Способ лечения ран и раневой инфекции кожного покрова

 

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для лечения ран и раневой инфекции. В фазе воспаления рану покрывают стерильными марлевыми салфетками. Пропитывают комбинированным химиотерапевтическим средством, содержащим хинозол 0,5 г, стрептомицин 1,5 г, полиэтиленоксид-400 753,0 г, полиэтиленоксид-1500 187,0 г, воду дистиллированную стерильную 58,0 г. Производят перевязки ежедневно до очищения от гнойно-некротических масс. Далее на раневую поверхность наносят под повязку комбинированное химиотерапевтическое средство, состоящее из хинозола 0,5 г, стрептомицина 1,5 г и ланолина безводного 500,0 г, воды дистиллированной стерильной 498,0 г. В фазах регенерации и эпителизации рану обрабатывают комбинированным химиотерапевтичеким средством "Бутолом". Наносят на гранулирующие раны коллагеновую губку, плаценту или амниотическую оболочку, насыщенные "Бутолом". Перевязки выполняют по мере рассасывания биоматериала. Способ повышает эффективность лечения больных. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, в частности может быть использовано для лечения раневых поверхностей, включающих в себя длительно не заживающие раны, трофические язвы, раны после ожоговой травмы, в том числе обширные.

Важнейшим положением современного лечения ран и раневой инфекции является доказанный факт общности биологических законов заживления ран любого генеза и локализации (Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей./ Под ред. М.И. Кузина, Б.М. Костюченок. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1990. - С. 38-82).

Все раны независимо от этиологии заживают по общим законам (единство патогенеза), которые схематически можно представить в виде фаз течения раневого процесса: 1 - воспаление (сосудистые изменения, очищение), 2 - регенерация, 3 - реорганизация рубца и эпителизация.

Лекарственные средства, применяемые в 1-й фазе, должны оказывать антимикробное, дегидратирующее, некролитическое и по возможности обезболивающее действие, т. е. способствовать подавлению микрофлоры и скорейшему очищению раны, создавая тем самым условия для последующей репарации.

Опыт применения в 1-й фазе заживления наиболее распространенных препаратов для местного лечения ран под повязкой (антисептики, химиопрепараты, антибиотики, дегидратирующие и некролитические средства) в выпускаемых лекарственных формах (порошки, водные растворы, мази на жирной основе, аэрозоли) показал их недостаточную эффективность.

Вторая фаза раневого процесса, или фаза регенерации, характеризуется развитием грануляционной ткани, постепенно заполняющей раневой дефект. Она начинает формироваться в виде отдельных участков на дне раны, при этом главное значение в период пролиферации приобретают эндотелий капилляров и фибробласты. Образуя коллагеновые волокна, они и обеспечивают заживление ран. Формулируя основные требования к перевязочным средствам для фаз регенерации и эпителизации, следует прежде всего отметить, что они должны обеспечивать условия для роста грануляционной ткани и эпителия, исключать вторичное инфицирование и подавлять вегетирующую в ране микрофлору, обеспечивать нормальный парообмен тканей раны, плотно прилегать к раневой поверхности, создавать среду для миграции и дифференциации клеточных элементов.

Лечение ран в третьей фазе (эпителизации) имеет задачи, сходные с задачами во второй фазе, которые заключаются в защите от вредных влияний грануляционной ткани и стимуляции процесса эпителизации.

Известен способ лечения трофических язв и длительно не заживающих ран, основанный на аутодермопластике - пересадке собственной кожи на раневую поверхность (Григорян А.В., Гостищев В.К. Толстых П.И. Трофические язвы. - М. : Медицина, 1972. - 207 с.). Однако этот способ не лишен таких недостатков, как нанесение дополнительной травмы при взятии трансплантата, некротизация и рассасывание кожного лоскута, поскольку в зоне трофических расстройств, в связи с нарушением сосудисто-тканевой проницаемости, сдавлением капилляров рубцовой тканью и другими проявлениями нарушения сосудистой и нервной трофики, создаются неблагоприятные условия для приживления кожных трансплантатов. Процент неудач колеблется от 2,7 до 20. Часто противопоказаниями к хирургическому вмешательству служат преклонный возраст и сопутствующие заболевания, а также не согласие больных на операцию.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ лечения трофических язв и длительно незаживающих ран (Коллагенопластика в медицине. Под ред. В.В. Кованова и И.А. Сыченикова. - М. : Медицина, 1978, с. 50-83, 92-180). В фазе воспаления при данном способе применяли ферменты трипсин, химотрипсин, а также примочки из 2% раствора борной кислоты. Перевязки производили через день до очищения язв и исчезновения воспалительных явлений.

В фазе регенерации и эпителизации использовали коллагеновые пленки и коллагеновые губки. Пленки получали при сушке на воздухе тонкого слоя раствора коллагена. Приготовленные коллагеновые пленки после промывания язвенной поверхности раствором перекиси водорода накладывали на гранулирующую поверхность, покрывали влажными салфетками, смоченными в изотоническом растворе хлорида натрия для предотвращения высыхания поверхности раны. Перевязки производили через 2-3 дня, в течение которых повязку повторно смачивали изотоническим раствором хлорида натрия. По мере рассасывания коллагена накладывали новый препарат. Применение коллагеновых пленок в клинике показало их эффективность при лечении трофических язв и длительно не заживающих ран различной этиологии. Препараты коллагена способствуют очищению язвенной поверхности, снижению воспалительных явлений и усилению репаративных процессов, ускоряя тем самым заживление ран.

Однако в данном способе лечение коллагеновыми пленками требовало систематического смачивания повязки, так как, будучи наложена на влажную поверхность язвы, повязка в дальнейшем, особенно при скудном отделяемом, высыхала, отставала от поверхности язвы, вызывая неприятные болевые ощущения. Кроме того, постоянно влажная повязка в ряде случаев при нарушении трофики окружающих тканей вызывала мацерацию кожи вокруг язвы. Важно отметить, что необходимость смачивания повязки создавала также определенные трудности для использования эластической компрессии.

Применение коллагеновых губок в известном способе не требовало повторного смачивания повязки изотоническим раствором хлорида натрия, а также за счет своей гидрофильности губки всасывали отделяемое язвы. Коллагеновые губки рассасывались к 4-5 суткам. Для профилактики вторичной инфекции в известном способе коллагеновые препараты смешивали с антибиотиками (мономицин, тетрациклин, мицерин, оксациллин). Наибольшей антибактериальной активностью в эксперименте обладали коллагеновые пленки с антибиотиком мономицином. В клинической практике использовали коллагеновые губки, содержащие в качестве антисептиков фурацилин и борную кислоту. Средний срок заживления язв у пациентов, которым в качестве местного лечения применяли коллагеновые препараты, составил 30 дней, тогда как в контрольной группе больных с традиционным лечением - 43 дня.

Однако применение коллагеновых губок без содержания антисептиков нередко вызывает вторичную инфекцию. А в тех случаях, когда коллагеновые препараты использовали вместе с антисептиками, способ обычного смешения коллагена с антибиотиками и антисептиками до высушивания на воздухе (в случае получения пленки) и путем лиофилизации (в случае получения губки) длителен во времени, не обеспечивает образования устойчивых межмолекулярных связей и тем самым пролонгирование направленного действия препаратов весьма относительно. Использование антибактериальных монопрепаратов не всегда позволяет воздействовать на весь спектр разнообразной флоры в ране. Антибиотик мономицин, активно используемый в эксперименте, снят с производства. Кроме того, лечение обширных трофических язв и длительно не заживающих ран кожного покрова (площадь ран составляет более 50 см²), в том числе с помощью коллагеновых покрытий, остается нерешенной проблемой. Лечение пациентов с трофическими язвами и длительно не заживающими ранами в сочетании с диабетической ангиопатией из-за слабой эффективности весьма актуальная проблема.

Разработанные академиком Д.С. Саркисовым с соавт. биотехнологии, основанные на применении культур фибробластов, являющихся основной клеточной единицей дермы и связанных с эпидермисом интимными взаимоотношениями, позволили добиться хороших результатов в лечении ожоговой травмы (Саркисов Д.С., Глущенко Е.В., Морозов С.С. и др.// Бюллетень экспериментальной биологии. - 1991. - 5. - С. 542-544).

Применение фибробластов основано на том, что они пролиферируют и синтезируют коллаген, фибронектин, который стимулирует адгезию кератиноцитов и пролиферацию этих клеток. Наряду с этим фибробласты являются фактором дифференцировки кератиноцитов и формирования их межклеточных связей. Однако лечение раневых поверхностей при трофических язвах и длительно не заживающих ранах с помощью культуры фибробластов является нерешенной проблемой.

Техническим результатом, на достижение которого направлено создание данного изобретения, является повышение эффективности лечения больных с раневыми поверхностями и расширение функциональных возможностей путем лечения длительно не заживающих ран, трофических язв, ран после ожоговой травмы, в том числе обширных, и сокращение сроков пребывания пациентов в стационаре.

Поставленный технический результат достигается тем, что в способе лечения ран и раневой инфекции кожного покрова, основанном на применении комбинированных антимикробных средств, коллагенсодержащих препаратов и культуры клеток на раневой процесс в зависимости от его фазы, степени поражения и площади раневой поверхности, в фазе воспаления раневого процесса рану покрывают стерильными марлевыми салфетками, пропитанными комбинированным химиотерапевтическим средством, содержащим хинозол 0,5 г, стрептомицин 1,5 г, полиэтиленоксид-400 753,0 г, полиэтиленоксид-1500 187,0 г, воду дистиллированную стерильную 58,0 г, производя перевязки ежедневно до очищения от гнойно-некротических масс; далее на раневую поверхность кожного покрова наносят один раз в 2-3 дня ровным слоем под повязку комбинированное химиотерапевтическое средство, состоящее из хинозола 0,5 г, стрептомицина 1,5 г, ланолина безводного 500,0 г, воды дистиллированной стерильной 498,0 г, а в фазах регенерации и эпителизации после обработки раневой поверхности комбинированным химиотерапевтическим средством "Бутолом" наносят на гранулирующие раны коллагенсодержащие препараты, например, коллагеновые губки, плаценты или амниотические оболочки, насыщенные комбинированным химиотерапевтическим средством "Бутолом", выполняя перевязки по мере рассасывания биоматериала, а при обширных раневых поверхностях в фазах регенерации и эпителизации на раневую поверхность наносят культуру фибробластов и кератиноцитов. Трансплантацию культуры клеток осуществляют самостоятельно, или в комбинации с коллагенсодержащими препаратами, или в сочетании с аутодермопластикой.

Способ лечения ран и раневой инфекции осуществляют следующим образом. В фазе воспаления раневого процесса рану покрывают стерильными марлевыми салфетками, пропитанными комбинированным химиотерапевтическим средством, содержащим хинозол 0,5 г, стрептомицин 1,5 г, полиэтиленоксид-400 753,0 г, полиэтиленоксид-1500 187,0 г, воду дистиллированную стерильную 58,0 г. Это средство обладает выраженным антибактериальным, противовоспалительным, дегидратирующим свойствами, хорошей проникающей способностью в ткани, пролонгированным действием. Перевязки больным производят ежедневно до очищения раны от гнойно-некротических масс. Далее на поздних стадиях перехода раневого процесса в фазу регенерации и на хронические дефекты кожного покрова без выраженных признаков воспаления покрова наносят один раз в 2-3 дня ровным слоем под повязку комбинированное химиотерапевтическое средство, состоящее из хинозола 0,5 г, стрептомицина 1,5 г, ланолина безводного 500,0 г, воды дистиллированной стерильной 498,0 г до полного очищения раневой поверхности, ликвидации воспалительных явлений в ране и начала активного регенераторного процесса в ране. Это химиотерапевтическое средство обладает высокой антибактериальной и противовоспалительной активностью, пролонгированным действием, высокой проникающей способностью в ткани, стимулирующими регенерацию. В фазах регенерации и эпителизации после обработки раневой поверхности комбинированным химиотерапевтическим средством "Бутолом" наносят на гранулирующие раны коллагенсодержащие препараты, например коллагеновые губки, амниотические оболочки, плаценты, насыщенные с помощью ультразвуковых колебаний комбинированным химиотерапевтическим средством "Бутолом", полностью закрывая ими гранулирующие раны и сверху накладывая асептическую повязку. Коллагеновые губки, амниотические оболочки рассасывались к 3-4 суткам, плацента - к 6-7 суткам. Перевязки в этих фазах выполняют по мере рассасывания биоматериала. Коллагенсодержащие препараты (коллагеновые губки, амниотические оболочки, плаценты), насыщенные комбинированным химиотерапевтическим средством "Бутолом" (патент РФ 2115418, МКИ 6 А 61 К 31/47, 31/71, опубликованное в бюллетене ИПМ 20 от 20.07.1998 г.), изготавливают на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Самарского Государственного медицинского Университета. А при обширных раневых поверхностях при трофических язвах, длительно не заживающих ранах в фазах регенерации и эпителизации на раневую поверхность наносят культуру фибробластов и кератиноцитов, культивированные в отделении культуры клеток Центральной научно-исследовательской лаборатории Самарского Государственного медицинского Университета. Трансплантацию культуры клеток осуществляют самостоятельно или в комбинации с коллагенсодержащими препаратами (коллагеновая губка, амниотическая оболочка, плацента) или в сочетании с аутодермопластикой.

Средний срок лечения больных с трофическими язвами и длительно не заживающими ранами по предложенному нами способу составил 23,3±5,2 дней, тогда как у пациентов, которым применяли традиционное местное лечение, 47,1 ±6,8 дней.

Местное лечение пациентов с трофическими язвами, являющимися следствием хронических облитерирующих заболеваний артерий, по предложенному способу проводилось после реконструктивных операций на пораженных сосудах в сочетании с патогенетической общей терапией.

В лечении поверхностных ран кожного покрова, имеющих небольшие размеры, "чистые" (без отделяемого, без запаха), с ровными краями, имеющих небольшой срок с момента появления, достаточно было применения только коллагенсодержащих препаратов с антисептиком "Бутолом".

Отдельно хотелось выделить хороший эффект, получаемый при лечении данным способом пациентов с трофическими язвами и длительно не заживающими ранами в сочетании с диабетической ангиопатией.

Предложенный способ лечения ран и раневой инфекции использовали в лечении ожоговых поверхностей в той же последовательности в качестве подготовки раны к пересадке аутокожи. Инфицированный ожог в фазе воспаления лечили комбинированными антимикробными средствами по описанной выше методике до очищения раны. В фазе регенерации применяли коллагенсодержащие препараты, насыщенные антисептиком "Бутолом" до появления "сочных" грануляций. Затем осуществляли аутодермопластику очищенной гранулирующей раневой поверхности.

Предложенный нами способ лечения ран и раневой инфекции, включающих трофические язвы, длительно не заживающие раны, ожоговые поверхности, в том числе обширные, основанный на дифференцированном применении комбинированных антимикробных средств, коллагенсодержащих препаратов и культуры клеток на раневой процесс в зависимости от его фазы и особенностей течения, степени поражения и площади раневых поверхностей, позволил значительно улучшить эффективность лечения и сократить сроки пребывания пациентов в стационаре в 2 раза. Ни в одном из клинических наблюдений не было выявлено осложнений на предложенный нами алгоритм лечения.

Пример 1. Больная С., 43 лет, история болезни 124367/1387 поступила в стационар на лечение с диагнозом: Варикозная болезнь в бассейне обеих подкожных вен, рассыпной тип, осложненная форма, стадия декомпенсации. Хроническая венозная недостаточность III ст. Язва нижней трети правой голени. При осмотре: обе нижние конечности отечные (диаметр посегментно одинаков), расширены стволы обеих подкожных вен на уровне голени, мелкая венозная сеть, гиперпигментация. На правой голени в нижней трети на медиальной поверхности имеется язва 9•7 см с фестончатыми краями, покрытая массами фибрина, с гнойным отделяемым, подрытыми краями, глубиной около 4 мм. Из анамнеза - болеет около 4-х лет, на протяжении которых отмечает наличие язвы на голени. Лечилась в поликлинике по месту жительства, в стационаре - без явного эффекта. На ультразвуковой доплерографии вен нижних конечностей выявлена несостоятельность сафено-феморальных соустий с обеих сторон, расширение и недостаточность клапанов поверхностных вен на уровне голеней обеих нижних конечностей, недостаточность перфорантных вен группы Додда справа. В микробиологическом посеве из язвы выявлен рост Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus, Proteus. Местное лечение проводили согласно предложенному нами способу. В первые сутки провели перевязку с предложенным нами комбинированным средством, содержащим хинозол 0,5 г, стрептомицин 1,5 г, полиэтиленоксид-400 753,0 г, полиэтиленоксид-1500 187,0 г, воду дистиллированную стерильную 58,0 г. Уже на следующий день больной отметил уменьшение болевых ощущений в язве, повязка перестала промокать раневым отделяемым. На 2-е сутки повторили перевязку с тем же средством. На 3 сутки отмечено уменьшение отека и количества фибринозных наложений в язве. Согласно применяемому способу лечения перешли на перевязки с предложенным нами комбинированным средством, состоящим из хинозола 0,5 г, стрептомицина 1,5 г, ланолина безводного 500,0 г, воды дистиллированной стерильной 498,0 г. Далее проводили перевязки через 2 дня. При осмотре отмечали уменьшение фибринозных наложений, очищение раны. На 10 сутки язвенная поверхность чистая, поверхность раны розовая, видны сочные грануляции. В микробиологическом посеве роста Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus, Proteus - нет. На раневую поверхность помещена культура аллофибробластов, фиксированная на лиофилизированной амниотической оболочке. Контрольные перевязки проводили через 2-3 дня, заменяя коллагеновое покрытие в участках его лизиса. Полная эпителизация язвы достигнута на 19 день от начала лечения. Больной восстановлена трудоспособность. Через 3 месяца признаков рецидива язвы нет. Надо отметить, что ранее проведенные лечения по поводу данного заболевания не дали эффекта.

Пример 2. Больной П., 78 лет, история болезни 10145/964 поступил в стационар на лечение с диагнозом: Флегмона поверхностного и глубокого ладонного, тыльного фасциальных влагалищ, 3 межпястного промежутка, гнойный тендовагинит 3 сухожилия сгибателей справа. Сахарный диабет, впервые выявленный, II тип, декомпенсированный, тяжелое течение, кетоацидоз. Из анамнеза - около 2-х месяцев назад после незначительной травмы (уколол занозой ладонь) появился отек, гиперемия и сильная боль в ладонной поверхности кисти, температура тела повысилась до 37,5^o С. В течение недели лечился самостоятельно дома примочками перманганата калия - без эффекта. Госпитализирован в гнойное хирургическое отделение, где в день поступления был вскрыт гнойник на ладонной поверхности правой кисти, выпущено около 6 мл густого гноя. После операции - непродолжительное улучшение, через 3 дня температура тела опять повысилась, появились боли на тыльной поверхности кисти. Вскрыт затек гноя на тыльную поверхность, поставлен сквозной дренаж через 3 межпястный промежуток. Местное лечение заключалось в промывании раны раствором фурацилина, хлоргексидина, борной кислоты, местно помещали повязки с синтомициновой эмульсией, мазью "Левомеколь", йодоформной марлей. Таким образом, больного лечили 5 недель. Несмотря на то, что затеков гноя при перевязках обнаружено не было, что проводилась системная антибиотикотерапия, местного улучшения у больного отмечено не было. Из раны продолжалось истечение гнойного отделяемого с неприятным запахом, не было тенденций к заживлению. Температура тела вечером достигала 38^oС, сахар крови не поддавался коррекции и имел значение 11-12 ммоль/л, практически не купировались явления кетоацидоза (значение ацетона в моче +/+++). Лечение с применением разработанного нами способа начато на 36 день госпитализации. В микробиологическом посеве из раны в большом количестве выявлен рост колоний Str. faecalis, E. coli, Ps. aeruginosa, Proteus mirabilis. После ревизии в ране выполнена минимальная некрэктомия. Рана промыта раствором "Бутолом", после чего наложена повязка с предложенным нами комбинированным средством, содержащим хинозол 0,5 г, стрептомицин 1,5 г, полиэтиленоксид-400 753,0 г, полиэтиленоксид-1500 187,0 г, воду дистиллированную стерильную 58,0 г. На 2 сутки отмечено исчезновение зловонного запаха из раны, уменьшение гнойного отделяемого. Перевязки с указанным средством проводили ежедневно в течение 6 дней. К 6 дню удалось достичь практически полного очищения раны от некротических масс, уменьшения местных воспалительных изменений, появления сочных грануляций, нормализации температуры тела, купирования кетоацидоза и гипергликемии (ацетон-отрицательный, гликемия 8,2 ммоль/л). В микробиологическом посеве из раны - единичные колонии S. epidermidis, E. coli. Далее продолжали перевязки с предложенным нами комбинированным средством, состоящим из хинозола 0,5 г, стрептомицина 1,5 г, ланолина безводного 500,0 г, воды дистиллированной стерильной 498,0 г. Отмечен быстрый рост грануляций. На 14 сутки практически полное заживление раны, отмечаются лишь остаточные дефекты на тыльной и ладонной поверхностях правой кисти. После обработки раневых поверхностей "Бутолом" дефекты заполнены лиофилизированной коллагеновой губкой, насыщенной комбинированным химиотерапевтическим средством "Бутолом". Полное заживление раны на 19 сутки от начала лечения по предложенному нами способу. Больной осмотрен через месяц после лечения, рецидива заболевания не отмечено. Хотелось бы отметить, что лечение больного традиционным местным лечением не принесло положительного результата и прогноз заболевания, учитывая сопутствующую патологию, длительность течения и возраст пациента, изначально расценивался как неблагоприятный.

Проведенный заявителем поиск по научно-техническим и патентным источникам информации по фонду патентно-технического отдела Самарской Областной технической библиотеки и анализ уровня техники, выявление источников, содержащих сведения о наиболее близком аналоге заявляемого изобретения, позволили установить, что не обнаружены признаки, характеризующиеся признаками тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявляемого изобретения "Способ лечения ран и раневой инфекции кожного покрова".

Следовательно, заявляемое изобретение соответствует критерию "новизна".

Для проверки соответствия заявляемого изобретения условию "изобретательский уровень" заявитель провел дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными существенными признаками заявляемого изобретения.

Результаты поиска показали, что заявляемое изобретение "Способ лечения ран и раневой инфекции кожного покрова", не вытекает явным образом из известного уровня техники, определенного заявителем, не выявлено влияние предусматриваемых существенных признаков заявляемого изобретения на достижение поставленного технического результата.

Следовательно, заявляемое изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что предлагаемое изобретение "Способ лечения ран и раневой инфекции кожного покрова" может быть успешно и эффективно, без значительных материальных затрат использовано в различных областях клинической практики для лечения трофических язв, длительно не заживающих ран, ожогов, в том числе обширных.

Формула изобретения

1. Способ лечения ран и раневой инфекции кожного покрова, включающий применение комбинированных антимикробных средств, коллагеновой губки в зависимости от фазы раневого процесса, степени поражения и площади раневой поверхности, отличающийся тем, что в фазе воспаления раневого процесса рану покрывают стерильными марлевыми салфетками, пропитанными комбинированным химиотерапевтическим средством, содержащим хинозол 0,5 г, стрептомицин 1,5 г, полиэтиленоксид-400 753,0 г, полиэтиленоксид-1500 187,0 г, воду дистиллированную стерильную 58,0 г, производя перевязки ежедневно до очищения от гнойно-некротических масс; далее на раневую поверхность кожного покрова наносят один раз в 2-3 дня ровным слоем под повязку комбинированное химиотерапевтическое средство, состоящее из хинозола 0,5 г, стрептомицина 1,5 г, ланолина безводного 500,0 г, воды дистиллированной стерильной 498,0 г, а в фазах регенерации и эпителизации после обработки раневой поверхности комбинированным химиотерапевтическим средством "Бутолом" наносят на гранулирующие раны коллагеновую губку, или плаценту, или амниотическую оболочку, насыщенные "Бутолом", выполняя перевязки по мере рассасывания биоматериала.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при обширных раневых поверхностях, при трофических язвах, длительно незаживающих ранах в фазах регенерации и эпителизации на раневую поверхность наносят культуру фибробластов и кератиноцитов.