Производное протобербериновой соли, 7,8- дигидропротоберберин и его соль, противогрибковые композиции, способы получения бербериновых солей

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и (II), которые проявляют противогрибковую активность in vitro против грибковых микроорганизмов, включая кожные гифомицеты, такие как Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Sporothrix schenckii, Aspergillus или Candida. Соединения I и II проявляют противогрибковую активность in vitro при концентрациях 1-100 мкг/мл, в формулах (I) и (II) ¹, R² и R⁴ одинаковые или различные С₁-С₅ алкокси, R³ - Н или С₁-С₁₀ алкил, А^- - ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид, R⁵ - Н, пиридилметил, замещенный пиридилметил или группа формулы (ХI), где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ одинаковые или различные независимо друг от друга - Н, галоген, С₁-С₅ алкил, трифторметил, фенил, замещенный фенил, нитро, С₁-С₄ алкокси, трифторметокси, гидрокси, фенокси, винил, метоксикарбоксил. 6 с. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Ти

Формула изобретения

1. Производное протобербериновой соли следующей химической формулы (I): где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-CH₂-O-); R³ представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C₁-С₁₀ алкил; А^- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид; R⁴ представляет C₁-C₅ алкокси; R⁵ представляет пиридилметил или группу, имеющую химическую формулу (XI)

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А^- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат.

2. Производное протобербериновой соли по п. 1, где А^-представляет группу, выбранную из группы, включающей нитрат, сульфат, ацетат, фторид, хлорид, иодид и бромид.

3. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-О-СН₂-О-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 3,4-диметилбензил, и А^- является хлоридом.

4. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-O-СН₂-O-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 4-(трет-бутил)бензил, и А^- является хлоридом.

5. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-О-СН₂-О-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 4-фенил-бензил, и А^- является хлоридом.

6. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-O-СН₂-O-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 4-изопропилбензил, и А^- является хлоридом.

7. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹-R² представляют метилендиокси (-O-СН₂-O-), R³ представляет водород, R⁴ представляет метокси, R⁵ представляет 4-(трет-бутил)бензил, и А^- является йодидом.

8. Производное протобербериновой соли по п. 1, где R¹ представляет пропокси, R² представляет пропокси, R³ представляет водород, R⁴ представляет пропокси, R⁵ представляет водород, и А^- является йодидом.

9. 7,8-Дигидропротоберберин и его соль следующей химической формулы (II):

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-СН₂-O-);
R³ представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C₁-С₁₀ алкил;
R⁴ представляет C₁-C₅ алкокси;
R⁵ представляет группу следующей химической формулы (XI):

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо друг от друга представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₈ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси.

10. Производное 7,8-дигидропротоберберина и его соль по п. 9, где R¹-R² представляют метилендиокси (-О-СН₂-О-), R³ представляет октил (-C₈H₁₇), R⁴ представляет метокси, и R⁵ представляет водород.

11. Производное 7,8-дигидропротоберберина и его соль по п. 9, где R¹ представляет пропокси, R² представляет пропокси, R³ представляет водород, R⁴ представляет пропокси, и R⁵ представляет водород.

12. Противогрибковая композиция, содержащая производные протобербериновых солей формулы (I), представленной ниже, и фармацевтически приемлемый эксципиент

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-CH₂-O-);
R³ представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C₁-С₁₀ алкил, А^- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R⁴ представляет C₁-C₅ алкокси;
R⁵ представляет пиридилметил или группу, имеющую химическую формулу (XI)

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А^- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат.

13. Противогрибковая композиция, содержащая производные 7,8-дигидропротобербериновых солей формулы (II), представленной ниже, и фармацевтически приемлемый эксципиент

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-О-СН₂-О-);
R³ представляет водород, гидрокси, циклогексилметил или C₁-С₁₀ алкил;
R⁴ представляет C₁-C₅ алкокси;
R⁵ представляет группу, имеющую химическую формулу (XI)

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси.

14. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли химической формулы (V), представленной ниже, в котором бербериновую соль приведенной ниже химической формулы (III) подвергают взаимодействию с NaBH₄ и карбонатом калия в спиртовом растворителе с получением дигидроберберина представленной ниже химической формулы (VI), полученное таким путем соединение подвергают взаимодействию с алкильным заместителем (R₅-X) в ацетонитрильном растворе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина приведенной ниже химической формулы (VII), и полученное таким путем соединение окисляют при помощи N-хлорсукцинимида (NCS) в хлороформном растворе




где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-СН₂-O-);
X^- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R⁵ представляет водород, пиридилметил или группу, имеющую следующую химическую формулу (XI)

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси.

15. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли по п. 14, в котором 1,0 моль бербериновой соли химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль NaBH₄ и 2,0-4,0 моль карбоната калия в спиртовом растворителе с получением дигидроберберина химической формулы (VI).

16. Способ получения 13-замещенной бербериновой соли по п. 14, в котором дигидроберберин химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль алкильного заместителя (R₅-X) в органическом растворителе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина химической формулы (VII).

17. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли химической формулы (V), в котором пальматиновую соль химической формулы (III) подвергают взаимодействию с NaBH₄ и карбонатом калия с получением дигидропальматина химической формулы (VI), полученное таким путем соединение подвергают взаимодействию с алкильным заместителем (R₅-X) с получением 13-алкилдигидропальматина химической формулы (VII), представленной ниже, и полученное таким путем соединение окисляют при помощи N-бромсукцинимида (NBS)




где R¹ и R² могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют C₁-C₅ алкокси или метилендиокси (-O-СН₂-O-);
Х^- представляет ион неорганической кислоты, ион органической кислоты или галогенид;
R⁵ представляет водород, пиридилметил или группу, имеющую следующую химическую формулу (XI):

где Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют водород, галоген, C₁-C₅ алкил, трифторметил, фенил, нитро, C₁-C₄ алкокси, C₁-C₄ алкиламино, ацетиламино, C₁-C₈ триалкиламмоний, гуанидинил, метилтио, этилтио, трифторметокси, гидрокси, фенокси, винильную, карбоксильную, C₁-C₂ алкоксикарбонильную группу, где имеется не более трех одинаковых Z¹, Z², Z³, Z⁴ и Z⁵ из числа Cl, Br, I, фенила, нитро, винила и фенокси, при условии, что когда А^- представляет ион органической кислоты, то он не является одним из следующих ионов: тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, фумарат, аспартат, салицилат, глицерат, аскорбат.

18. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли по п. 17, в котором 1,0 моль пальматиновой соли химической формулы (III) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль NaBH₄ и 2,0-4,0 моль карбоната калия в спиртовом растворе с получением дигидропальматина химической формулы (VI).

19. Способ получения 13-замещенной пальматиновой соли по п. 17, в котором дигидроберберин химической формулы (VI) подвергают взаимодействию с 1,0-3,0 моль алкильного заместителя (R₅-X) в органическом растворителе с получением соединения 13-алкилдигидроберберина химической формулы (VII).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94