Фармацевтическая твердая композиция, обладающая противотуберкулезным действием, и способ ее получения

 

Изобретение относится к медицине. Композиция содержит в качестве активного соединения этамбутол и в качестве вспомогательных инертных веществ - крахмал, стеарат кальция или магния, лактозу, желатин и тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%: этамбутол гидрохлорид 60-65, лактоза 20-30, крахмал 4,0-40, желатин 2,0-5,0, стеарат магния или кальция 0,2-1,0, тальк 0,2- 3,0. Проводят подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, увлажнение, грануляцию, сушку, опудривание опудривающей смесью и таблетирование. В качестве наполнителя применяют лактозу. Увлажнение осуществляют за счет комбинированного увлажнителя, содержащего 8-12%-ный раствор крахмального клейстера и 8-12%-ный раствор желатина. Композиция выполнена в форме таблетки. 2 с. и 1 з.п.ф-лы.

Изобретите относится к медицине, более точно к фармации, и может быть использовано для приготовления фармацевтической твердой композиции, обладающей противотуберкулезным действием.

В настоящее время для лечения туберкулеза используют 2 группы препаратов: - препараты I ряда (основные антибактериальные производные изоникотиновой кислоты, п-аминосалициловой кислоты, антибиотики -стрептомицин, рифалепицин); - препараты II ряда (резервные), к которым относятся этонамид, протионамид, этамбутол, циклосерин и т.д.

Недостатком препаратов I ряда является то, что при применении этих высокоактивных лекарств довольно быстро развиваются устойчивые микобактерии туберкулеза.

Поэтому по-прежнему актуально создание такой фармацевтической композиции, основная особенностью которой заключалось бы в том, что она действовала бы на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда.

Лекарственное средство чаще всего вводят в желудочный тракт через рот (peros). Достоинством этого пути является удобство применения, так как не требуется помощь медицинского персонала, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения.

При пероральном введении лекарственное средство должно пройти через ряд биологических мембран клеток (слизистой оболочки желудка, печени и т.д.), и только часть его попадает в системный кровоток. Действие препарата во многом зависит от того, насколько велика эта часть. Этот показатель характеризует биодоступностъ лекарственного средства. При этом на биодоступность лекарственного средства влияют не только путь введения препарата, но и биофармацевтические факторы (лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата).

Среди многообразия различных фармацевтических композиций на основе этамбутола удобство и простота применения однозначно выделяют твердые лекарственные формы, поэтому исследования и разработка составов твердых фармацевтических композиций на основе этамбутола продолжаются до настоящего времени.

В основном твердые лекарственные формы для перорального введения состоят из одного или нескольких фармацевтически активных соединений и вспомогательных инертных веществ, к которым относятся растворители, наполнители, разбавители, консерванты и стабилизаторы, связующие и скользящие вещества, вкусовые добавки и которые в значительной степени определяют скорость высвобождения фармацевтически активных соединений, скорость и полноту его всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы.

Известны твердые лекарственные формы, обладающие противотуберкулезной активностью и содержащие в качестве активного соединения этамбутол гидрохлорид (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. 14-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. М.: Новая волна, 2000, том 1, с. 422-423). Таблетки выпускаются по 0,1; 0,2; 0,4 или 0,8 г. Проанализировать известные твердые лекарственные формы не представляется возможным, так как сведения о фармацевтическом составе отсутствуют.

Известна фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезным действием, выбранная в качестве прототипа (смотри патент Российской Федерации 2168986, класс А 61 К 31/133, А 61 К 9/20, А 61 Р 31/06, дата подачи заявки 03.08.2000г., дата публикации 20,06.2001г., заявитель: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин").

Известная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного соединения этамбутол и вспомогательные инертные вещества при следующем соотношении компонентов, от массы действующего вещества в %: Кальция фосфата дигидрат - 23,5-28,75 Крахмал - 5,85-7,15 Поливинилпирролидон - 3,25-3,85 Стеарат магния или кальция - 1,25-1,513 При этом вспомогательные инертные вещества взяты в количество от 33,85 до 41,26% от массы действующего вещества.

Известный способ получения фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезным действием, содержащей активное соединение и вспомогательные инертные вещества, включает подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, представляющим собой кальция фосфата дигидрат, увлажнение 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона, грануляцию, сушку, опудривание смесью картофельного крахмала и стеарата магния и таблетирование.

Известное техническое решение - прототип обладает рядом существенных недостатков, так как таблетка, получаемая известным способом, имеет относительно низкую распадаемость, растворимость и стабильность при хранении.

Кроме того, количество стеарата магния взято в пределах, запрещенных требованиям Государственной фармакопеи XI, выпуск 2.

Задачей заявляемого технического решения является устранение указанных недостатков, так как по-прежнему актуальным является создание фармацевтического состава, обладающего противотуберкулезной активностью, который удовлетворял бы всем требованиям стандарта на фармацевтическое средство.

Решение поставленной задачи и преимущества заявляемого изобретения вытекают из последующего подробного описания фармацевтической твердой композиции, обладающего противотуберкулезной активностью, и конкретных примеров ее изготовления.

Поставленная задача решается за счет того, что фармацевтическая твердая композиция, обладающая противотуберкулезным действием, содержащая в качестве активного соединения этамбутол и в качестве вспомогательных инертных веществ крахмал, стеарат кальция или магния, согласно изобретению в качестве вспомогательных инертных веществ она дополнительно содержит лактозу, желатин и тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%: Этамбутол гидрохлорид - 60-65 Лактоза - 20-30
Крахмал - 4,0-40
Желатин - 2,0-5,0
Стеарат магния или кальция - 0,2-1,0
Тальк - 0,2-3,0
Кроме того, поставленная задача решается за счет того, что в способе получения фармацевтической твердой композиции, обладающей противотуберкулезным действием, содержащей активное соединение и вспомогательные инертные вещества, включающий подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, увлажнение, грануляцию, сушку, опудривание опудривающей смесью и таблетирование, согласно изобретению в качестве наполнителя применяют лактозу, а увлажнение осуществляют за счет комбинированного увлажнителя, содержащего 8-12%-ный раствор крахмального клейстера и 8-12%-ный раствор желатина.

Согласно изобретению фармацевтическая твердая композиция выполнена в форме таблетки.

Заявляемая фармацевтическая твердая композиция является производным этилендиимина и используется для лечения различных форм туберкулеза, обычно в сочетании с другими противотуберкулезными средствами. Активным соединением в заявляемой фармацевтической твердой композиции является этамбутол гидрохлорид.

Свойства и качества конечной таблетки в большой степени зависят от вспомогательных инертных веществ, поэтому в дополнение к активному соединению предлагаемая фармацевтическая твердая композиция в качестве вспомогательных инертных веществ содержит лактозу, крахмал, желатин, стеарат магния, тальк. При этом состав и количество вспомогательных инертных веществ являются оптимальными и выявлены экспериментально.

Кроме того, предлагаемое соотношение активного соединения и вспомогательных инертных веществ является также оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение качественных таблеток с высоким терапевтическим действием активного соединения и которые соответствуют требованиям Государственной фармакопее XI по прочности, растворяемости, распадаемости и т.д.

Несоблюдение предела соотношения одного из компонентов композиции при соблюдении заявляемых пределов соотношений всех остальных компонентов композиции не позволяет достичь положительного эффекта.

Заявляемая композиция включает наполнители, которые облегчают прессование порошковых материалов и придают таблеткам прочность. В качестве такого наполнителя в заявляемой композиции используют лактозу. Лактоза представляет собой дисахарид, пригодный для прессования, в частности с точки зрения сыпучести предпочтительна безводная лактоза, хотя можно применять водную быстросыпучую лактозу.

В качестве связующего и разрыхляющего вещества в заявляемой композиции используют крахмал, количество которого было определено экспериментально. Присутствие в заявляемой композиции указанного количества крахмала в значительной степени определяет скорость высвобождения (скорость ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения активного соединения), скорость и полноту всасывания активного соединения (биодоступность), а также ее стабильность. Кроме того, крахмал обеспечивает условия для проникновения жидкости (воды и/или пищеварительных соков) в фармацевтическую твердую композицию. Уменьшение крахмала (менее 4,0% от массы таблетки) приводит к увеличению времени распадаемости таблеток, а увеличение крахмала (более 40,0% от массы таблетки) - к уменьшению прочности, стабильности и увеличению истираемости таблеток.

Также в качестве связующего вещества в заявляемой композиции используют желатин, при этом получают таблетку более эластичную, которая не расслаивается при хранении.

Основными критериями выбора количества лактозы, крахмала, желатина являлась фармацевтическая и терапевтическая целесообразность.

В качестве скользящих веществ в заявляемой композиции используют крахмал, стеарат магния и тальк, которые снижают трение между частицами внутри таблетки, усиливают скольжение и обеспечивают равномерное заполнение пространства в матрице.

Присутствие в заявляемой композиции стеарата магния обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, так как именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы, способствуя при этом образованию гладкой поверхности таблетки. Однако, поскольку стеарат магния затрудняет проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру лекарственной формы и ухудшает ее распадаемость, гранулы заявляемой композиции опудрены смесью стеарата магния, взятого в количестве не более 1 мас.ч., крахмала и талька, взятого в количестве не более 3 мас.ч.

Присутствие в заявляемой композиции талька обеспечивает не только эффект скольжения, но и придает готовым таблеткам блеск.

При этом уменьшение скользящих веществ: стеарата магния (менее 0,2% от массы таблетки) и талька (менее 1,0% от массы таблетки) приводит к нетехнологичности процесса таблетирования, т.е. к ухудшению скользящих свойств гранулянта в процессе таблетирования, а увеличение количества скользящих веществ: стеарата магния (более 1,0% от массы таблетки) и талька (более 3,0% от массы таблетки) не приводит к значительному улучшению технологических характеристик массы для таблетирования, и, кроме того, запрещено требованиям Государственной фармакопеи XI, выпуск 2.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений компонентов являются оптимальными и позволяют получить нетоксичное лекарственное средство в виде таблетки и отвечающее требованиям научно-технической документации по всем показателям.

Новым в предлагаемом способе по сравнению с прототипом является то, что смесь компонентов, включающую этамбутол и лактозу, увлажняют комбинированным увлажнителем, содержащим 8-12%-ный раствор крахмального клейстера и 8-12%-ный раствор желатина.

Указанная концентрация крахмала в клейстере и желатина в растворе имеет существенное значение. Увеличение концентрации приводит к увеличению вязкости раствора, что приводит к получению более прочных гранул, а это в свою очередь приводит к увеличению времени распадаемости и к ухудшению растворимости. Уменьшение концентрации нецелесообразно, поскольку комбинированный увлажнитель теряет вяжущие свойства, что ухудшает последующую грануляцию.

Использование при получении гранулянта комбинированного увлажнителя обеспечивает хорошую адгезию активного соединения и вспомогательных инертных веществ, что способствует существенному повышению прочности таблетки и тем самым уменьшает их отбраковку в процессе фасовки.

Таким образом, сочетание названных особенностей заявляемой композиции позволило добиться ее распадаемости при приеме внутрь за 5-7 мин.

Растворимость заявляемой композиции значительно возросла и, как следствие этого, улучшилась биодоступность активного соединения - этамбутола гидрохлорида.

Заявляемая композиция имеет высокую химическую стабильность - после 2 лет хранения содержание примесей не вышло за пределы, установленные нормативной документацией, и составило менее 1,0%.

Заявляемое техническое решение имеет отличия от прототипа (смотри патент Российской Федерации 2168986, класс А 61 К 31/133, А 61 К 9/20, А 61 Р 31/06, дата подачи заявки 03.08.2000г., дата публикации 20.06.2001г., заявитель: Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин"), следовательно, соответствует критерию "новизна", не следует явным образом из изученного уровня техники, то есть имеет изобретательский уровень.

Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию "примышленная применимость".

Пример конкретного выполнения.

Приготовление фармацевтической твердой композиции, обладающей противотуберкулезным действием, осуществляют путем подготовки сырья, приготовления увлажнителя, смешивания, увлажнения, влажного гранулирования, сушки гранулянта, сухого гранулирования и опудривания с последующим таблетированием.

1. Подготовка сырья включает просеивание этамбутола, лактозы, крахмала, стеарата магния, талька, желатина и сушку крахмала, используемого для опудривания.

2. Приготовление комбинированного увлажнителя.

Приготавливают 10%-ный раствор желатина и 10%-ный раствор крахмала. Готовые растворы объединяют.

3. Смешивание.

В смеситель загружают этамбутол, лактозу и перемешивают. По окончании перемешивания в смеситель добавляют комбинированный увлажнитель, полученную таблеточную массу перемешивают для достижения равномерности увлажнения.

4. Влажное гранулирование.

Увлажненную таблеточную массу пропускают через гранулятор с размером ячеек сетки 1 мм.

При этом образуются гранулы, состоящие из этамбутола, крахмала, лактозы и желатина.

5. Сушка гранулятора.

Сушку гранулятора производят в сушилке. При сушке достигается оптимальный гранулометрический состав таблеточной массы.

6. Сухое гранулирование и опудривание.

Высушенную таблеточную массу пропускают через гранулятор, и при этом к ней добавляют небольшими порциями крахмал, стеарат магния и тальк.

Для достижения однородности таблеточной массы после грануляции и опудривания ее дополнительно перемешивают в смесителе.

7. Таблетирование.

Подготовленную таблеточную массу таблетируют на таблеточном прессе, предварительно отрегулировав среднюю массу таблеток и установив оптимальное давление. При спресовании гранул желатин и крахмал образует матрицу, обеспечивающую быструю распадаемость и выделение в организм активного соединения - этамбутола гидрохлорида и достаточную прочность таблеток.

Затем таблетки обеспыливают и направляют на упаковку. Таблетки на основе этамбутола имеют белый цвет, гладкую и ровную поверхность, плоскоцилиндрическую форму с фаской и риской.

Таблетки по геометрической форме и размеру отвечают требованиям отраслевого стандарта (ОСТ 67-7-170-75), по внешнему виду, прочности, растворению, распадаемости и другим показателям соответствуют требованиям Государственной фармакопеи XI.

Таблетки стабильны при хранении и имеют срок годности более 2 лет. Таким образом, по сравнению с прототипом, заявляемое техническое решение более устойчиво при хранении, легко высвобождает активное соединение - этамбутол гидрохлорид, что обеспечивает его высокую биодоступность.

При этом последовательность операций и их технологические параметры позволяют производить фармацевтическую твердую композицию, обладающую противотуберкулезным действием, с таким качеством, которое удовлетворяет всем требованиям стандарта на фармацевтическое средство по качественным и количественным показателям.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая твердая композиция, обладающая противотуберкулезным действием, содержащая в качестве активного соединения этамбутол и в качестве вспомогательных инертных веществ - крахмал, стеарат кальция или магния, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных инертных веществ она дополнительно содержит лактозу, желатин и тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Этамбутол гидрохлорид - 60-65
Лактоза - 20-30
Крахмал - 4,0-40
Желатин - 2,0-5,0
Стеарат магния или кальция - 0,2-1,0
Тальк - 0,2-3,0
2. Способ получения фармацевтической твердой композиции, обладающей противотуберкулезным действием, содержащей этамбутол и вспомогательные инертные вещества - крахмал, стеарат кальция или магния, включающий подготовку сырья, смешение указанного активного соединения с наполнителем, увлажнение, грануляцию, сушку, опудривание опудривающей смесью и таблетирование, отличающийся тем, что в качестве наполнителя применяют лактозу, а увлажнение осуществляют за счет комбинированного увлажнителя, содержащего 8-12%-ный раствор крахмального клейстера и 8-12%-ный раствор желатина.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что фармацевтическая твердая композиция выполнена в форме таблетки.