Производное имидазола, фармацевтическая композиция и способы ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы и пренилтрансферазы и подавления роста опухолей
Авторы патента:
Изобретение относится к новым производным имидазола формул I и II 
или 
где 1, m, r, s и t = 0 или 1; n = 1 или 2; при условии, когда 1 и m = 0, n = 2 Y - SO2 или СН2; Z - CR12, NR32SO; NR13, NR36CO, OCONR15, SO2NR14; R1 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила или аралкила, символ 
одинарная или двойная связь, R7, R8 выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, - CN, галоида, и U-R44 группы, где U = О и R44 и R11 выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, аралкила, арила; R32 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, незамещенного или замещенного фенилом, и тиенила; R9, R10, R12, R13, R14, R15, R36, R57 и R58 представляют собой водород или низший алкил; один из R, S и Т представляет СН2, или CH(CH2)pQ, где Q обозначает NR57R58; где р = 0,1 или 2; при условии, что когда Y - SO2, то R11 не может быть водородом; его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе этих соединений, способам ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы и пренилтрансферазы и подавления роста опухолей. Технический результат - получение новых производных имидазола, обладающих ингибирующей активностью в отношении фарнезилпротеинтрансферазы и пренилтрансферазы, и применимых для подавления роста раковых опухолей. 6 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Таблицы Т%
Формула изобретения
1. Производное имидазола формулы I или II
или 
где l, m, r, s и t = 0 или 1;n= 1 или 2; при условии, когда 1 и m= 0, n= 2;
Y - SO2 или СН2;
Z - CR12, NR32SO2, NR13, NR36CO, OCONR15, SO2NR14;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила или аралкила;
символ
одинарная или двойная связь,R7, R8 выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, - CN, галойда, и U-R44 группы, где U= O и R44 и R11 выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, аралкила, арила;
R32 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, незамещенного или замещенного фенилом, и тиенила;
R9, R10, R12, R13, R14, R15, R36, R57 и R58 представляют собой водород или низший алкил;
один из R, S и Т представляет СН2, или СН(СН2)рQ, где Q обозначает NR57R58, где р= 0,1 или 2;
при условии, что когда Y - SO2, то R11 не может быть водородом;
его энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты. 2. Производное имидазола по п. 1, отличающееся тем, что 1, m, r, s и t = 0 или 1; n = 1 или 2; Y обозначает SO2 или Y отсутствует; Z обозначает CR12, NR13, SO2NR14, CONR15, NR32SO2, NR36CO или Z отсутствует. 3. Производное имидазола по п. 2 формулы I, отличающееся тем, что l, r, s и t = 0; m = 1; n = 1 или 2; Y обозначает SO2 или Y отсутствует; и Z обозначает CR12, SO2NR14, CONR15 NR32SO2, NR36CO или Z отсутствует. 4. Производное имидазола по п. 2 формулы II, отличающееся тем, что r, s, m, t = 0; 1 = 1; n = 1 или 2; Y обозначает SO2 или Y отсутствует; и Z обозначает CR12, NR13, SO2NR14, CONR15 или Z отсутствует. 5. Производное имидазола по п. 3 или 4, отличающееся тем, что R7, R8 обозначают галоген, циано или U-R44, где U обозначает О, R44 обозначает водород, алкил, аралкил. 6. Производное имидазола по п. 1, отличающееся тем, что соль является солью органической или неорганической кислоты. 7. Производное имидазола по п. 6, отличающееся тем, что соль представляет собой соль соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, гидроксиэтансульфоновой кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, малеиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, борной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, бензойной кислоты, аскорбиновой кислоты или салициловой кислоты. 8. Производное имидазола по п. 1, которое представляет собой
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -1-нафталинсульфонамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -1-нафталинкарбоксамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилметил)метансульфонамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -бензолсульфонамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилметил)ацетамид, дигидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(4-метоксифенил)метил] метансульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(4-метилфенил)метил)] метансульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3-метилфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2-метилфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилэтил) бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-5-[(1Н-имидазол-4-илметил)амино] -2-(1-нафтилсульфонил)-8-метокси-1Н-2-бензазепин, дигидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-5-[(1Н-имидазол-4-илметил)амино] -2-(1-нафтилсульфонил сульфонил)-8-фенил-1Н-2-бензазепин, дигидрохлорид;
2,3,4,5-тетрагидро-5-[(1Н-имидазол-4-илметил)амино] -2-(1-нафтилсульфонил)-8-фенил-1Н-2-бензазепин, дигидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2-этоксифенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилметил)бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2,3-диметоксифенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3,5-диметилфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(1-нафталенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2-тиофен)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2,5-диметилфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3-тиофен)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3-хлорфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(2-фторфенил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-[(3-пиридил)метил)] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[1-(метил)-1Н-имидазол-5-ил] метил] -3-хинолинил] -N-(фенилметил)бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[1-(метил)-1Н-имидазол-5-ил] метил] -3-хинолинил] -N-[(3-тиофенметил] бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-3-хинолинил] -N-(фенилметил)метансульфонамид, моногидрохлорид;
N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[1-(метил)-1Н-имидазол-5-ил] метил] -3-хинолинил] -N-(фенилметил)метансульфонамид, моногидрохлорид;
(R)-N-[6-циан-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[1-(метил)-1Н-имидазол-5-ил] метил] -3-хинолинил] -N-(фенилметил)бензолсульфонамид, моногидрохлорид;
(R, Е)-8-циан-2,3,4,5-тетрагидро-3-(фенилметил)-2-(фенилсульфонил)-5-[[1Н-имидазол-4-ил] метилен] -1Н-2-бензазепин, моногидрохлорид. 9. Способ ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы, который заключается во введении млекопитающему эффективного для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы количества соединения по п. 1. 10. Способ ингибирования пренилтрансфераз, который заключается во введении млекопитающему эффективного для ингибирования пренилтрансферазы количества соединения по п. 1. 11. Способ подавления роста опухолей, заключающийся во введении млекопитающему эффективного для подавления роста опухолей количества соединения по п. 1. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать фарнезилтрансферазу и содержащая носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1. 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, содержащая дополнительно противораковые и цитотоксические агенты. 14. Способ подавления роста опухолей, заключающийся во введении млекопитающему эффективного для подавления опухоли количества композиции по п. 12 или 13.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым замещенным бисиндолималеимида формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям, где R1 обозначает водород и R2 обозначает метил или R1 обозначает метил и R2 обозначает водород, или R1 обозначает гидроксиметил и R2 обозначает метил
Изобретение относится к способу получения производных имидазола формулы А, где R1 представляет собой замещенный гетероцикл, R4 - фенил, необязательно замещенный, R2 представляет собой алкилN3, -(CR10R20)nOR9 и дальше как указано в описании
Изобретение относится к новому 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидину формулы I (см
Изобретение относится к новым азольным соединениям, обладающим противогрибковым действием, их получению и применению
Изобретение относится к новым производным имидазола общей формулы (1), где n1 представляет собой целое число от 1 до 3, А представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-С10-алкил, который может быть необязательно замещен С3-С7-циклоалкилом или низшим алкокси, или радикал, выбранный из группы, указанной в формуле изобретения, Y представляет собой радикал, выбранный из группы, описанной в формуле изобретения, или к его новым фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к новым полиморфным и гидратным формам дигидрохлорида Лесопитрона (2-[4-[4-(хлорпиразол-1-ил)бутил] -1-пиперазинил] пиримидина] ), которые обладают действием на центральную нервную систему, проявляя, в частности, анксиолитическое, транквилизирующее и антидепрессантное действие, и фармацевтическим композициям на основе указанных форм Лесопитрона
Изобретение относится к новым производным барбитуровой кислоты и фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибирования металлопротеаз
Сульфонамидсодержащие соединения индола // 2208607
Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R1 - H, галоген, CN; R2 и R3 одинаковые или отличные - Н, C1-C4 алкил, галоген; R4 - Н, С1-С4 алкил; А означает цианофенильную, аминосульфонилфенильную, аминопиридильную, аминопиримидильную, галогенпиридильную или циантиофенильную группы, при условии, что случаи, когда все R1, R2 и R3 - Н, когда оба R2 и R3 - Н или когда кольцо А - аминосульфонилфенильная группа и оба R1 и R2 - атомы галогена, исключены; и, кроме того, когда кольцо А представляет цианофенильную группу, 2-амино-5-пиридильную группу или 2-галоген-5-пиридильную группу и R1 представляет собой цианогруппу или галогеновую группу, по крайней мере один из R2 и R3 не должен быть атомом водорода
Производное ацилпиперазинилпиримидина, способы его получения, фармацевтическая композиция // 2205827
Изобретение относится к новым производным ацилпиперазинилпиримидина общей формулы I, где Х - О или S, 1 - С1-С4 алкокси, CF3, R2 - С1-С6 алкил, насыщенный С3-С6 циклоалкил; гетероциклоалкил из 3-6 кольцевых атомов, гетероатом которого представляет О, S или N, необязательно N-замещенный С1-С6 алкилом; фенил, необязательно замещенный F, Cl, Br, NH2, CH3 CF3 или OCH3; 5-6-членный гетероарил, гетероатомом которого является О, S или N, возможно замещенный, или конденсированная гетероароматическая система, содержащая 9 атомов
Арилалканоилпиридазины // 2201923
Изобретение относится к арилалканоилпиридазинам формулы I, где В - А, ОА, NH2, CF3, ароматический гетероцикл, выбранный из пиридина, пиразина и пиримидина; Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают OR5, где R5 - А или циклоалкил с 3-7 атомами углерода; А - алкил с 1-10 атомами углерода, а также к их физиологически приемлемым солям
Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, где m является целым числом от 1 до 2; R1 представляет собой водород, нитро или С1-3алкокси; R2 представляет собой водород или нитро; R3 представляет собой гидрокси, галоген, С1-3алкил, C1-3алкокси, С1-3алканоилокси или циано; X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -SO2-; R4 представляет собой одну из 13 групп, описанных в п.1 формулы изобретения
Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов // 2196137
Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, в которой Z означает -О-, -NH- или -S-; m = 1-5, целое число при условии, что когда Z обозначает -NH-, m = 3 - 5; R1 - водород, С1-3алкокси; R2 - водород; R3 - гидрокси, галоген, C1-3алкил, С1-3-алкокси, C1-3алканоилокси, трифторметил или циано; X1 обозначает -О-, -NR7, -NR8CO-, где R7 и R8 каждый - водород, C1-3алкил; R4 выбирают в одной из перечисленных в п.1 формулы изобретения семи групп, исключая 4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин и 4-(3,4,5-триметоксианилино)-6,7-диметоксихиназолин, или их солям
Изобретение относится к замещенным 1-фенилпиразол-3-карбоксамидам формулы (Iа), в которой R1x находится в положении 4 или 5 и обозначает группу -T-CONRaRb, в которой Т обозначает прямую связь или (C1-C7)-алкилен; NRaRb обозначает группу, выбранную из (а), (б), (в); R5 и R6 обозначают, независимо друг от друга, водород, (C1-C6)-алкил, (С3-С8)-алкенил или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, замещенного в положении 4 заместителем R9; R7 обозначает водород, (С1-С4)-алкил или бензил; R8 обозначает водород, (С1-С4)-алкил или R7 и R8 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С3-С5)-циклоалкан; R9 обозначает водород, (C1-C4)-алкил, бензил или группу -X-NR'5R'6, в которой R'5 и R'6 обозначают, независимо друг от друга, (C1-C6)-алкил; R10 обозначает водород, (С1-С4)-алкил; s= 0-3; t=0-3 при условии, что (s+t) в одной и той же группе больше или равно 1; двухвалентные радикалы А и Е вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образуют насыщенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 звеньев, который, кроме того, может быть замещен одним или несколькими (С1-С4)-алкилами; R2x и R3x обозначают, независимо друг от друга, водород, (С1-С6)-алкил, (С3-C8)-циклоалкил, (С3-С8)-циклоалкилметил при условии, что R2x и R3x не обозначают одновременно водород или R2x и R3x вместе образуют тетраметиленовую группу; и их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I), где Y1 представляет -О-, -S-, -NR5CO-, где R5 представляет водород; R1 представляет водород или C1-3алкокси; R2 представляет водород; m представляет целое число от 1 до 5; R3 представляет гидрокси, галоген, С1-3алкил, С1-3алкокси, С1-3алканоилокси, трифторметил или циано; R4 представляет одну из пяти групп, которая является необязательно замещенной пиридоновой, фенильной или ароматической гетероциклической группой с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, N и S, или содержит такую группу; и их солям, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента
