Фармакологическая композиция пролонгированного действия

 

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения воспалительных заболеваний различной этиологии. Изобретение заключается в том, что композиция содержит хлоргексин в качестве активного вещества, димексид в качестве агента, усиливающего проникновение активного вещества, и стабилизирующий агент на основе водного раствора поливинилового спирта при определенном соотношении компонентов, причем стабилизирующий агент содержит водный раствор поливинилового спирта в смеси с водным раствором крахмала пищевого и глицерином, что позволяет получать пленкообразующий раствор и далее пленки с активным и потенциирующим веществами или гелеобразующий водный раствор поливинилового спирта, в который встраиваются как в матрицу активное и потенциирующее вещества, постепенно освобождаемые при использовании по назначению. Изобретение обеспечивает состав для применения, преимущественно при лечении ЛОР-заболеваний, в стоматологии и венеродерматологии, существенное сокращение сроков лечения таких заболеваний, как гнойный наружный и средний отит, пародонтит, афтозный стоматит, дисгидратическая экзема, язвы. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при создании фармакологических препаратов пролонгированного действия, предназначенных для лечения различных воспалительных заболеваний, преимущественно в оториноларингологии, стоматологии и дерматовенерологии.

Известно лечебное средство для подавления боли, воспаления или спазма, а именно ингибирующий раствор (RU, з. 97112158/14, публ. 20.06.99, А 61 К 38/08, з-ль Омерос Медикал Системc, Ink., US), включающий совокупность растворов ингибирующих агентов, действующих посредством различных молекулярных механизмов влияния на конкретные клетки-мишени, которые опосредуют источники боли, воспаления или спазма. Известное средство обладает высокой эффективностью за счет подбора состава ингибирующих агентов, однако необходимость непрерывного орошения тканей усложняет процедуру его применения, требует высокого расхода лечебного средства.

Известно лечебное средство в виде лекарственного вещества, переведенного в аморфное состояние путем совместной термо- или механохимической обработки водорастворимого лекарственного вещества совместно с агентом, индуцирующим переход в аморфное состояние, в качестве которого выбирают аминокислоту или ее соль, мочевину, фумаровую кислоту или ее соль, макрогели, мальтозу, малеиновую кислоту, маннит и др., и агентом, стабилизирующим аморфное состояние, в качестве которого выбирают производные целлюлозы, поливиниловый спирт, поливинилацетат, желатин, растворимый крахмал, пуллулан, декстран и др. (RU, з. 98103876/14, пр. 11.03.98, А 61 К 9/00, з-ль Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд., JP). Известное лечебное средство в виде фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию умеренно водорастворимых лекарственных веществ, имеет высокий лечебный эффект при условии оптимального подбора концентраций составляющих, поскольку стабилизация аморфного состояния чувствительна к виду и количеству стабилизирующего агента.

Известно лечебное средство для трансдермального применения, представляющее собой активное вещество - стероидный гормон, диспергированный в среде, содержащей усиливающий проникновение агент, и зафиксированный в проницаемом полимерном слое, образуемом стабилизирующим агентом, а именно пленкообразователем - медицинским клеем, при заданном соотношении компонентов (активное вещество: пленкообразователь - медицинский клей: летучий растворитель).

Проницаемый слой защищают при изготовлении съемным защитным слоем и используют лечебное средство в виде аппликации, в которой активное вещество распределено равномерно или вкраплениями (RU, пат. 2044541, РСТ/ЕР 89/01200. пр. 11.10.89 DE, з-ль Шеринг АГ, DE, A 61 К 9/70, А 61 L 15/20). Известное лечебное средство при трансдермальном применении обладает пролонгированным лечебным воздействием, однако активное вещество - гормон(ы) - видоспецифично для ряда заболеваний.

Наиболее существенным недостатком известного средства следует считать ослабление местного иммунитета при нанесении стероидных гормонов на кожу и слизистые, что в свою очередь может привести к активизации грибковой и бактериальной микрофлоры.

Кроме того, эффективность воздействия зависит от качества полимерного слоя и его способности удерживать активное вещество в присутствии стабилизирующего агента.

Известное лечебное средство, а именно фармакологическая композиция для трансдермального применения, включающая водорастворимое активное вещество в эффективном количестве, усиливающий проникновение агент и стабилизирующий агент при заданном соотношении компонентов, выбрано в качестве ближайшего аналога заявляемого средства.

Задача изобретения состоит в расширении арсенала средств трансдермального пролонгированного действия и повышении эффективности лечебного средства для применения в оториноларингологии, стоматологии и дерматовенерологии.

Задача решена тем, что фармакологическая композиция, включающая активное вещество в эффективном количестве, усиливающий проникновение агент и стабилизирующий агент при заданном соотношении компонентов, в соответствии с изобретением, содержит в качестве активного вещества хлоргексидин, а в качестве усиливающего проникновение агента - димексид, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Хлоргексидин - 0,02-0,05 Димексид - 7,0-27,0 Стабилизирующий агент - Остальное Кроме того, композиция содержит дополнительно лидокаин в количестве 0,5-2,0 мас.%.

Кроме того, композиция содержит дополнительно солкосерил в количестве 0,1-2,0 мас.%.

Кроме того, композиция содержит в качестве стабилизирующего агента пленкообразующую смесь водных растворов поливинилового спирта и крахмала пищевого с глицерином, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Поливиниловый спирт - 5,0-15,0 Крахмал пищевой - 5,0-15,0 Глицерин - 10,0-30,0 Вода - Остальное Кроме того, композиция содержит в качестве стабилизирующего агента гелеобразующий водный раствор поливинилового спирта в количестве 5,0-15,0 мас.%.

Сущность изобретения заключается в том, что при наличии стабилизирующего агента на основе ПВС, позволяющего удерживать на коже и слизистой активное лечебное вещество, и вещества, усиливающего трансэпителиальное проникновение активного компонента, удается обеспечить пролонгированное воздействие лекарственных веществ в организм, вследствие чего удается снизить эффективные количества основного действующего вещества, что позволяет контролировать и ускорять ход процесса излечения, снизив до минимума риск побочного воздействия.

Компоненты, включенные в композицию, применяются в качестве лекарственных веществ или входят в состав различных лекарственных форм.

Хлоргексидин (син. Гибитан - ХГ) - препарат из группы галогенсодержащих, обладает антибактериальным действием в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, фунгицидной активностью против грибов рода Candida, дерматофитов и трихофитонов /Лекарственные препараты зарубежных фирм в России. Справочник. Под ред. Николаева И.О., 1993/. Антисептические, анестезирующие свойства хлоргексидина обеспечили его широкое применение в хирургической практике для промывания ран и полостей тела после операции, в урологии, гинекологии, офтальмологии и очень широко в оториноларингологии и стоматологии, при этом в зависимости от назначения используются мази, гели, растворы активного вещества.

Димексид (диметилсульфоксид - ДМСО) является антисептическим препаратом, обладающим противовоспалительным и антимикробным действием, а также проявляет местно-анестезирующие свойства при болевых синдромах различной этиологии, обладает широким спектром воздействия на источники воспалительных процессов, поскольку он вместе с растворенными в нем веществами хорошо проникает через кожу и слизистые без повреждения последних, действуя как фактор, усиливающий проникновение лекарственных веществ через эпителиальные барьеры.

Сочетание свойств хлоргексидина (ХГ) и димексида обусловлено взаимодействием протонированной формы хлоргексидина с биполярными ионами димексида с образованием ионных связей в комплексе. Пролонгация действия активного комплекса достигается введением в композицию поливинилового спирта (ПВС). Этот полимер имеет в своей структуре гидроксильные группы, способные образовывать водородные связи с атомами водорода и азота в молекуле хлоргексидина, входящего в комплекс. Кроме того, ПВС и ХГ в своих структурах содержат соответственно метиленовые и гексаметиленовые группы, которые также могут взаимодействовать. Все это приводит к иммобилизации комплекса ХГ с димексидом в пространственную полимерную матрицу.

Иммобилизация комплекса в пространственную полимерную матрицу дает возможность вводить в малых количествах лечебные компоненты со специфическими свойствами, такие как лидокаин - обезболивающее средство, обладающее и противозудным эффектом, применяемое при лечении нейродермита, экзем различной этиологии, афтозного стоматита. Пролонгированное действие такого компонента приводит к более быстрому общему улучшению состояния здоровья пациента, повышению длительности периода стихания зуда и болезненных ощущений кожи на фоне эффекта воздействия ХГ и димексида.

Введение в композицию солкосерила в малых количествах позволяет применить ее при заболеваниях, связанных с поражением тканей (эрозии, язвенные поражения и др.). Солкосерил улучшает трофику и регенерацию тканей, а наличие его в иммобилизованном комплексе в сочетании с ХГ и ДМСО, обладающими антисептическими, антимикробными свойствами, позволяет пролонгировать эффект и повысить его действенность за счет сочетания свойств всех компонентов при одновременном уменьшении эффективного количества отдельных составляющих композиции.

Стабилизирующий агент на основе поливинилового спирта (ПВС) выбирают, в зависимости от применения, в форме устойчивой к механическим воздействиям и пластичной полимерной пленки или геля, которые содержат матрицу для иммобилизации активного вещества с агентом, усиливающим его действие, и в то же время проявляют хорошие адгезионные свойства к эпителиальным тканям - коже или слизистой, позволяющие обеспечить постепенное, пролонгированное трансэпителиальное освобождение и проникновение в организм активного лечебного средства. При этом количество ингредиентов, нужных для получения конкретного вида матрицы, выбирают, исходя из требуемого временного режима рассасывания полимерной основы и времени действия активного вещества /СССР, а.с. 1697830, приор. 02.11.87, публ. 15.12.91, БИ N 46, 1991 г./.

Формирование пленки стабилизирующего агента и ее свойства обусловлены структурой и свойствами его компонентов. ПВС и крахмал являются полимерами, структурирующими пленку, глицерин делает ее эластичной. Полимер-крахмал, обладающий хорошим водопоглощением и набуханием, а также приемлемыми органолептическими свойствами, имеет в составе амилозу в виде неразветвленной молекулы спиральной структуры с шестью моносахаридными звеньями в каждом витке, присоединяющую подходящие по размеру молекулы во внутренний канал спирали, и амилопектин, разветвленную фракцию крахмала с гроздьевидной структурой, в которой отдельные участки полигликозидных цепочек спирализованы подобно амилазе. При формировании пленки крахмал и ПВС образуют полимерную матрицу сетчатой структуры, в микропоры которой включаются лекарственные вещества.

Оптимальными концентрациями компонент стабилизирующего агента, как установлено в независимом исследовании, являются следующие, мас.%: ПВС - 5,0-15,0, крахмал пищевой - 5,0-15,0, глицерин 10,0-30,0, вода - остальное.

При этом если содержание ПВС в стабилизирующем агенте ниже 5,0 мас.%, то пленка не образуется, композиция остается гелеобразной, а если содержание превышает 15,0 мас. %, то после сушки получают твердую, плотную и плохо растворимую в воде пленку, выход лекарственных компонент из которой затруднен.

При содержании крахмала менее 5,0 мас.% получаемые пленки оказываются рыхлыми и рассыпаются, а при содержании свыше 15,0 мас.% снижается скорость высвобождения лекарственных веществ из полимерной матрицы, падает эффективность компонента, усиливающего проникновение лечебного компонента композиции.

При содержании глицерина менее 10 мас.% пленка оказывается ломкой, хрупкой, легко крошится, что делает ее не пригодной к использованию, а при содержании его выше 30 мас.% получаемые пленки имеют негомогенную структуру, липкие и влажные на ощупь, что препятствует также их использованию.

При наличии водного раствора ПВС с содержанием 5,0-15,0 мас.% стабилизирующий агент имеет гелеобразную консистенцию.

Технический результат изобретения, определенный лабораторными (in vitro, in vivo) и предклиническими исследованиями заявляемой фармакологической композиции, состоит в том, что компоненты в совокупности способны взаимно усиливать лечебный эффект, причем выбором формы и количественного состава стабилизирующего агента удается обеспечить применение заявляемой композиции на разных участках и в полостях организма, что определяет широкую сферу использования, и снизить эффективное количество активного вещества по сравнению с известными (рекомендуемыми) количествами при целевом использовании.

Заявляемую композицию получали следующим образом.

Схема 1. Получение композиции со стабилизирующим агентом в форме пленки.

Исходный раствор пленкообразователя приготовили путем получения водного раствора поливинилового спирта (ПВС) заданной концентрации, который подогрели на магнитной мешалке до 40^oС.

Затем в подогретый раствор вливали водный раствор крахмала заданной концентрации и заданное количество глицерина, предварительно смешанного с необходимым количеством димексида. Полученную смесь подогревали до температуры 40-50^oС при постоянном помешивании в течение 15-20 мин до получения однородной массы, в которую с помощью мерной пипетки добавили расчетное количество хлоргоксидина (ХГ).

Полученный состав разливали в формы, которые помещали в термостат для сушки при температуре 40^oС в течение суток, после чего пленки отделяли от формы для дальнейшего использования.

Схема 2. Получение композиции со стабилизирующим агентом в форме геля.

Приготовили водный раствор димексида нужной концентрации, добавили в раствор навеску ПВС, размешали на магнитной мешалке до получения гелеобразной массы, добавили расчетное количество ХГ с помощью мерной пипетки, интенсивно перемешали при температуре 40-50^oС в течение 15-20 мин, после чего гель считается годным к применению.

Исследование антимикробного действия композиции в форме носителя - пленка и гель - проводилось методом дисков на тест-культуре - лабораторных штаммах золотистого стафиллокока S. aureus 209. Для подтверждения пролонгированного и усиленного действия композиции исследовали воздействие пленок и геля, содержащих водный раствор ХГ с ДМСО, в сравнении с пленками и гелем на основе ПВС, содержащими лишь ХГ.

1. Стандартные диски, бумажные или изготовленные из пленки на основе ПВС, с включенными в нее ХГ и/или ХГ с ДМСО, помещали в чашки Петри со слоем агара 5 мм и выдерживали при температуре 37^oС, при этом в течение времени выдержки происходила диффузия препарата из диска в среду и сопутствующее уменьшение концентрации активного вещества. С интервалом в 24 ч диски перекладывали в чашки с приготовленной тест-культурой, инкубировали ее в течение 20-24 ч при температуре 37^oС, после чего производили измерение диаметра зон угнетения роста микроорганизмов, по которым оценивали изменение антимикробной активности в зависимости от времени использования препарата.

Результаты исследований антимикробной активности in vivo представлены в таблице.

Анализ таблицы показывает следующее:
а) Пик антимикробной активности водного раствора ХГ проявляется через 1 сутки от начала эксперимента, а резкое снижение активности следует через 2-3 суток;
б) Введение в композицию ДМСО увеличивает антимикробную активность, при этом диаметр зоны угнетения возрастает в среднем на 3 +/-0,5 мм, практически не изменяя характера кривой:
в) Антимикробные свойства ХГ в составе композиции с ДМСО сохраняются и на 3-4 сутки, что свидетельствует о пролонгированном действии композиции;
г) В сравнении с раствором использование пленок способствует лучшей диффузии препарата, удлиняя при этом период его полувыведения.

С использованием композиции, полученной по схемам 1, 2, проводили исследование ее лечебного эффекта в отношении воспалительных заболеваний уха (острый и хронический наружные гнойные отиты), воспалительных заболеваний полости рта (пародонтит), микробных и грибковых поражений кожи и слизистой.

Примеры конкретного выполнения.

1. Заявляемую фармакологическую композицию использовали в ЛОР-практике при лечении острых и хронических наружных гнойных отитов.

Апробация проведена на трех больных с наружным диффузным отитом и одной больной с мезотимпанитом и наружным гнойным отитом.

1.1. Больная А., 29 лет, жалобы на зуд и боль в ушах, усиливающиеся при пальпации ушной раковины, выделения из ушей, снижение слуха за счет отека и обтурации патологическим отделяемым наружного слухового прохода. Объективно: кожа наружного слухового прохода обоих ушей гиперемирована, мацерирована, отечна. Просвет наружного слухового прохода резко сужен, заполнен слизисто-гнойным отделяемым. Резкая болезненность при надавливании на козелок ушной раковины и стенки наружного слухового прохода. Диагноз: двусторонний наружный диффузный отит.

До обращения за медицинской помощью лечилась самостоятельно традиционными народными и медикаментозными средствами: антибиотики и антигистаминные препараты внутрь, турунды с борным спиртом и из листьев герани, фукарцином, софрадексом, смазывание наружного слухового прохода противогрибковой мазью клотримазол 2-3 раза в день место. Проводимое самолечение в течение более одной недели оказалось малоэффективным.

После обращения к врачу с согласия больной в наружный слуховой проход ей была введена турунда с гелем, содержащим, мас. %: ХГ 0,03, ДМСО 15, ПВС 10, вода остальное. Через 30-40 мин зуд прекратился. В последующие 2 дня назначены антигистаминный препарат диазолин 1 таблетка 2 раза в день внутрь, туалет уха (сухим способом или борным спиртом) с последующим введением турунды с композицией на 30-40 мин 1 раз в день и, с учетом полиэтиологического характера диффузных наружных отитов, смазывание кожи наружного слухового прохода противогрибковой мазью. Терапия антибиотиками не проводилась. В результате проведенного лечения прошли болезненные ощущения в ухе. Через 5 дней объективная картина в ухе полностью нормализовалась, исчезли отек и гиперемия кожи, прекратилось гноетечение. При последующих наблюдениях в течение двух месяцев рецидивов заболевания выявлено не было.

1.2. Больная Н. , 40 лет, с диагнозом односторонний наружный рецидивирующий диффузный отит (пятое обострение). До обращения за медицинской помощью больная лечилась самостоятельно (см. пример 1.1) известными средствами. Положительные результаты наступали через 10-14 дней. Во время последнего обострения эффекта от применения медикаментозных средств в течение недели не наступило, что было истолковано больной как возникновение резистентности возбудителей к препаратам, применявшимся в ходе самолечения, после чего больная обратилась к врачу.

Как в примере 1.1, больной были назначены турунды с композицией на основе геля, в которой содержание компонентов составляло, мас.%: ХГ 0,02, ДМСО 10, ПВС 5, вода остальное, при той же схеме лечения, что в примере 1.1. Субъективно у больной отмечалась положительная динамика процесса: стихание зуда в ухе, резкое уменьшение выделений из него, улучшение слуха. Объективно: процесс локализовался через два дня, к 10-му дню полностью прекратились выделения из уха, исчезли отек и гиперемия кожи. Побочные эффекты и аллергические реакции не выявлены. В течение двухмесячного наблюдения рецидивов заболевания не наблюдалось.

1.3. Больная С., 44 года, с диагнозом односторонний наружный рецидивирующий отит, в целях лечения получала турунды с гелем, в котором содержание компонентов составляло, мас.%: ХГ 0,05, ДМСО 20, ПВС 10, вода остальное, лечение проводилось по схеме примера 1.1. Субъективно: отмечена быстрая динамика улучшения состояния уха в ходе лечения. Объективно: гнойные выделения из уха прекратились через два дня, к 7-му дню исчезли отек и гиперемия кожи наружного слухового прохода. Сокращение сроков лечения связано с усилением антимикробного действия композиции, содержащей ДМСО, который является не только усиливающим антимикробное действие агентом, но и анальгетиком.

1.4. Больная X. , 62 лет, с трехлетнего возраста страдала двусторонним хроническим гнойным средним отитом с частыми обострениями и сопутствующим наружным отитом из-за постоянного раздражения стенок наружного слухового прохода слизисто-гнойным отделяемым. По показаниям из правого уха удален большой полип и грануляции, после чего выделения из уха приобрели слизистый характер, уменьшились, затем совсем прекратились, но сохранялось рецидивирующее воспаление мацерированной кожи наружного слухового прохода. Со слов больной, ранее она лечилась путем закапывания и введения в уши турунд с борным и левомицетиновым спиртами, альбуцидом, софрадексом, диоксидином. Для появления эффекта (уменьшение отечности кожи, прекращения боли и зуда в ухе) обычно требовалось лечение в течение 3-6 недель. При последнем обострении заболевания больная отмечала снижение слуха и умеренную боль в правом ухе, тягучие слизисто-гнойные выделения из него. Объективно: просвет наружного слухового прохода сужен, кожа гиперемирована, мацерирована, скудное слизисто-гнойное отделяемое. Сохраненная часть барабанной перепонки умеренно гиперемирована, из перфорации гной не поступает; в посеве отделяемого из уха обильный рост золотистого стафилококка. Проводили лечение, как в примере 1.1, и с нагнетанием в ухо композиции в течение 10 мин после сухого туалета уха для профилактики рецидивов среднего отита, и КУФ, на фоне приема диазолина внутрь. После 7 дней амбулаторного лечения выделения из уха уменьшились, стали скудными, приобрели слизистый характер, а к 11-му дню после начала лечения больная объективно здорова. В контрольном посеве из уха золотистый стафилококк не обнаружен.

Статистика наблюдения больных с гнойно-воспалительными процессами в наружном ухе показывает, что при нагнетании композиции один раз в день в больное ухо (после его туалета) и введении ее на турундах даже один раз в день на 30-40 мин у всех больных после 2-3 дней стихает боль в ухе, уменьшается количество отделяемого, исчезает его неприятный запах. Состояние всех больных улучшается в среднем через 7-10 дней, при этом у 90% больных прекращаются выделения из больного уха, исчезает гиперемия и отечность кожи наружного слухового прохода, барабанная перепонка приобретает обычную окраску. Недостаточность эффекта воздействия композиции обусловлена, как правило, снижением реактивности организма в связи с терапевтическими заболеваниями. Отсутствуют побочные эффекты и аллергические реакции на композицию, а также грибковые заболевания, иногда развивающиеся в больном ухе в результате лечения антибиотиками, что связано с фунгицидной активностью ХГ.

2. Проводили исследование композиции для определения возможности применения ее в стоматологии для лечения генерализованного пародонтита, при котором воспалительный процесс вызывается такими микроорганизмами, как стрептококки, стафилококки, лептотрикс и грибы рода Candida и др.

Оценка эффективности композиции проводилась в опыте следующим образом. Из десневого кармана с помощью бумажных штифтов были взяты мазки и помещены в жидкую питательную среду (мясной бульон). Мазки инкубировали при температуре 37^oС в течение 24-48 ч, после чего произвели посев культур на плотные питательные среды (мясопептонный, желточно-солевой, кровяной агары) с целью последующего выделения чистой культуры (стрептококки и др.).

Методом дисков в мясопептонном агаре с использованием чистых культур, выделенных из зубодесневого кармана, определяли влияние композиции на микроорганизмы, оцениваемое по зоне угнетения их роста (при температуре 37^oС) в течение времени наблюдения (1-5 суток). Анализ показал, что угнетение роста микроорганизмов композицией в целом и ее компонентами в отдельности практически идентично результатам, приведенным в таблице, причем особенно эффективными оказались пленки с активным веществом, стабильно высокий эффект от которых наблюдался в течение 1-5 суток, в то время как растворы обеспечивали эквивалентную антимикробную активность только в течение первых суток.

Проводили клинические исследования эффективности композиции против заболеваний полости рта.

2.1. Пациент Б., в возрасте 40 лет, обратился с жалобами на кровоточивость десен в течение длительного времени, при чистке зубов и приеме твердой пищи. При осмотре отмечена гиперемия и отечность десневого края, обильные над- и поддесневые зубные отложения, зубодесневые карманы 5-7 мм с серозным отделяемым, кровоточивость при зондировании, подвижность зубов 1 степени. Диагноз: хронический генерализованный пародонтит в стадии обострения, средней степени тяжести.

По стандартной методике определены клинические индексы, которые составили: индекс гигиены Федорова-Володкиной 4 балла, РМА - 20,8%.

При рентгенологическом обследовании выявлены остеопороз межзубных перегородок и резорбция альвеолярной кости от 1/3 до 2/3 длины корней на протяжении верхней и нижней челюстей.

После проведения профессиональной гигиены полости рта (снятие над- и поддесневых зубных отложений) в зубодесневые карманы вводились пленки на основе ПВС, в качестве активного вещества содержащие, мас.%: ХГ 0,03, ДМСО 25, при этом состав пленки был следующим, мас.%: водный раствор ПВС 10, водный раствор крахмала 10,0, глицерин 10,0, вода остальное.

Процедуры проводились 2 раза в неделю. Растворение пленок продолжалось в течение 30 мин. После 5 сеансов проведенного лечения отмечено исчезновение кровоточивости десен при чистке зубов и приеме пищи, уменьшение гиперемии и отечности десневого крап.

2.2. Больной А. , 35 лет, обратился с жалобами на боли в полости рта, затрудняющие прием пищи. При осмотре на слизистой рта обнаружены мелкие афты. Диагноз: афтозный стоматит. Проведено лечение с применением композиции в форме геля на основе ПВС, с содержанием компонентов ХГ 0,05, ДМСС 20,0, ПВС 15,0. Гель плотной консистенции накладывали непосредственно на слизистую рта, покрывая афты, и повторяли аппликации после еды и полоскания рта. Субъективно: эффект стихания боли наступил примерно через 15 мин после начала процедуры, афты быстро регрессировали. Объективно: общее выздоровление отмечено на четвертый день с начала применения композиции.

3. Проводили исследование возможности применения композиции для лечения заболеваний кожи и слизистой - гнойно-воспалительных процессов и грибковых (кандидозных) поражений.

3.1 Группе больных из 3 человек с диагнозом Lichen simpiex chronicus была проведена каждому терапия с помощью композиции в форме геля на основе ПВС, в котором содержание компонентов составляло, мас.%: ХГ 0,03, ДМСО 25, ПВС 10. Повязку с гелем накладывали на пораженные участки кожи на срок 48 час, после чего снимали повязку. Субъективно: каждый больной отмечал значительное улучшение своего состояния, исчезновение приступов зуда, уменьшение лихенизации.

3.2 Группе больных с дисгидротической экземой (4 человека) в целях лечения накладывали повязки с гелем, содержащим активное вещество, а через 48 ч повязки снимали. Субъективно: у больных в результате применения композиции снимался зуд, уменьшалась везикуляция, не отмечалось присоединения вторичной инфекции как бактериальной, так и грибковой.

3.3. Больной С., получал лечение от дисгидротической экземы, как в примере 3.2, однако с целью усиления противозудного и противовоспалительного эффекта в композицию был введен солкосерил в количестве 1 мас.%. Через 48 ч больной отмечал уменьшение зуда, объективно уменьшилась везикуляция. После применения композиции в течение 1 недели отмечено, что больной практически здоров, присоединения вторичной инфекции не наблюдалось.

3.4. Больной В., 50 лет, страдал от длительно незаживавшей язвы в области голени. Больному назначена терапия, как в примере 2, причем в композицию был введен лидокаин в количестве 1 мас.% с целью усиления регенерации тканей. Через 48 ч после наложения повязки отмечено очищение язвы от микрофлоры и ее эпителизация, а еще через двое суток отмечено уменьшение размеров язвы голени и стойкая тенденция к заживлению эродированной поверхности.

Использование композиции дает возможность в перспективе отказаться от системной гормональной терапии при лечении ряда кожных заболеваний, что способствует поддержанию иммунного статуса больного и позволяет в свою очередь избежать активизации грибковой и микрофлоры.

Известно применение антимикробного препарата пролонгированного действия на основе раствора хлоргексидина, применяемого для уничтожения стрептококковых мутантов при однократном использовании /WO 89/10113, МПК А 61 К 6/02, 31/155/.

Известно сочетанное наружное применение хлоргексидина и димексида для лечения рубромикоза гладкой кожи - заболевания, вызванного грибком Trichophytum rubros /Пат. RU 1805960, з-ль Свердловский научно-исследовательский кожно-венерологический институт, публ. 30.03.93/, направленное на снижение сроков негативации грибов в очагах поражений и уменьшение побочных явлений, для чего очаги поражений смазывают 1%-ным раствором хлоргексидина в 50%-ном растворе димексида по схеме 2 раза в день в течение 3 недель. Можно прогнозировать, что в отличие от известного средства заявляемая композиция пролонгированного действия позволяет не только значительно уменьшить эффективное количество активного вещества, но и повысить удобство процедуры лечения, сократить сроки излечения.

Кроме того, использование активных веществ в форме орошения требует вообще более высоких концентраций для достижения лечебного эффекта, в то время как введение этих веществ в полимерный гель или пленку, обладающую свойствами хорошей фиксации на коже и слизистой, позволяет существенно снизить действующие концентрации, а также обеспечить длительное воздействие на очаг поражения. При этом композиция допускает также и введение дополнительно в малых количествах лекарственных средств, обладающих избирательным действием в отношении очага заболевания, что способствует повышению эффективности лечения за счет синергетического эффекта композиции, обусловленного свойствами ее компонентов, и снижению побочных эффектов от применения лекарственных средств.

Заявляемая композиция расширяет арсенал лекарственных средств широкого спектра действия, оказывает лечебный эффект при заболеваниях уха, горла, носа, полости рта, слизистой и кожи с минимальными побочными явлениями за счет постепенного поступления малых количеств активного вещества в организм, существенно сокращает сроки лечения первичных больных и облегчает течение хронических заболеваний.

Формула изобретения

1. Фармакологическая композиция пролонгированного действия, включающая, по крайней мере, одно активное вещество в эффективном количестве, усиливающий проникновение агент и стабилизирующий агент при заданном соотношении компонентов, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества хлоргенсидин, а в качестве усиливающего проникновения агента - димексид, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Хлоргексидин - 0,02-0,05
Димексид - 7,0-27,0
Стабилизирующий агент - Остальное
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит лидокаин в количестве 0,5-2,0 мас. %.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит солкосерил в количестве 0,1-2,0 мас. %.

4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве стабилизирующего агента пленкообразующую смесь водных растворов поливинилового спирта и крахмала пищевого с глицерином, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Поливиниловый спирт - 5,0-15,0
Крахмал пищевой - 5,0-15,0
Глицерин - 10,0-30,0
Вода - Остальное
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве стабилизирующего агента гелеобразующий водный раствор поливинилового спирта в количестве 5,0-15,0%.

РИСУНКИ

Рисунок 1

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Извещение опубликовано: 27.06.2005        БИ: 18/2005