Противогрибковый фармацевтический состав и способ его получения

 

Изобретение относится к области фармацевтики и касается противогрибкового фармацевтического состава, включающего кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ антиоксидант, органический спирт, эмульгатор, эфир глицерина, эфир п-оксибензойной кислоты, растительное масло, метилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозу и воду, а также способа его получения путем гомогенизации эмульсии, полученной из воды, эфира п-оксибензойной кислоты, эмульгатора, метилцеллюлозы и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозы и растительного масла с раствором кетоконазола в органическом спирте, содержащим антиоксидант и эфир глицерина. Состав характеризуется высоким уровнем терапевтической активности и стабильностью при хранении. 2 с. и 3 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к области медицины и касается противогрибкового средства на основе кетоконазола, применяемого для лечения различных грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек.

В патенте США 4661493, 1987 г. описан противогрибковый состав, содержащий действующее вещество (1 мас.%), липофильный компонент (парафины), растворитель (пропиленгликоль), консервант (бензиловый спирт), эмульгаторы и воду. Однако недостатком указанного состава является медленное и неполное высвобождение действующего вещества, что снижает терапевтическую эффективность препарата.

Известен фармацевтический состав, обладающий противогрибковым действием (патент РФ 2120305, опубл. 1998 г). Композиция включает действующее вещество - клотримазол или кетоконазол (0,5-10 мас.%), янтарную кислоту (0,01-5,0 мас. %), бензоат натрия (0,01-7 мас. %), липофильно-гидрофильную основу (растительное масло - 8-20 мас.% и производное метилцеллюлолозы - 1-5 мас.%) и целевые добавки - стабилизатор, эмульгатор и консервант (до 100%) и характеризуется высоким уровнем терапевтической активности.

Известно, что кетоконазол достаточно нестабильное соединение и легко подвергается деструкции, как в процессе изготовления лекарственного препарата, так и в ходе хранения последнего. Входящая в состав янтарная кислота ингибирует гидролитические процессы деструкции, а бензоат натрия усиливает противогрибковое действие препарата. Известный фармацевтический состав нестабилен во времени, вследствие чего не подлежит длительному хранению и имеет срок годности менее 1 года.

Задача предлагаемого изобретения заключается в создании стабильного противогрибкового состава, содержащего кетоконазол, что позволит удлинить срок годности препарата, при сохранении высокого уровня терапевтической активности, а также - разработка способа получения противогрибкового средства.

Для решения поставленной задачи предлагается противогрибковый фармацевтический состав, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - антиоксидант, органический спирт, эмульгатор, эфир глицерина, эфир п-оксибензойной кислоты, растительное масло, метилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозу и воду при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: Кетоконазол - 0,1-10,0 Антиоксидант - 0,005-0,5 Органический спирт - 11,0-30,0 Эмульгатор - 0,5-8,0 Эфир глицерина - 0,3-7,0 Эфир п-оксибензойной кислоты - 0,01-0,5 Растительное масло - 10,0-27,1 Метилцеллюлоза и/или натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 1,0-5,0 Вода - До 100
В результате введения в композицию антиоксиданта и подбора заявленного качественного и количественного соотношения вспомогательных ингредиентов был получен противогрибковый состав на основе кетоконазола, устойчивый при хранении и имеющий срок годности не менее 2 лет, т.е. превышающий срок годности состава-прототипа более чем в два раза. Изучение фармакологического действия новой композиции показало наличие у нее противогрибковой активности (в отношении Candida albicans) аналогичной активности известного состава (прототипа).

Согласно изобретению органический спирт означает фармацевтически приемлемый моно-, ди- или полиатомный органический спирт, как этанол, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, глицерин или их смеси, а также макроголи, такие как полиэтиленгликоли со средним молекулярным весом от 200 до 600.

Целесообразно применять в качестве органического спирта пропиленгликоль, предпочтительное количество пропиленгликоля составляет 16,0-25,0 мас.%.

Примерами антиоксидантов, включаемых в состав композиции, являются бутилоксианизол, бутилокситолуол или дибунол, галловая кислота, тимол, токоферол и аналогичные вещества.

В качестве эмульгатора могут быть использованы высокомолекулярные спирты, их оксиалкильные производные, натриевые соли сульфоэфиров этих спиртов, твины, спены, жиросахара или смеси указанных веществ. Примерами эмульгаторов являются эмульгатор 1 (смесь первичных высших жирных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 20 и натриевых солей сульфоэфиров таких спиртов), или эмульгатор марки "Lanette" (смесь высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 14 до 20, в основном цетилового и стеарилового, и, необязательно, натрий алкилсульфатов (в основном натрийлаурилсульфат и натрийстеарилсульфат)), или эмульгирующий воск (соответствующий требованиям Британской фармакопеи 1998 г.).

В качестве эфира глицерина, выполняющего в составе функцию стабилизатора, применяют эфиры глицерина и высших жирных кислот, например стеариновой, олеиновой, пальмитиновой, предпочтительно моноглицериды (смесь эфиров глицерина и высших жирных кислот).

Предпочтительно в качестве эфира оксибензойной кислоты, выполняющего в составе функцию консерванта, использовать метиловый и/или пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, более предпочтительно - метиловый эфир.

Предпочтительными видами растительного масла являются касторовое, соевое или оливковое масло.

Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияет на способ получения лекарственного средства.

Известен способ получения противогрибкового средства (патент ФРГ 3600947, 1986 г. ) путем приготовления расплава эмульгатора, липофильного компонента и консерванта и смешения этого расплава с водой, а затем с соответствующим растворителем (моноэтиловый эфир этиленгликоля) и действующим веществом (клотримазолом). Однако указанный способ непригоден для получения состава на основе кетоконазола, удовлетворяющего требованиям на фармацевтическое средство.

Способ получения противогрибкового средства согласно патенту РФ 2120305, опубл. 1998 г., состоит из пяти технологических стадий и заключается в приготовлении: 1) гидрофильного компонента из производного метилцеллюлозы, бензоата натрия и воды; 2) смеси липофильного ингредиента (растительного масла), стабилизатора (эфира глицерина) и эмульгатора; 3) смешении частей состава, полученных на стадиях 1) и 2); 4) приготовлении раствора кетоконазола с янтарной кислотой и консервантом в подходящем растворителе; 5) получении готового препарата.

Однако применение указанного способа для изготовления заявляемого средства не позволяет получить композицию с удовлетворительными реологическими свойствами (по вязкости, пластичности). Кроме того, известный способ характеризуется многостадийностью, что увеличивает потери действующего и вспомогательных ингредиентов.

Новый способ получения противогрибкового средства с кетоконазолом состоит из трех технологических стадий вместо пяти в известном способе, что упрощает технологию, дает возможность сократить потери ингредиентов и получить противогрибковый состав с удовлетворительными показателями вязкости и пластичности.

На первой стадии готовят эмульсию путем добавления к воде эфира п-оксибензойной кислоты, эмульгатора, метилцеллюлозы и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозы и растительного масла. На второй стадии готовят раствор кетоконазола в органическом спирте, содержащий дополнительно антиоксидант и эфир глицерина, и на последней стадии гомогенизируют полученную на 1 стадии эмульсию с раствором кетоконазола.

Отличительной особенностью заявленного способа получения противогрибкового средства является изменение порядка смешения ингредиентов композиции, а именно введение эфира глицерина, выполняющего функцию стабилизатора, в виде раствора совместно с действующим веществом, и этот раствор дополнительно содержит антиоксидант.

Получение противогрибкового состава проводят при температурах от 20 до 100^oС, предпочтительно в интервале температур от 40 до 70^oС.

Проведенные исследования реологических свойств показали, что для образцов мази заявленного состава, полученных предлагаемым способом, значения эффективной вязкости укладываются в границы реологического оптимума консистенции (200-95 Па•с). Аналогичные образцы, полученные по известному способу, существенно уступают образцам, изготовленным заявляемым способом, по механической стабильности и пластичности.

Более подробно настоящее изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Загружают 58,8 мл воды и при перемешивании добавляют 0,05 мас. % метилового эфира п-оксибензойной кислоты (здесь и далее % от общей массы), 2,0 мас.% эмульгатора Ланнет SX, после перемешивания массы в течение 45 минут добавляют 2,8 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и приливают 11,2 мас. % масла касторового и перемешивают до получения однородной эмульсии. К полученной эмульсии постепенно добавляют приготовленный раствор кетоконазола, содержащий 20,0 мас.% пропиленгликоля, 0,1 мас.% бутилокситолуола, 2,0 мас.% кетоконазола и моноглицериды дистиллированные (3,0 мас.%). Массу гомогенизируют и получают мазь белого цвета, соответствующую по качеству требованиям на фармацевтическое средство (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям). рН состава - 6,90, содержание кетоконазола (метод ВЭЖХ) - 2,0 мас.%, посторонние примеси (метод ТСХ) - 0,3 мас.% от массы действующего вещества. Срок годности состава составляет более 2 лет.

Пример 2. Аналогично примеру 1 загружают 48 мл воды, 0,5 мас.% пропилового эфира п-оксибензойной кислоты, 8,0 мас.% эмульгатора, 5,0 мас.% метилцеллюлозы, 27,1 мас.% масла касторового, 11,0 мас.% смеси пропиленгликоля и глицерина (3:1), 0,005 мас.% бутилоксианизола, 0,1 мас.% кетоконазола и 0,3 мас. % глицеринмоностеарата. Получают мазь, соответствующую по качеству требованиям на фармацевтическое средство. Срок годности состава составляет более 2 лет.

Пример 3 выполняют аналогично примеру 1, исходя из 10,0 мас.% кетоконазола, 0,5 мас.% антиоксиданта, 0,01 мас.% смеси метилового эфира п-оксибензойной кислоты и пропилового эфира п-оксибензойной кислоты (2:1), 30,0 мас.% пропиленгликоля, 7,0 мас.% моноглицеридов, 0,5 мас.% эмульгатора 1, 1,0 мас. % натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 10,0 мас.% масла оливкового и 40,99 мас. % воды. Срок годности состава, соответствующего по качеству требованиям на фармацевтическое средство, составляет более 2 лет.

Формула изобретения

1. Противогрибковый фармацевтический состав, включающий в качестве действующего вещества кетоконазол и в качестве вспомогательных веществ - антиоксидант, органический спирт, эмульгатор, эфир глицерина, эфир п-оксибензойной кислоты, растительное масло, метилцеллюлозу и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозу и воду при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Кетоконазол - 0,1-10,0
Антиоксидант - 0,005-0,5
Органический спирт - 11,0-30,0
Эмульгатор - 0,5-8,0
Эфир глицерина - 0,3-7,0
Эфир п-оксибензойной кислоты - 0,01-0,5
Растительное масло - 10,0-27,1
Метилцеллюлоза и/или натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 1,0-5,0
Вода - До 100
2. Противогрибковый фармацевтический состав по п. 1, в котором в качестве растительного масла используют касторовое, оливковое или соевое масло.

3. Противогрибковый фармацевтический состав по п. 1 или 2, в котором в качестве органического спирта используют пропиленгликоль.

4. Противогрибковый фармацевтический состав по п. 3, в котором количество пропиленгликоля составляет 16,0-25,0 мас. %.

5. Способ получения противогрибкового состава, содержащего кетоконазол, по которому эмульсию, полученную из воды, эфира п-оксибензойной кислоты, эмульгатора, метилцеллюлозы и/или натрийкарбоксиметилцеллюлозы и растительного масла гомогенизируют с раствором кетоконазола в органическом спирте, содержащем дополнительно антиоксидант и эфир глицерина.