Пептиды-агонисты k-опиоидных рецепторов

 

Изобретение относится к синтетическому амиду опиоидного пептида или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим аффинностью в отношении κ-опиоидного рецептора, которая по меньшей мере в 1000 раз превышает его же аффинность в отношении μ-опиоидного рецептора, и который проявляет долговременное действие при введении in vivo, причем этот пептид имеет следующую формулу: H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q, где Xaa₁ представлен (A)D-Phe, D-Tyr, D-Tic или D-Ala (циклопентил или тиенил), причем А - Н, NO₂, F, Cl или СН₃; Xaa₂ - (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr или D-Trp, где А' - А или 3,4Cl₂; Хаа₃ - D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe или D-Ala (циклопентил), причем В - Н или C_αMe; Хаа₄ представляет собой D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg (Et₂), D-Har(Et₂), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn или D-Ior; a Q - NR₁R₂, морфолинил, тиоморфолинил, (С)пиперидинил, пиперазинил, 4-одно- или 4,4-двузамещенный пиперазинил или ε-лизил, где R₁ является низшим алкилом, замещенным низшим алкилом, бензилом, замещенным бензилом, аминоциклогексилом, 2-тиазолилом, 2-пиколилом, 3-пиколилом, 4-пиколилом, ω-(ациламино)-полиметиленовой или 4-полиоксиэтиленовой группой, a R₂ является Н или низшим алкилом; С - Н, 4-гидрокси или 4-оксо. Технический результат - повышение аффинности в отношении κ-опиоидных рецепторов, долговременная обезболивающая активность in vivo. 3 с. и 20 з. п. ф-лы, 9 табл.

Таблицып

Формула изобретения

1. Синтетический амид опиоидного пептида или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие аффинностью в отношении κ-опиоидного рецептора, которая по меньшей мере в 1000 раз превышает его же аффинность в отношении μ-опиоидного рецептора, и который проявляет долговременное действие при введении in vivo, причем этот пептид имеет следующую формулу:

H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,

где Хаа₁ представлен (A)D-Phe, (CαMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic или D-Ala (циклопентил или тиенил), причем А - Н, NO₂, F, Cl или СН₃;

Хаа₂ представляет собой (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr или D-Trp, где А' - А или 3,4Cl₂;

Хаа₃ представляет собой D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe или D-Ala (циклопентил), причем В - Н или СαМе;

Xaa₄ представляет собой D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg (Et₂), D-Har(Et₂), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn или D-Ior;

Q - NR₁R₂, морфолинил, тиоморфолинил, (С)пиперидинил, пиперазинил, 4-одно- или 4,4-двузамещенный пиперазинил или ε-лизил, где R₁ является низшим алкилом, замещенным низшим алкилом, бензилом, замещенным бензилом, аминоциклогексилом, 2-тиазолилом, 2-пиколилом, 3-пиколилом, 4-пиколилом, ω-(ациламино)-полиметиленовой или 4-полиоксиэтиленовой группой, a R₂ является Н или низшим алкилом; С - Н, 4-гидрокси или 4-оксо.

2. Синтетический пептид по п.1, причем Хаа₂ представляет собой D-Phe, Хаа₃ - D-Leu или D-Nle, а Хаа₄ - D-Arg или D-Orn.

3. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q NHR₁, a R₁ является этилом, пропилом, бутилом, циклопропилом или циклобутилом.

4. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q является морфолинилом или тиоморфолинилом.

5. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой NHR₁, где R₁ - 4-пиколил.

6. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой N(Et)₂, NH(Aeb), Ppz или Pcp.

7. Синтетический пептид по п.1 или 2, причем Q представляет собой NHR₁, где R₁ - Аао, Аоо, Hoh, Ghx или Gao.

8. Синтетический пептид по любому из пп.1-7, причем Xaa₁ - D-Phe, D-Аlа(2-тиенил) или D-4Fpa.

9. Синтетический пептид по п.1, причем Хаа₄ - D-Gmf.

10. Синтетический пептид по п.1, причем Хаа₂ - D-4Cpa или D-3,4Сра.

11. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся значением WT-ED₅₀ приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей формулой:

H-Xaa₁ -Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,

где Xaa₁ представляет собой D-Phe (незамещенный или замещенный СαМе, 2F, 4F или 4Сl) или D-Ala (циклопентил или тиенил);

Xaa₂ - (A')D-Phe, D-lNal, D-2Nal или D-Trp, где А' - Н, 4F, 4Сl, 4NO₂ или 3,4Сl₂;

Хаа₃ - D-NIe, D-Leu, D-CML, D-Met или D-Acp;

Хаа₄ - D-Arg, D-Arg(Et₂), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et₂), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf и D-Gmf;

Q - NR₁R₂, Моr, Tmo, Pip, 4-HyP, ОхР или Ppz, где R₁ представляет собой Me, Et, Pr, Bu, hEt, Сур, Bzl или 4-пиколил, a R₂ - Н или Et.

12. Синтетический пептид по п.11, причем Хаа₂ - D-Phe, D-4Сра или D-3,4Cpa; Хаа₃ - D-Leu или D-Nle; Хаа₄ - D-Arg, D-Orn или D-Gmf.

13. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q представляет собой NHR₁, где R₁ является Et, hEt, Pr или 4-пиколилом.

14. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - N(Еt₂) или NН(Аеb).

15. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - морфолинил или тиоморфолинил.

16. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - NHR₁, где R₁ является этилом или 4-пиколилом.

17. Синтетический пептид по п.11 или 12, причем Q - Ppz, Рср или NH(Hoh).

18. Синтетический пептид по любому из пп.11-17, причем Xaa₁ - D-Phe или D-Аlа(2-тиенил) или D-Fpa.

19. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся одной из следующих формул:

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-морфолинил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-пиколил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,

Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Nlе-D-Аrg-тиоморфолинил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Net₂,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,

Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Lеu-D-Оrn-морфолинил,

H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-пиколил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-циклопропил,

H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-морфолинил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-морфонилил,

H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),

Н-D-Рhе-D-Рhе-D-Lеu-D-Lуs-морфолинил,

H-D-Phe-D-Phe-D -Nle-D-Arg-пиперазинил, и

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).

20. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся значением ED₅₀ приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей формулой:

H-Xaa₁ -Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,

где Xaa₁ - D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp или D-Ala(2Thi);

Хаа₂ - (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal или D-Trp, где А является 4F или 4Сl;

Хаа₃ - D-Nle, D-Met или D-Leu;

Xaa₄ - D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-On или D-Gmf;

Q - NHR₁, Моr, Tmo, Pip или Ppz, причем R₁ представляет собой Et, Pr или 4 Pic.

21. Синтетический пептид по п.1, характеризующийся значением ED₅₀ приблизительно 0,5 мг/кг или меньше, причем данный пептид характеризуется следующей формулой:

H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q,

где Xaa₁ представляет собой D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa или D-Ala(2Thi);

Xaa₂ - (A)D-Phe, D-lNal, D-2Nal или D-Trp, где А - 3,4Сl₂ или 4Сl;

Хаа₃ - D-Nle или D-Leu;

Xaa₄ - D-Arg, D-Orn или D-Gmf;

Q -NHR₁, Моr, Tmo, Рср, Ppz или N(Et)₂, причем R₁ - Et, Pr, Сур, 4Pic, Aeb или Hoh.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов, которая содержит обезболивающее количество синтетического пептида, охарактеризованного в любом из пп.1-21, и фармацевтически приемлемый жидкий или твердый носитель.

23. Способ лечения висцеральных болей, ревматоидного артрита, симптомов после операций на брюшной полости или острых или хронических болей, отличающийся тем, что указанный способ предусматривает введение обезболивающего количества фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.22.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:Ферринг БВ (NL)

(73) Патентообладатель:Кара Терапьютикс, Инк. (US)

Договор № РД0009127 зарегистрирован 30.05.2006

Извещение опубликовано: 10.07.2006        БИ: 19/2006

---