Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей толперизон (варианты)

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Кристаллический рацемический толперизон покрывают в колонне с помощью потока воздуха смесью метанола и раствора синтетических, полусинтетических или природных гидрогелей в хлороформе. В водном насыщенном растворе толперизона суспендируют микрокапсулы, содержащие толперизон. Синтетический, полусинтетический или природный гидрогель гранулируют после добавления воды. Гранулы высушивают и смешивают с толперизоном, с раствором гидрогеля в этаноле, затем гранулируют. Гранулы смешивают со вспомогательными веществами и таблетируют. Толперизон, лактозу и гидрогель гранулируют с добавлением водного раствора, содержащего краситель. Гранулы вместе со стеаратом магния и высокодисперсным диоксидом кремния пропускают через сито и гомогенизируют в смесителе Смесь прессуют в таблетки. Изобретение позволяет повысить абсорбцию продукта. 4 с. и 18 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей толперизон или его соль.

Содержащие толперизон лекарственные средства известны в различных формах приготовления. Так, в Европейском патенте ЕР-0295411-В описывается фармацевтическая композиция для чрескожного введения толперизона или его соли.

Также известны другие формы применения лекарственных средств, содержащих толперизон. Так, в заявке на патент Японии JP-51091315-A описывается стабильный сироп толперизона, который предназначен для перорального введения.

Толперизон - это принятое международное название миорелаксанта ((RS)-2,4'-димeтил-3-пипepидинoпpoпиoфeнoнa) с суммарной формулой С₁₆Н₂₃NО.

Толперизон и его соли известны в качестве биологически активного вещества для улучшения не только различных симптомов в отношении спастического паралича, но и также мышечного тонуса, который обусловлен такими заболеваниями, как цервикальный синдром, артрит и боли в спине.

Отрицательным при пероральном введении толперизона или его соли является быстроослабевающее действие, так что содержащие толперизон препараты нужно принимать каждый день многократно, и может происходить повреждение желудочно-кишечного тракта пациента.

Недостатком чрескожного применения, которое известно из Европейского патента ЕР-0295411-В, является только недостаточная чрескожная абсорбция фармацевтического биологически активного вещества толперизона.

Биологически активное вещество толперизон представляет собой рацемат (50: 50). Исследования показали, что в крови находится до 90% (-)-изомера и только до 10% (+)-изомера толперизона. До сих пор окончательно неясно, образуется ли присутствующий в крови (человека) рацемат (90:10) за счет перерацемизации или вследствие усиленной резорбции (-)-изомера.

В основу изобретения положена задача получения композиции, содержащей толпериэон или его соль, которую можно вводить перорально, без недостатков, присущих известным, перорально вводимым композициям на основе толперизона.

Согласно изобретению эта задача решается с помощью композиции, охарактеризованной в п.1 формулы изобретения.

Предпочтительные и преимущественные варианты осуществления предлагаемой согласно изобретению композиции являются объектом зависимых пунктов формулы изобретения.

Быстроослабевающее в случае известных пероральных композиций на основе толперизона или его солей действие благодаря предлагаемой согласно изобретению композиции заменяется пролонгированным действием, так как композицию приготовляют таким образом, что биологически активное вещество толперизон или его соль высвобождается только пролонгированно. В случае предлагаемой согласно изобретению композиции в особенности преимущественным является то, что пролонгирование высвобождения биологически активного вещества толперизона происходит таким образом, что толперизон резорбируется главным образом в кишечнике.

Преимущества контролируемого высвобождения фармацевтических биологически активных веществ хорошо известны в области фармацевтики и заключаются, в частности, в том, что желательное содержание биологически активного вещества в крови можно поддерживать: в течение сравнительно длительного периода времени, так что пациенту более нет необходимости принимать лекарственное средство каждый день многократно.

Предлагаемые согласно изобретению композиции с пролонгированным высвобождением толперизона или его солей могут находиться, например, в сочетании с различными гидрогелями, которые могут быть синтетического, полусинтетического или природного происхождения.

Пероральные композиции с пролонгированным высвобождением биологически активного вещества - в данном случае толперизона или его соли - должны быть регулируемы таким образом, чтобы скорости и профили высвобождения могли устанавливаться в соответствии с физиологическими и хронотерапевтическими требованиями. Это обеспечивает композиция согласно изобретению. Исследования показали, что (-)-изомер и (+)-изомер толперизона практически одинаково эффективны. Поэтому также рацемические смеси изомеров толперизона по существу точно так же эффективны, как тот или другой изомер, используемые индивидуально.

В предлагаемых согласно изобретению композициях толперизон может находиться в виде рацемата (50:50) или в виде отклоняющейся от рацемата (50:50) рацемической смеси. Также используют рацематы, в которых содержание (-)-изомера выше, чем таковое (+)-изомера. Рацематы с преобладающей долей (-)-изомера толперизона (2,4'-диметил-3-пиперидино-пропиофенона) могут находиться в виде рацематов (90:10).

Ниже приводятся примеры фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.

Пример 1 Кристаллический толперизонгидрохлорид (рацемат (50:50)) с размером зерен 30 и 60 меш вносят в функционирующую с помощью потока воздуха колонну для нанесения покрытия и покрывают с помощью смеси из раствора полимера в хлороформе, который содержит этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, а также метанол. Раствор для покрытия впрыскивают в колонну под давлением 2,5 бар со скоростью 60 мл/мин. Температура на входе составляет примерно 60^oС.

После того как нанесение покрытия закончено, из нижней части колонны для нанесения покрытия извлекают быстровысыхающие, снабженные полимерным покрытием кристаллы толперизона.

Пример 2 Согласно этому примеру получают водную жидкую суспензию толперизона (рацемат 50:50)) с пролонгированным высвобождением. Водный эксципиент насыщен толперизоном и содержит суспендированный в воде микрокапсулированный толперизон. Толперизон содержится в насыщенном водном растворе в соответствующем его растворимости количестве. За счет введения суспензии из содержащих толперизон микрокапсул в насыщенный толпериэоном водный эксципиент можно иметь толперизон в достаточной дозе. Этого можно достигать благодаря тому, что толперизон находится в виде суспендированных, содержащих толперизон микрокапсул и толперизона в виде водного раствора в необходимом, смотря по обстоятельствам, соотношении компонентов смеси. Количество толперизона в микрокапсулах можно увеличивать, чтобы учесть количество замененного микрокапсулами раствора толперизона.

Пример 3 Согласно этому примеру, сначала получают связующее для пролонгированного высвобождения биологически активного вещества толперизона и затем к нему добавляют биологически активное вещество толперизон (рацемат (50:50)), после чего, наконец, прессуют таблетки. Связующее для пролонгированного высвобождения толперизона получают тем, что соответствующие количества ксантановой смолы, смолы рожкового дерева, сульфата кальция и декстрозы в сухом состоянии смешивают в высокоскоростном смесителе / грануляторе в течение двух минут. Еще во время смешения к первоначально еще сухой смеси добавляют воду и затем гранулируют в течение двух минут. Полученные гранулы высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем. Полученные таким образом, высушенные гранулы затем размалывают до размера зерен 20 меш. Получают, например, связующее из смеси, состоящей из 25% ксантановой смолы, 25% смолы рожкового дерева, 40% целлюлозы, 10% сульфата кальция и 10% воды добавляют во время гранулирования. Сразу после этого связующее для пролонгированного высвобождения смешивают с желательным, смотря по обстоятельствам, количеством толперизона, который используют в виде гидрохлоридной соли, в высокоскоростном смесителе / грануляторе в течение двух минут. При работающем смесителе к смеси добавляют раствор этилцеллюлозы в этаноле и смесь гранулируют в течение двух минут. Полученные гранулы высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем и затем размалывают до размера зерен 20 меш. После добавления пригодного, вспомогательного для таблетирования средства (например, стеарилфумарата натрия) перемешивают в течение следующих 5 минут. Эту окончательно полученную смесь прессуют в таблетки.

На скорость высвобождения таким образом полученных таблеток можно влиять за счет увеличения количества смолы в композициях, так как при этом уменьшается высвобождение биологически активного вещества (толперизона). Так, например, с помощью таблеток согласно примеру 3 можно достигать дозирования толперизона в течение 24 часов.

Пример 4 Включающая толперизонгидрохлорид (рацемат (50:50)) в качестве биологически активного вещества таблетка с пролонгированным высвобождением биологически активного вещества содержит: толперизонгидрохлорид; лактозу; метилгидроксипропилцеллюлоэу; краситель; воду для образования гранулята;
стеарат магния;
высокодисперсный диоксид кремния.

Для получения таблеток поступают следующим образом:
Краситель смешивают; с водой; толперизонгидрохлорид, лактозу и метилгидроксипропилцеллюлозу вводят в гранулятор с псевдоожиженным слоем и гранулируют с водным раствором, содержащим краситель. Полученные гранулы вместе со стеаратом магния и высокодисперсным диоксидом кремния пропускают через сито с шириной отверстия 1,25 мм и гомогенизируют в смесителе. Полученную таким образом смесь прессуют в таблетки в машине для таблетирования.

Пример 5
По методике примера 1 получают композицию, которая содержит рацемат (90: 10) (с преобладающей долей (-)-изомера) толперизона.

Пример 6
По методике примера 2 получают композицию, которая содержит рацемат (80: 20) (с преобладающей долей (-)-изомера) толперизона.

Пример 7
По методике примера 2 получают композицию, которая содержит рацемат (70: 30) (с преобладающей долей (-)-изомера) толперизона.

Пример 8
По методике примера 3 получают композицию, которая содержит рацемат (90: 10) (с преобладающей долей (-)-изомера) толперизона.

Пример 9
По методике примера 4 получают композицию, которая содержит рацемат (65: 35) (с преобладающей долей (-)-изомера) толперизона.

Пример 10
По методике примера 4 получают композицию, которая содержит рацемат (90: 10) (с преобладающей долей (-)-изомера) толперизона.

В общем виде пример осуществления изобретения можно описать следующим образом:
Фармацевтическая композиция содержит толперизон или его соль в качестве биологически активного вещества в виде рацемической смеси, которая может представлять собой рацемат (50:50) или рацемат с преобладающей долей (-)-изомера толперизона. Предназначенную для перорального введения фармацевтическую композицию получают в виде твердого или жидкого, перорально вводимого лекарственного средства, причем биологически активное вещество толперизон, который находится в виде рацемата (50:50) или в виде рацемата с преобладающей долей (-)-изомера или (+)-изомера, пролонгированно высвобождается из композиции в организме человека, предпочтительно в кишечнике.

Формула изобретения

1. Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей толперизон или его соль, при этом композиция предназначена для пролонгированного высвобождения биологически активного вещества толперизона, отличающийся тем, что кристаллический рацемический толперизон в функционирующей с помощью потока воздуха колонне для нанесения покрытия покрывают с помощью смеси метанола и раствора синтетических, полусинтетических или природных гидрогелей в хлороформе.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве гидрогелей применяют этилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что раствор впрыскивают в колонну для нанесения покрытия под давлением 2,5 бар и со скоростью 60 мл/мин.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что раствор для покрытия впрыскивают в колонну при температуре 60°С на входе.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что наносят покрытие на кристаллический толперизонгидрохлорид в виде рацемата (50:50).

6. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что наносят покрытие на кристаллический толперизонгидрохлорид в виде рацемата (90:10) с преобладающей долей (-)-изомера.

7. Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей толперизон или его соль, при этом композиция предназначена для пролонгированного высвобождения биологически активного вещества толперизона, отличающийся тем, что в водном растворе толперизона, который насыщен толперизоном, суспендируют микрокапсулы, содержащие толперизон.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворенный и содержащийся в микрокапсулах толперизон находится в виде рацемата (50:50).

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворенный и содержащийся в микрокапсулах толперизон находится в виде рацемата (80:20) с преобладающей долей (-)-изомера.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворенный и содержащийся в микрокапсулах толперизон находится в виде рацемата (70:30) с преобладающей долей (-)-изомера.

11. Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей толперизон или его соль, при этом композиция предназначена для пролонгированного высвобождения биологически активного вещества толперизона, отличающийся тем, что связующее получают тем, что синтетический, полусинтетический или природный гидрогель гранулируют после добавления воды, полученные гранулы высушивают, полученное таким образом гранулированное связующее смешивают с толперизоном, при перемешивании смешивают с раствором синтетического, полусинтетического или природного гидрогеля в этаноле и затем гранулируют, полученные гранулы смешивают со вспомогательным для таблетирования средством и прессуют в таблетки.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что гранулируют после добавления воды ксантановую смолу, смолу рожкового дерева, сульфат кальция.

13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что гидрогель смешивают с декстрозой в сухом состоянии и полученную таким образом смесь гранулируют после добавления воды.

14. Способ по любому из пп.11-13, отличающийся тем, что гранулированное связующее и толперизон смешивают при перемешивании с раствором этилцеллюлозы в этаноле.

15. Способ по любому из пп.11-14, отличающийся тем, что связующее получают тем, что смешивают 25% ксантановой смолы, 25% смолы рожкового дерева, 40% целлюлозы, 10% сульфата кальция и 10% воды в расчете на их общее количество добавляют во время гранулирования.

16. Способ по любому из п.11 или 15, отличающийся тем, что в качестве вспомогательного для таблетирования средства применяют стеарилфумарат натрия.

17. Способ по любому из пп.11-16, отличающийся тем, что толперизон используют в виде рацемата (90:10) с преобладающей долей (-)-изомера.

18. Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей толперизон или его соль, при этом композиция предназначена для пролонгированного высвобождения биологически активного вещества толперизона, отличающийся тем, что толперизон, лактозу и синтетический, полусинтетический или природный гидрогель гранулируют в грануляторе при добавлении водного, содержащего краситель раствора, таким образом полученные гранулы вместе со стеаратом магния и высокодисперсным диоксидом кремния пропускают через сито и гомогенизируют в смесителе и таким образом полученную смесь прессуют в таблетки.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что в качестве гидрогеля применяют метилгидроксипропилцеллюлозу.

20. Способ по п.18 или 19, отличающийся тем, что гранулы вместе со стеаратом магния и высокодисперсным диоксидом кремния пропускают через сито с шириной отверстия 1,25 мм.

21. Способ по любому из пп.18-20, отличающийся тем, что толперизон используют в виде рацемата (65:35) с преобладающей долей (-)-изомера.

22. Способ по любому из пп.18-20, отличающийся тем, что толперизон используют в виде рацемата (90:10) с преобладающей долей (-)-изомера.

TZ4A - Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Текст опис., Кол.6, строка 16

Напечатано: ..., 40% целлюлозы, 10% сульфата кальция...

Следует читать: . ..., 40% декстрозы, 10% сульфата кальция...

Номер и год публикации бюллетеня: 4-2004

Извещение опубликовано: 27.07.2005        БИ: 21/2005