную пленку (б'),
4 - вырезают пластырь от 5 до 50 см².

Этап II: для изготовления пластыря, соответствующего отделению (Б),
1 - на защитную пленку (а') наносят клейкий полимерный слой, обогащенный эстрогенным соединением, и, в случае необходимости, одной или несколькими добавками, такими как гидрофильный полимер, промотор абсорбции или пластификатор,
2 - испаряют растворитель до получения ансамбля "матрица, обогащенная эстрогеном/защитная пленка (а')", соответствующего отделению (Б),
3 - осуществляют наложение структуры "матрица, обогащенная эстрогеном/защитная пленка (а')" на отделяемую защитную пленку (б'),
4 - вырезают пластырь от 5 до 50 см².

Этап III: для изготовления "двойного пластыря"
1 - осуществляют удаление отделяемой защитной пленки (б') с пластыря, полученного на этапе I,
2 - затем переносят структуру "матрица, обогащенная Тримегестоном/защитная пленка (а)", на отделяемую защитную пленку (б),
3 - осуществляют удаление отделяемой защитной пленки (б") с пластыря, полученного на этапе II,
4 - затем переносят структуру "матрица, обогащенная эстрогеном/защитная пленка (а')" на предыдущую отделяемую защитную пленку (б), соблюдая дистанцию от 1 до 10 мм или после введения барьера между двумя отделениями (А) и (Б).

Таким образом, получают "двойной пластырь", отличающийся тем, что он содержит (фиг.4):
- отделяемую защитную пленку (б),
- отделение (А), образованное матрицей, обогащенной Тримегестоном, такой, как определенная выше, и покрытое защитной пленкой (а),
- отделение (Б), образованное матрицей, обогащенной эстрогенным соединением и покрытое защитной пленкой (а'), при этом два отделения отделены одно от другого зазором или барьером от 1 до 10 мм.

Набор этих способов может применяться равным образом к сложным эфирам Тримегестона, таким как определяемые выше.

Эти разные способы во всех случаях являются менее дорогостоящими, чем способы изготовления систем с резервуаром. Эти способы, простые в осуществлении и требующие достаточно коротких времен сушки. Предпочтительно сушки осуществляются при 60^oС в течение 15 минут.

Сушку осуществляют непрерывно, промышленным способом.

Условия изготовления следующие:
отрезок I: 35^oС; отрезок II: 50^oС; отрезок III: 60^oС и отрезок IV: 80^oС.

Способ изготовления однослойного пластыря особенно прост, так как, с одной стороны, имеется только один слой, затем нет потерь пленки для переноса, необходимой при операциях напластовывания и, наконец, упрощены регулировки по отношению к напластовыванию. Он дешев по причинам, названным выше, но еще и потому, что обеспечивает высокую скорость изготовления и требует меньше исходного продукта (Тримегестон и эксципиенты). Способ изготовления двухслойного пластыря имеет преимущество по отношению к изготовлению однослойного, заключающееся в том, что нет необходимости вносить пластификатор.

Тримегестон обладает очень высоким сродством к рецептору прогестерона (в 6-7 раз выше, чем у прогестерона). В то же время он обладает очень низким сродством к рецептору андрогена и не обладает никаким сродством к рецептору эстрогена (<0,02). Исследования in vivo подтверждают исследования in vitro. Тримегестон является сильнодействующим прогестомиметиком, лишенным минералокортикоидной, андрогенной, глюкокортикоидной, антиглюкокортикоидной и эстрогенной активности. Зато он обладает антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью. Тримегестон в форме пластыря представляет, таким образом, большой интерес для терапии.

Пластырь, содержащий Тримегестон, согласно изобретению, может быть использован при лечении гинекологических расстройств, вызванных лютеальной недостаточностью:
- менструальных расстройств и/или нарушений цикла,
- дисменореей,
- предменструального синдрома,
- мастодинии, мастопатии,
- функциональных кровотечений,
- меноррагий фибром,
- эндометриальной гиперплазии,
- расстройств пременопаузы,
- эндометриоза,
- расстройств менопаузы,
- контрацепции,
- яичниковых дистрофий, путем перевода яичников в состояние покоя,
- при лечении опухолей и матки.

В сочетании с эстрогеном, таким как эстрадиол, прогестативный препарат Тримегестон проявляет высокую антиэстрогенную активность на уровне матки, все еще не проявляя никакой антиэстрогенной активности на костном уровне. Сочетание эстроген/Тримегестон согласно изобретению находит, таким образом, применение при заместительном гормональном лечении менопаузы, и в особенности при профилактике или лечении остеопороза.

Среди предпочтительных эстрогенов можно назвать 17-бета-эстрадиол, сложные эфиры 17-бета-эстрадиола, такие как эстрадиолвалерат, эстрадиолциприонат, эстрадиолдеканоат и эстрадиолацетат, этинилэстрадиол, эстрон, эстроген "конского происхождения", такой как Premarin®, или комбинацию этих соединений.

Остеопороз является патологией, которая характеризуется количественным и качественным ослаблением костной ткани, достаточным для того, чтобы привести к вертебральным или периферическим переломам, это спонтанно или по случаю незначительных травм. Хотя этот недуг имеет многофакторную природу, у женщин именно менопауза является преобладающим фактором костной потери или остеопении.

Эта остеопения проявляется как разрежение и изменение формы губчатых костей, следствием чего является увеличение хрупкости скелета и опасности возникновения переломов. Костная потеря сильно ускоряется после менопаузы по причине ослабления функции яичников и достигает 3-5% в год, чтобы замедлиться после 65 лет.

В терапевтических целях постменопаузная гормональная недостаточность может быть скомпенсирована заместительной гормональной терапией, в которой эстроген играет основную роль в предохранении костной ткани. Но эстрогенотерапия при длительных курсах сопровождается иногда нежелательными воздействиями на половой аппарат (эндометриальная гиперплазия, опухоли молочных желез. . .), что является большим минусом и ограничивает ее применение. Поэтому следует сочетать с эстрогеном прогестативный препарат, который способен противодействовать побочным воздействиям эстрогена на половые органы, сохраняя, однако, свое благоприятное воздействие на костную ткань. Сочетания этого типа уже известны и описаны, например, в следующих документах: ЕР-0136011, US 5208225, US 5108995, ЕР-474374, DE 4019670. Однако они обладают большим минусом вследствие множественности активностей прогестативных препаратов, используемых в сочетаниях, и особенно их андрогенных воздействий.

Сочетание [эстроген/Тримегестон] не обладает этим неудобством. В самом деле, Тримегестон принадлежит к классу норпрегнановых прогестативных препаратов, практически лишенных всякой андрогенной активности, что влечет за собой хорошую метаболическую толерантность.

Сочетание эстроген/ Тримегестон согласно изобретению равным образом находит свое применение в качестве контрацептива. В таком случае эстрогеном особенно предпочтительно будет этинилэстрадиол.

Таким образом, предметом изобретения является устройство, такое, как описанное выше, для его использования в способе введения пациенту, либо Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых производных, либо Тримегестона, ассоциированного с эстрогеном, путем накладывания матрицы или матриц устройства на кожу или на слизистую оболочку пациента.

Примеры лечения, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение, однако не ограничивают его.

1) Один Тримегестон
Лечение а
Первый пластырь может быть наложен с 16-го до 18-го дня цикла, второй пластырь с 19-го до 21-го дня цикла и третий пластырь с 22-го до 25-го дня цикла, или на 10 дней в цикле.

Лечение б
Первый пластырь может быть наложен с 5-го до 8-го дня цикла, второй пластырь с 9-го до 12-го дня цикла, третий пластырь с 13-го до 16-го дня цикла, четвертый пластырь с 17-го до 21-го дня цикла, пятый пластырь с 22-го до 25-го дня цикла, или на 21 день в цикле.

Непрерывное лечение Тримегестоном также может быть использовано.

2) Тримегестон в сочетании с эстрадиолом
В рамках заместительного гормонального лечения менопаузы и, в особенности, при профилактике и лечении остеопороза. Эстрадиол может находиться в форме таблеток или в форме пластыря.

Введение Тримегестона последовательно и эстрадиола непрерывно:
Лечение а
Введение эстрадиола непрерывно (циклы по 28 дней без перерыва между циклами) при дозе от 25 до 200 мкг в день и Тримегестона, 14 последних дней каждого цикла из 28 дней, при дозе от 0,05 до 2,5 мг в день.

Лечение б
Введение эстрадиола 28 дней в месяц при дозе от 25 до 200 мкг в день и Тримегестона, 14 последних дней введения эстрадиола при дозе от 0,05 до 2,5 мг в день. Лечение прерывают на 2-3 дня в месяц по окончании каждого цикла из 28 дней.

Лечение в
Введение эстрадиола 28 дней в месяц при дозе от 25 до 200 мкг в день и Тримегестона, 14 первых дней введения эстрадиола при дозе от 0/05 до 2,5 мг в день. Лечение назначают или без перерыва между каждым циклом из 28 дней, или с перерывом на 2-3 дня в месяц по окончании каждого цикла.

Лечение г
Введение эстрадиола 25 дней в месяц при дозе от 25 до 200 мкг в день и Тримегестона при дозе от 0,05 до 2,5 мг в день в течение 11-14 последних дней введения эстрадиола. Лечение прерывают на 5-6 дней по окончании каждого цикла из 25 дней.

Непрерывное введение Тримегестона и эстрадиола
Непрерывное введение эстрадиола при дозе от 25 до 200 мкг в день и тримегестоновый пластырь при дозе от 0,05 до 2,5 мг в день. Нет перерыва в лечении.

3) Тримегестон в сочетании с этинилэстрадиолом
В рамках использования в качестве контрацептива. Назначают непрерывное сочетание тримегестонового пластыря и этинилэстрадиола от 21 до 28 дней циклами. Таким образом, это лечение требует последовательного наложения 3-8 пластырей с Тримегестоном и прием этинилэстрадиола 21-28 дней/цикл, особенно в форме пластыря или таблеток.

Примеры пластырей согласно изобретению фигурируют ниже в экспериментальной части. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако не ограничивают его.

ПРИМЕР 1:
Однослойный пластырь, содержащий Тримегестон
- Непрозрачная защитная пленка Scotchpak 1006 толщиной 70±2 мкм (а),
- Слой 94 мас.% кремнийорганического полимера BIO-PSA, обогащенного 3 мас. % Тримегестона и 1 мас.% силиконового масла толщиной от 50 до 60 мкм (2),
- Отделяемая защитная пленка Scotchpak 1022 толщиной 70±1 мкм (б).

Этот пластырь имеет площадь 20 см² и выделяет ex vivo 0,80±0,54 мкг•ч^-1•см^-2 Тримегестона (см. фиг.1).

Получают следующие матрицы:
ПРИМЕР 1а: (матрица однослойная)
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 60 г/м² (см. табл.1).

ПРИМЕР 1б: (матрица однослойная)
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 60 г/м² (см. табл.2)
ПРИМЕР 1в: (матрица однослойная)
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 60 г/м² (см. табл.3)
ПРИМЕР 1г:
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 40 г/м² (см. табл.4)
ПРИМЕР 1д:
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 80 г/м² (см. табл.5)
ПРИМЕР 1е: (матрица однослойная)
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 40 г/м² (см. табл.6)
ПРИМЕР 1ж: (матрица однослойная)
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 60 г/м² (см. табл.7)
ПРИМЕР 1з: (матрица однослойная)
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 40 г/м² (см. табл.8)
ПРИМЕР 2:
Двухслойный пластырь, содержащий Тримегестон
- Непрозрачная защитная пленка Scotchpak 1006 толщиной 70±2 мкм (а),
- Слой 97 мас. % кремнийорганического полимера BIO-PSA®, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью, обогащенного 3 мас.% Тримегестона, толщиной от 50 до 60 мкм (2),
- Адгезивный слой BIO-PSA®, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью, толщиной 65 мкм (3),
- Отделяемая защитная пленка Scotchpak 1022 толщиной 70±1 мкм (б).

Этот пластырь имеет площадь 20 см² и выделяет ex vivo 1,29±0,45 мкг•ч^-1•см^-2 Тримегестона (см. фиг.2).

Получают следующую матрицу:
ПРИМЕР 2а: (матрица двухслойная)
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 60+30 г/м² (см. табл.9)
ПРИМЕР 3:
Получают следующий "трехслойный" пластырь.

Этот пластырь образован последовательно следующими слоями:
- Непрозрачной защитной пленки Scotchpak 1006 толщиной 70±2 мкм (а),
- Прикрепляющего слоя BIO-PSA®, обладающего средней мгновенной клеящей способностью, толщиной приблизительно 33 мкм (1),
- Слоя кремнийорганического полимера BIO-PSA®, обладающего средней мгновенной клеящей способностью (91 мас.%), обогащенного Тримегестоном (9 мас.%), толщиной от 50 до 60 мкм (2),
- Адгезивного слоя BIO-PSA®, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью, толщиной приблизительно 65 мкм (3),
Отделяемой защитной пленки Scotchpak 1022 толщиной 70±1 мкм (б).

Этот пластырь имеет площадь 20 см² и выделяет ex vivo 0,59±0,33 мкг•ч^-1•см^-2 Тримегестона (см. фиг.3).

Получают следующую матрицу:
ПРИМЕР 3а: (Матрица трехслойная)
Площадь пластыря 20 см², поверхностная плотность 30,5+61,5+65 г/м² (см. табл.10)
ПРИМЕР 4:
Пластырь, содержащий Тримегестон в сочетании с эстрадиолом
Двойной пластырь 1б (см. фиг.4)
Этот пластырь предполагает следующие характеристики:
- отделяемую защитную пленку (б) Scotchpak® 1022 толщиной приблизительно 70 мкм, отличающуюся тем, что она поддерживает два отделения (А) и (Б), отделенные одно от другого зазором от 2 до 4 мм,
- отделение (А), содержащее однослойную матрицу толщиной приблизительно 60 мкм, покрытую непрозрачной защитной пленкой (a) Scotchpak® 1006 толщиной приблизительно 70 мкм и образованную из 96 мас.% BIO-PSA®, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью, обогащенного 3 мас.% Тримегестона и 1 мас. % силиконового масла (7-9120, 12000 сСт); поверхностная плотность равна 6О г/м²,
- и отделение (Б), содержащее однослойную матрицу толщиной приблизительно 76 мкм, покрытую защитной пленкой (а') Scotchpak® 1109 толщиной приблизительно 34 мкм или Hostaphan® RN23 и образованную из 73 мас.% Gelva® 737, обогащенного 2 мас. % эстрадиола и 25 мас.% Kollidon® 90F. Поверхностная плотность равна 80 г/м².

Двойной пластырь 2б
Этот пластырь предполагает следующие характеристики:
- отделяемую защитную пленку (б) Scotchpak® 1022, отличающуюся тем, что она поддерживает два отделения (А) и (Б), отделенные одно от другого зазором от 2 до 4 мм,
- отделение (А), содержащее двухслойную матрицу, покрытую защитной пленкой (a) Scotchpak® 1006,
а) при этом первый слой, обогащенный 3 мас.% Тримегестона, образован из 97 мас.% кремнийорганического полимера BIO-PSA®, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью,
б) второй слой, обеспечивающий адгезию к коже, образован из кремнийорганического полимера BIO-PSA®, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью.

В таком случае общая поверхностная плотность равна 90 г/м²,
- и отделение (Б), содержащее однослойную матрицу, покрытую защитной пленкой (а') Scotchpak® 1109 или Hostaphan® RN23, образованную из 73 мас.% слоя Gelva® 737, обогащенного 2 мас.% эстрадиола и 25 мас.% Kollidon® 90F. Поверхностная плотность равна 80 г/м².

Тесты на структуру пластыря
Были изготовлены следующие пластыри:
(I) Двухслойный пластырь согласно изобретению, содержащий 3 мас.% тримегестона, поверхностная плотность обогащенного слоя = 59,82±1,77 г/м², поверхностная плотность адгезивного слоя = 29,76±3,67 г/м².

(II) Двухслойный пластырь согласно изобретению, содержащий 9 мас.% тримегестона, поверхностная плотность обогащенного слоя = 59,16±2,77 г/м², поверхностная плотность адгезивного слоя = 29,72±3,31 г/м².

(III) Трехслойный пластырь согласно изобретению, содержащий 9 мас.% тримегестона.

(IVa) Однослойный пластырь согласно изобретению, содержащий 3 мас.% тримегестона, поверхностная плотность = 61,1±2/5 г/м² (с пластификатором: 1 мас.% силиконового масла).

(IVб) Однослойный пластырь согласно изобретению, содержащий 3 мас.% тримегестона, поверхностная плотность = 59,1±0,9 г/м² (с пластификатором: 1 мас.% Cetiol® S).

(IVв) Однослойный пластырь согласно изобретению, содержащий 3 мас.% тримегестона, поверхностная плотность = 42,9±3,0 г/м² (без пластификатора).

(IVг) Однослойный пластырь согласно изобретению, содержащий 3 мас.% тримегестона, поверхностная плотность = 63,0±3,83 г/м² (без пластификатора).

Испытание адгезии
Принцип:
Мгновенную работу адгезии определяют путем контактирования пластыря (площадь = 5 см²) со стальной поверхностью (1 см²) в условиях известного давления (усилие сжатия: 5 Н, длительность 60 с) и измерения энергии, необходимой для разделения двух поверхностей. Это измерение позволяет сравнить различные составы или следить за изменениями адгезии в зависимости от времени (см. табл.11).

В том, что касается двухслойного или трехслойного пластыря, доза действующего вещества, содержащаяся в наполненной матрице, не изменяет мгновенную адгезию. Наличие одного или двух адгезивных слоев на наполненной матрице определенно улучшает мгновенную адгезию.

Чрескожный поток ex vivo
Принцип:
Фрагмент кожи устанавливают в ячейку для чрескожного прохождения типа ячейки Франца. Чрескожную систему наклеивают на кожу со стороны stratum corneum (рогового слоя). Действующее вещество выделяется чрескожной системой, преодолевает кожный барьер и извлекается в воспринимающую среду. Количество действующего вещества в таком случае определяют через равные промежутки времени.

Метод:
Фрагменты кожи получают при пластических операциях (женская грудь или живот).

До разрезания кожу хранят при 4^oС в физиологическом растворе. После удаления подкожного жира кожу обрабатывают на дерматоме до толщины 300 мкм, затем хранят при -30^oС до использования.

Кожу помещают на приемное отделение ячейки. Необходимо дать коже и воспринимающей среде уравновеситься в течение приблизительно 15 часов. Тогда пластырь помещают на кожу. Чрескожное прохождение действующего начала отслеживают путем количественного определения Тримегестона в воспринимающей среде (см. табл.12).

ТЕСТ НА СРОДСТВО ТРИМЕГЕСТОНА К ГОРМОНАЛЬНЫМ РЕЦЕПТОРАМ
Сродство Тримегестона (Trim.) сравнивают с другими обычными про гестомиметиками: медроксипрогестероном (МРА), норэтистероном (NE), Промегестоном (PROM), гестоденом (GEST) и левоноргестрелом (LNOR). Это сродство изучают на человеческих рекомбинантных гормональных рецепторах прогестерона (hPR), андрогена (hAN), глюкокортикоида (hGR) и эстрогена (hER). Эти рецепторы получают суперэкспрессией в систему клеток насекомых бацилловируса SF9 согласно методам, описанным, в частности, в европейской заявке на патент 0629635. Относительные величины сродства к сцеплению (ОСС) следующие (см. табл.13).

Фармакокинетическое исследование Тримегестона
После наложения 4 трехслойных пластырей площадью 20 см² (9% Тримегестона), соответственно, на 4, 3, 4 и 3 дня, плазматическая концентрация тримегестона остается стабильной до удаления последнего пластыря при средней величине 1,37 мг/мл. Следовательно, поток Тримегестона имеет среднюю величину 0,4 мг/день/пластырь. На уровне плазматических концентраций эстрадиола и эстрона не наблюдалось никаких изменений. Плазматические концентрации фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH) уменьшаются, соответственно, на 31 и 38% после 14 дней применения (антигонадотропное воздействие Тримегестона).

В заключение пластыри с Тримегестоном согласно изобретению, накладываемые в течение 14 дней (по 1 на каждые три дня), выделяют постоянный поток Тримегестона со стабильными плазматическими концентрациями Тримегестона и хорошей локальной толерантностью.

Фиг. 1: Структура однослойного пластыря (20 см²)
(а) Защитная пленка
(2) Клейкая обогащенная матрица
(б) Отделяемая защитная пленка
Фиг. 2: Структура двухслойного пластыря (20 см²)
(а) Защитная пленка
(2) Клейкая обогащенная матрица
(3) Адгезивный слой
(б) Отделяемая защитная пленка
Фиг. 3: Структура трехслойного пластыря (20 см²)
(а) Защитная пленка
(1) Прикрепляющий слой
(2) Клейкая обогащенная матрица
(3) Адгезивный слой
(б) Отделяемая защитная пленка
Фиг. 4:
(Б) Отделение, содержащее эстрадиол (15 см²)
(А) Отделение, содержащее Тримегестон (а') Защитная пленка
(а) Защитная пленка
(б) Отделяемая защитная пленка
Фиг. 5:
(Б) Отделение, содержащее эстрадиол
(А) Отделение, содержащее Тримегестон
(а) Защитная пленка
(б) Отделяемая защитная пленка
(в) Полиэфирная пленкае

Формула изобретения

1. Клейкая полимерная матрица, нанесенная на устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, отличающаяся тем, что эта матрица составлена из одного слоя (2) или следующих последовательных слоев: в случае необходимости, слоя (1), называемого прикрепляющим, образованного кремнийорганическим полимером, слоя (2), образованного кремнийорганическим полимером, содержащим Тримегестон и/или одно или несколько фармацевтически приемлемых производных Тримегестона и, в случае необходимости, пластификатором, в случае необходимости, слоя (3), называемого адгезивным, образованного кремнийорганическим полимером.

2. Клейкая полимерная матрица по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит 1-10 мас. % Тримегестона.

3. Клейкая полимерная матрица по п. 1, отличающаяся тем, что эта матрица содержит единственный слой (2), образованный кремнийорганическим полимером, содержащим Тримегестон и/или одно или несколько фармацевтически приемлемых производных Тримегестона и, в случае необходимости, пластификатором.

4. Клейкая полимерная матрица по п. 3, отличающаяся тем, что она состоит из 80-99 мас. % кремнийорганического полимера, обладающего высокой клеящей способностью, 1-10 мас. % Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтичеки приемлемых производных Тримегестона и 0-10 мас. % силиконового масла или диоктилциклогексана.

5. Клейкая полимерная матрица по п. 4, отличающаяся тем, что она состоит из 96 мас. % кремнийорганического полимера, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью, 3 мас. % Тримегестона и 1 мас. % силиконового масла.

6. Клейкая полимерная матрица по п. 1, отличающаяся тем, что эта матрица содержит два последовательных слоя: а) первый слой (2), образованный кремнийорганическим полимером, содержащим Тримегестон и/или дно или несколько фармацевтически приемлемых производных Тримегестона, б) второй слой (3), адгезивный слой, который будет контактировать с кожей, также образованный кремнийорганическим полимером.

7. Клейкая полимерная матрица по п. 6, отличающаяся тем, что а) первый слой состоит из 90-99 мас. % кремнийорганического полимера, обладающего высокой клеящей способностью, 1-10 мас. % Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых производных Тримегестона, б) второй слой также образован кремнийорганическим полимером, обладающим высокой клеящей способностью.

8. Клейкая полимерная матрица по п. 7, отличающаяся тем, что а) первый слой состоит из 97 мас. % кремнийорганического полимера, обладающего высокой мгновенной клеящей способностью, и 3 мас. % Тримегестона, б) второй слой также образован кремнийорганическим полимером, обладающим высокой мгновенной клеящей способностью.

9. Клейкая полимерная матрица по п. 1, отличающаяся тем, что эта матрица содержит три последовательных слоя: а) первый слой (1), называемый прикрепляющим слоем, образованный кремнийорганическим полимером, б) второй слой (2), образованный кремнийорганическим полимером, обогащенным Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми его производными, в) и третий слой (3), адгезивный слой, который должен находиться на коже, также образованный кремнийорганическим полимером.

10. Клейкая полимерная матрица по п. 9, отличающаяся тем, что первый слой образован кремнийорганическим полимером, обладающим средней клеящей способностью, второй слой образован на 90-99 мас. % кремнийорганическим полимером, обладающим средней клеящей способностью, обогащенным 1-10 мас. % Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых его производных, третий слой образован кремнийорганическим полимером, обладающим высокой клеящей способностью.

11. Клейкая полимерная матрица по п. 9 или 10, отличающаяся тем, что первый слой образован кремнийорганическим полимером, обладающим средней мгновенной клеящей способностью; второй слой образован на 91 мас. % кремнийорганическим полимером, обладающим средней мгновенной клеящей способностью, обогащенным 9 мас. % Тримегестона, третий слой образован кремнийорганическим полимером, обладающим высокой мгновенной клеящей способностью.

12. Устройство, предназначенное для чрескожного введения прогестомиметика, отличающееся тем, что оно последовательно составлено из защитной пленки (а), матрицы, такой, как определяемая в п. 1 или 2, отделяемой защитной пленки (б).

13. Устройство по п. 12, отличающееся тем, что матрица является такой, как определяемая в одном из пп. 3-5.

14. Устройство по п. 12, отличающееся тем, что матрица является такой, как определяемая в одном из пп. 6-8.

15. Устройство по п. 12, отличающееся тем, что матрица является такой, как определяемая в одном из пп. 9-11.

16. Устройство по п. 12, отличающееся тем, что, кроме того, оно содержит матрицу, обогащенную эстрогеном, причем это устройство состоит из двух отделений (А) и (Б).

17. Устройство по п. 16, отличающееся тем, что эстрогенное соединение выбирают среди 17-бета-эстрадиола, сложных эфиров 17-бета-эстрадиола, таких, как эстрадиолвалерат, эстрадиолциприонат, эстрадиолдеканоат и эстрадиолацетат, этинилэстрадиола, эстрона и эстрогена "конского происхождения", такого, как Premarin®, или комбинации этих соединений.

18. Устройство по п. 16, отличающееся тем, что эстрогенным соединением является 17-бета-эстрадиол.

19. Устройство по п. 16, отличающееся тем, что два отделения (А) и (Б) поддерживаются одной и той же отделяемой защитной пленкой (б), и отделены одно от другого зазором или барьером от 1 до 10 мм, отделение (А) содержит кремнийорганическую полимерную матрицу, обогащенную Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными, такую, как определяемую в любом из пп. 1-11, отделение (Б) содержит клейкую полимерную матрицу, обогащенную эстрогеном, и каждая из этих матриц покрыта, соответственно, защитной пленкой (а) и (а'), одинаковой или разной.

20. Устройство по п. 19, отличающееся тем, что отделение (А) содержит однослойную матрицу, такую, как определяемая в п. 3, и отделение (Б) содержит однослойную матрицу, образованную сополимером 2-этилгексилакрилата и винилацетата, обогащенным эстрадиолом и, в случае необходимости, гидрофильным полимером.

21. Устройство по п. 19 или п. 20, отличающееся тем, что отделение (А) содержит однослойную матрицу, такую, как определяемая в п. 4 или 5, и отделение (Б) содержит однослойную матрицу, образованную на 60-99 мас. % сополимером 2-этилгексилакрилата (72%) и винилацетата (28%), обогащенным 1-10 мас. % эстрадиола, и 0-30 мас. % поливинилпирролидона.

22. Устройство по п. 19, отличающееся тем, что отделение (А) содержит двухслойную матрицу, такую, как определяемая в п. 6, отделение (Б) содержит однослойную матрицу, образованную сополимером 2-этилгексилакрилата и винилацетата, обогащенным эстрадиолом и, в случае необходимости, гидрофильным полимером.

23. Устройство по п. 19 или 22, отличающееся тем, что отделение (А) содержит двухслойную матрицу, такую, как определяемая в п. 7 или 8, и отделение (Б) содержит однослойную матрицу, образованную на 60-99 мас. % сополимером 2-этилгексилакрилата (72%) и винилацетата (28%), обогащенным 1-10 мас. % эстрадиола и 0-30 мас. % поливинилпирролидона.

24. Устройство по п. 16, отличающееся тем, что оно последовательно составлено из следующих элементов: защитной пленки (а), отделения (Б), образованного клейкой полимерной матрицей, обогащенной эстрогеном, таким, как эстрадиол, полиэфирной пленки (в), имеющей такие же размеры, что и отделение (А), и наложенной на него, отделения (А), образованного кремнийорганической полимерной матрицей, обогащенной Тримегестоном и/или одним или несколькими фармацевтически приемлемыми производными, такими, как определяемые выше, при этом отделение (А) имеет размер меньше, чем размер отделения (Б), такой, как половина, и оно предпочтительно центрировано по отношению к этому отделению (Б), отделяемой защитной пленки (б).

25. Устройство по п. 24, отличающееся тем, что матрицей, содержащей Тримегестон, является двухслойная матрица, такая, как определяемая в п. 6, или трехслойная матрица, такая, как определяемая в п. 9.

26. Способ изготовления устройства для чрезкожного введения прогестомиметика, отличающийся тем, что изготовление устройства по п. 12 или п. 13 включает следующие стадии: 1) на отделяемую защитную пленку (б) предварительно наносят раствор клейкого слоя (2) в гептане, в который введен Тримегестон, и в случае необходимости, пластификатор, затем сушат, 2) осуществляют наложение структуры "клейкий слой (2)/ отделяемая защитная пленка (б)" на защитную пленку (а), 3) разрезают чрескожные системы на пластинки, площадь которых 5-50 см².

27. Способ изготовления устройства для чрезкожного введения прогестомиметика, отличающийся тем, что изготовление устройства по п. 12 или 13 включает следующие стадии: 1) на защитную пленку (а) предварительно наносят раствор клейкого слоя (2) в гептане, в который введен Тримегестон, и в случае необходимости, пластификатор, затем сушат, 2) осуществляют наложение структуры "клейкий слой (2)/ защитная пленка (а)" на отделяемую защитную пленку (б), 3) разрезают чрескожные системы на пластинки, площадь которых 5-50 см².

28. Способ изготовления устройства для чрезкожного введения прогестомиметика, отличающийся тем, что изготовление устройства по п. 12 или 14 включает следующие стадии: 1) предварительно наносят а) на отделяемую защитную пленку (б) раствор клейкого слоя (3) в гептане, затем сушат, б) на временную отделяемую защитную пленку (б ) раствор клейкого слоя (2) в гептане, в который введен Тримегестон, затем сушат, 2) осуществляют наложение структуры: "клейкий слой (2), содержащий Тримегестон/временная отделяемая защитная пленка (б')" на структуру, "клейкий слой (3)/отделяемая защитная пленка (б)", 3) осуществляют отделение временной защитной пленки (б'), 4) осуществляют наложение структуры "клейкий слой (2)/клейкий слой (3)/отделяемая защитная пленка (б)" на защитную пленку (а), 5) разрезают чрескожные системы на пластинки, площадь которых 5-50 см².

29. Способ изготовления устройства для чрезкожного введения прогестомиметика, отличающийся тем, что изготовление устройства по п. 12 или 15 включает следующие стадии: 1) а) на временную отделяемую защитную пленку (б') предварительно наносят раствор клейкого слоя (1) в гептане, затем сушат, б) на временную отделяемую защитную пленку (б'') предварительно наносят раствор клейкого слоя (2) в гептане, в который введен Тримегестон, затем сушат, в) на отделяемую защитную пленку (б) предварительно наносят раствор клейкого слоя (3) в гептане, затем сушат, 2) осуществляют наложение структуры "клейкий слой (1)/временная отделяемая защитная пленка "б')" на защитную пленку (а), 3) осуществляют отделение временной защитной пленки (б'), 4) осуществляют наложение структуры "клейкий слой (2), содержащий Тримегестон/временная отделяемая защитная пленка (б'')" на структуру "клейкий слой (1)/защитная пленка (а)", 5) осуществляют отделение временной защитной пленки (б''), 6) наконец, осуществляют последнюю операцию наложения структуры "клейкий слой (3)/отделяемая защитная пленка (б)'' на структуру "клейкий слой с Тримегестоном (2)/ клейкий слой (1)/защитная пленка (а)'', 7) разрезают чрескожные системы на пластинки, площадь которых 5-50 см².

30. Способ изготовления устройства для чрезкожного введения прогестомиметика, отличающийся тем, что изготовление устройства по п. 19 включает следующие этапы: этап 1: для приготовления пластыря, соответствующего отделению (А), 1) на защитную пленку (а) наносят клейкий слой кремнийорганического полимера, обогащенный Тримегестоном и, в случае необходимости, одной или несколькими добавками, 2) испаряют растворитель до получения структуры "матрица, обогащенная тримегестоном/защитная пленка (а)", соответствующего отделению (А), 3) осуществляют наложение структуры "матрица, обогащенная тримегестоном/защитная пленка (а)", на отделяемую защитную пленку (б'), 4) вырезают пластырь от 5 до 50 см²; этап II: для изготовления пластыря, соответствующего отделению (Б), 1) на защитную пленку (а') наносят клейкий полимерный слой, содержащий эстрогенное соединение и, в случае необходимости, гидрофильный полимер, промотор абсорбции или пластификатор, 2) испаряют растворитель до получения структуры "матрица, содержащая эстроген/защитная пленка (а')'', соответствующей отделению (Б), 3) осуществляют наложение структуры "матрица, содержащая эстроген/защитная пленка (а')" на отделяемую защитную пленку (б'') 4) вырезают пластырь от 5 до 50 см²; этап III: для изготовления "двойного пластыря" 1) осуществляют удаление отделяемой защитной пленки (б') с пластыря, полученного на этапе 1, 2) затем переносят структуру, "матрица, содержащая Тримегестон/защитная пленка (а)", на отделяемую защитную пленку (б), 3) осуществляют удаление отделяемой защитной пленки (б'') с пластыря, полученного на этапе II, 4) затем переносят структуру "матрица, содержащая эстроген/защитная пленка (а')/на предыдущую отделяемую защитную пленку (б), соблюдая дистанцию от 1 до 10 мм или после введения барьера между двумя отделениями (А) и (Б).

31. Устройство по любому из пп. 12-16 для использования в способе введения пациенту либо Тримегестона и/или одного или нескольких фармацевтически приемлемых производных Тримегестона либо Тримегестона, ассоциированного с эстрогеном, путем накладывания матрицы или матриц устройства на кожу или на слизистую оболочку вышеупомянутого пациента.

32. Сложные эфиры Тримегестона в положении 21, отличающиеся тем, что остаток сложного эфира содержит 1 атом углерода или от 3 до 12 атомов углерода.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
АВЕНТИС ФАРМА С.А. (FR)

Извещение опубликовано: 20.03.2005        БИ: 08/2005