Способ количественного определения мезапама

 

Изобретение относится к аналитической химии, а именно к способам экстракционно-фотометрического определения производных 1,4-бенздиазепина в препарате и лекарственных формах. Сущность: в качестве реагента использован салицилатный комплекс меди (II) с последующей экстракцией полученного окрашенного соединения хлороформом и фотометрированием экстракта. К раствору препарата добавляют раствор сульфата меди (II) и салицилата натрия. Смесь экстрагируют хлороформом и измеряют оптическую плотность экстракта. Техническим результатом являются высокие специфичность, селективность, доступность. 1 ил., 7 табл.

Изобретение относится к аналитической химии, а именно к способам экстракционно-фотометрического определения 1,4-бенздиазепинов.

В литературе известен метод неводного титрования мезапама (7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1, Н-1,4-бенздиазепина) [фармакопейная статья 42-2739-90] , взятый нами за прототип, сущность которого заключается в следующем: 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 30 мл уксусного ангидрида и титруют потенциометрически 0,1 моль/л раствором кислоты хлорной.

Недостатком такого способа является низкая специфичность реагента в присутствии продуктов деструкции препарата (табл. 1).

Мезапам содержит непрочную амидную связь, и при нарушении условий хранения препарата под действием света, влаги он может подвергаться деструкции в субстанции и таблетках по амидной группировке. При этом теряет свою активность, что имеет немаловажное значение при приеме таблеток внутрь как антидепрессивного средства при неврологических расстройствах.

К существенным недостаткам метода можно отнести низкую селективность реакции. Определение мезапама нельзя вести в присутствии других органических оснований (табл. 2). Кроме того, хлорная кислота очень ядовита и требует особых мер предосторожности. Также сокращается время на один анализ с 10 до 5 минут. Уменьшается расход на один анализ препарата с 0,2 г до 5,0 мг (табл. 2).

Наша задача состояла в том, чтобы предложить способ количественного определения, отвечающего критериям специфичности, селективности, доступности. Предложенный нами способ отвечает вышеперечисленным критериям и может быть рекомендован для работы контрольно-аналитических лабораторий, аптекоуправлений, фармацевтических заводов, НИИ, на кафедрах фармацевтических ВУЗов и факультетов медицинских ВУЗов.

МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ГИДРОЛИЗА МЕЗАПАМА Гидролиз лекарственных веществ проводили следующим образом: в четыре пробирки помещают равные объемы субстанции мезапама (1% р-р приготовлен путем разведения в 0,1 моль/л хлороводородной кислоте), переносят на водяную баню. Первую пробирку кипятят 5 мин, вторую 10 мин, третью 15 мин, четвертую 20 мин.

Полученные пробы охлаждают и доводят объем до первоначального.

Из первой пробирки берут 0,5 мл раствора мезапама, доводят рН до 3,6-3,7, добавляют смесь растворов сульфата меди (II), салицилата натрия, воды очищенной. Экстрагируют хлороформом и измеряют оптическую плотность органической фазы. Аналогично поступали со 2-й - 4-й пробирками. Содержание мезапама находят по калибровочному графику. Результаты исследования представлены в табл.1.

Сущность заявляемого способа и его отличительные от прототипа признаки 1. Определение мезапама в препарате. Точную навеску препарата растворяют в мерной колбе. К части приготовленного раствора добавляют смесь растворов сульфата меди (II), салицилата натрия, воды очищенной, экстрагируют хлороформом. Органическую фазу отделяют, фильтруют через складчатый фильтр, содержащий 0,5 г безводного сульфата натрия. Окрашенные экстракты фотометрируют против холостого опыта. Содержание мезапама находили по градуировочному (калибровочному) графику (см. чертеж).

2. Определение мезапама в таблетках по 0,01 г. Готовят 1%-ный раствор из таблеток, фильтруют через складчатый фильтр. К 0,5 мл. раствора мезапама добавляют смесь растворов сульфата меди (II) и салицилата натрия, воды очищенной и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу отделяют, фильтруют через складчатый фильтр, содержащий 0,5 г безводного сульфата натрия. Окрашенные экстракты фотометрируют против холостого опыта. Содержание мезапама находят по градуировочному графику (см. чертеж).

Отличительные признаки заявляемого способа от прототипа: 1. Использование в качестве реагента смеси 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в соотношении 0,8-1,8: 1,0-2,2 мл, на объем анализированной пробы 0,5 мл 1%-ного раствора мезапама с последующей экстракцией полученного окрашенного соединения хлороформом и фотометрированием экстракта. Заявляемый способ соответствует критерию "новизны".

2. Доказательства соответствия заявляемого способа критерию "существенные отличия" Смесь растворов сульфата меди (II) и салицилата натрия ранее не использовалась для количественного определения производных 1,4-бенздиазепина.

Также для количественного определения производных 1,4-бенздиазепина ранее не использовались по отдельности сульфаты меди (II) и салицилат натрия.

Сульфат меди (II) и салицилат натрия применяются в химико-фармацевтической практике как обычные химические реактивы для проведения качественных химических реакций на различные соединения. Например, салицилат натрия применяется для качественного обнаружения хлорида железа (III), а сульфат меди применяется для качественного обнаружения сульфаниламидных препаратов и некоторых барбитуратов (см. Г.А. Мелентьева. Учебник фармацевтическая химия. М.: Медицина. 1976 г., том 1, с. 279, 307, 447).

В изучаемой физико-фармацевтической и патентно-технической литературе нами не обнаружено способов, в которых отличительный признак "Использование в качестве реагента смеси 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемном соотношении: 0,8-1,8:1,0-2,2 мл, на объем анализируемой пробы 0,5 мл 1%-ного раствора мезапама, с последующей экстракцией полученного окрашенного соединения хлороформом и фотометрированием экстракта применялся бы для количественного определения мезапама с достижением указанного положительного эффекта. Следовательно, заявляемый способ соответствует критерию "существенные отличия".

Преимуществом предлагаемого способа является высокая специфичность реагента в присутствии продуктов деструкции препарата, что имеет важное значение при определении доброкачественности лекарственных форм мезапама. В процессе хранения мезапам может терять свою физиологическую и терапевтическую активность и уже не оказывает лечебного действия на организм человека. В связи с вышесказанным предлагаемый способ приобретает наибольшую ценность, так как достоверно определяет доброкачественность препарата, способствуя охране здоровья граждан.

Преимущество предлагаемого способа также заключается в его большой селективности по сравнению с прототипом. Определению мезапама не мешают большие количества талька, крахмала, глюкозы, сахара, гексония, бензогексония, пентамина, мезатона, амизила, никотиновой кислоты, никотинамида, кордиамина, фтивазида, ларусана, изониазида, барбитала, фенобарбитала, барбамила, метилурацила, антипирина, анальгина, бутадиона, новокаина, новокаинамида, уротропина, коразола, этакридина, тетрациклина, пенициллина, адреналина, коргликона, гоматропина, кофеина, теофилина, эфедрина, морфина.

Сравнительные данные, подтверждающие преимущества предлагаемого способа определения мезапама перед прототипом, приведены в табл. 2.

Построение градуировочного (калибровочного графика). В делительную воронку вносили 0,1-1,0 мл 1%-ного стандартного раствора мезапама, приготовленного путем растворения в 0,1 моль/л растворе хлороводородной кислоты, прибавляли смесь 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемном соотношении 0,8-1,8:1,0-2,2, на объем анализированной пробы 0,5 мл 1%-ного раствора мезапама, доводили объем водой до 5 мл и экстрагировали 5 мл хлороформа. Органическую фазу отделяли, фильтровали через складчатый фильтр, содержащий 0,5 г безводного сульфата натрия.

Окрашенные экстракты фотометрировали на КФК-2 1=0,5 см при длине волны λ =750 нм, раствором сравнения служит хлороформ. По полученным данным строили градуировочный график (см. чертеж).

Пример 1. Определение мезапама в препарате.

0,25 г препарата (точная навеска) растворяют в 0,1 моль/л растворе хлороводородной кислоты в мерной колбе емкостью 25 мл. К 0,5 мл раствора препарата добавляют смесь 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемном соотношении 0,8-1,8:1,0-2,2 мл, на объем анализируемой пробы 0,5 мл 1%-ного раствора мезапама и воды очищенной до 5 мл и далее поступают, как описано при построении градуировочного графика. Содержание мезапама находили по градуировочному графику (см. чертеж).

Результаты количественного определения мезапама в препарате, подтверждающие преимущества предлагаемого способа перед прототипом, приведены в табл. 3.

Пример 2. Определение мезапама в таблетках по 0,01 г.

5 таблеток мезапама растворяют в 5 мл 0,1 моль/л раствора хлороводородной кислоты, фильтруют через складчатый фильтр (первую порцию фильтрата отбрасывают), к 0,5 мл полученного раствора мезапама прибавляют смесь 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия в соотношении 0,8-1,8: 1,0-2,2 мл на объем анализируемой пробы 0,5 мл 1%-ного раствора мезапама и воды очищенной до 5 мл и далее поступают, как описано при построении градуировочного графика.

Содержание мезапама в лекарственной форме находили по градуировочному графику (см. чертеж).

Результаты количественного определения мезапама в таблетках, подтверждающие преимущества предлагаемого способа перед прототипом, приведены в табл. 4.

На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что заявляемый способ соответствует критерию "положительного эффекта".

В табл.5 приведены оптимальные пограничные значения объемного соотношения смеси растворов сульфата меди (II) и салицилата натрия относительно объема анализируемой пробы в количестве 0,5 мл, в пределах которых реакция протекает без изменения, и запредельные минимальные и максимальные соотношения смеси растворов сульфата меди (II) салицилата натрия, при которых метод не воспроизводим, относительно объема пробы в количестве 0,5 мл.

В табл. 6 приведены примеры определения мезапама в препарате на граничные значения объемного соотношения компонентов смеси: примеры с оптимальным значением приведены в табл.3, 4.

В табл. 7 приведены примеры определения мезапама в препарате при запредельном минимальном и максимальном соотношении раствора сульфата меди (II) и салицилата натрия, при которых метод не воспроизводим.

Предлагаемый способ является более специфичным в присутствии продуктов гидролиза препарата, что имеет важное значение при определении доброкачественности растворов мезапама (см. табл.1).

Способ обладает также большей селективностью по отношению к другим органическим основаниям, что позволяет вести определение мезапама в присутствии многих лекарственных препаратов (см. табл.2).

Кроме того, сокращается время и расход мезапама на один анализ (см. табл.2) и повышается точность определения.

Относительная ошибка предлагаемого способа составляет ±0,98%.

Формула изобретения

Способ количественного определения мезапама путем обработки анализируемой пробы химическим реагентом, отличающийся тем, что в качестве химического реагента используют смесь 0,5 моль/л раствора сульфата меди (II) и 1 моль/л раствора салицилата натрия, взятых в объемных соотношениях 0,8-1,8: 1,0-2,2 мл на объем анализируемой пробы 0,5 мл 1%-ного раствора мезапама, с последующей экстракцией полученного окрашенного соединения хлороформом и фотометрированием экстракта.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8