Производные эпотилона и способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
Авторы патента:
Изобретение относится к новым производным эпотилона формулы I, где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь “а” находится либо в цис-, либо в транс-форме; (I) R2 отсутствует или обозначает кислород; “а” обозначает простую или двойную связь; “b” либо отсутствует, либо обозначает простую связь; и “с” либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то “b” и “с” оба обозначают простую связь и “а” обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то “b” и “с” оба отсутствуют и “а” обозначает двойную связь; и если “а” обозначает двойную связь, то R2, “b” и “с” отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород; (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород; R1 обозначает радикал строения (a-d); (II) если R3 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют значения, указанные выше в (I), то R1 также может обозначать радикал строения (e-i); (III) и если R3 обозначает -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют указанные выше значения, то R1 также может обозначать фрагмент формулы (j); или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативным действием, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие йодида формулы II, где R2, R3, R4, R5, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные выше с оловосодержащим соединением формулы R1-Sn(R)3, где R1 имеет значения, указанные выше, и R обозначает (низш.)алкил, метил или н-бутил. Способ получения соединения формулы I, включающий взаимодействие оловосодержащего соединения формулы IV с йодидом формулы R1-I, и при необходимости превращение образовавшегося соединения формулы I в другое соединение формулы I, превращение образовавшегося свободного соединения формулы I в соль соединения формулы I и/или превращение образовавшейся соли соединения формулы I в свободное соединение формулы I или в другую соль соединения формулы 1, и/или разделение смеси стереоизомеров соединений формулы I на соответствующие изомеры. Технический результат - получение новых соединений, обладающих пролиферативным действием. 8 c. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Производные эпотилона формулы I
где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь а находится либо в цис-, либо в транс-форме;(I) R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает простую или двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют;R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород,(низш.)алкил, -CH2F, -СН2-ОН;R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород;R1 обозначает радикал, выбранный из радикалов, имеющих следующие строения: 
(II) и если R3 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -СН2-ОН; и другие символы, за исключением R1, имеют указанные выше значения, то R1 также может обозначать радикал, выбранный из радикалов, имеющих следующие строения: 
(III) и если R3 обозначает -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют указанные выше значения, то R1 также может обозначать радикал формулы 
или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа.2. Соединение формулы I по п.1, где R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород,(низш.)алкил, -CH2F, -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга означают водород; R1 обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение: 
или его соль, если присутствуют солеобразующие группы.3. Соединение формулы I по п.1, где R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород, (низш.)алкил, -CH2F, -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга означают водород; иR1 обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение: 
или его соль, если присутствует солеобразующая группа.4. Соединение формулы I по п.1, где R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (низш.)алкил, -СН2F; -СН2-ОН;R4 и R5 независимо друг от друга означают водород; и R1 обозначает радикал, выбранный из группы радикалов, имеющих следующее строение: 
или его соль, если присутствует одна или несколько солеобразующих групп.5. Соединение формулы I по п.1, где R2 отсутствует или обозначает кислород; а обозначает либо простую, либо двойную связь; b либо отсутствует, либо обозначает простую связь; с либо отсутствует, либо обозначает простую связь, при условии, что если R2 обозначает кислород, то b и с оба обозначают простую связь и а обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то b и с отсутствуют и а обозначает двойную связь; и если а обозначает двойную связь, то R2, b и с отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей (низш.)алкил, отличный от метила, -CH2F, -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга означают водород; R1 обозначает радикал формулы 
6. Соединение по п.1 формулы Iс 
где R* обозначает метил в 3, 4 или 5 позиции пиридильного кольца, или его соль.7. Соединение по п.1 формулы Id 
где А обозначает этил, фторметил, метокси, метилтио или этенил (-СН=СН2);D обозначает водород, фтор, гидрокси или метил.8. Соединение по п.1 формулы Iе 
где А обозначает этил, фторметил, метокси, метилтио или этенил (-СН=СН2);D обозначает водород, фтор, гидрокси или метил.9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей соединения следующих формул: 
или его фармацевтически приемлемая соль, если присутствует солеобразующая группа.10. Соединение по п.1 следующей формулы: 
или его фармацевтически приемлемая соль, если присутствует солеобразующая группа.11. Фармацевтическая композиция, обладающая пролиферативной активностью, включающая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.12. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для лечения пролиферативной болезни.13. Способ лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативной болезни и нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение теплокровному животному соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в количестве, достаточном для такого лечения.14. Фармацевтическая композиция, пригодная для введения теплокровному животному с целью лечения пролиферативной болезни, включающая количество действующего вещества формулы I по п.1, эффективное для лечения указанной пролиферативной болезни, вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем.15. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие йодида формулы II 
где R2, R3, R4, R5, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные для формулы I в п.1, с оловосодержащим соединением формулы III 
где R1 имеет значения, указанные для формулы I, и R обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил или н-бутил.16. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий взаимодействие оловосодержащего соединения формулы IV 
где R2, R3, R4, R5, а, b и с и обозначенная волнистой линией связь имеют значения, указанные для формулы I, с йодидом формулы V 
где R1 имеет значения, указанные для формулы I в п.1,и при необходимости превращение образовавшегося соединения формулы I в другое соединение формулы I, превращение образовавшегося свободного соединения формулы I в соль соединения формулы I и/или превращение образовавшейся соли соединения формулы I в свободное соединение формулы I или в другую соль соединения формулы I, и/или разделение смеси стереоизомеров соединений формулы I на соответствующие изомеры.17. Способ получения соединения формулы VI 
отличающийся тем, что соединение формулы VII 
где R3 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил или н-бутил, подвергают взаимодействию с йодидом формулы VIII 
18. Способ получения эпотилонов Е или F формулы IX 
где Q обозначает водород или метил, отличающийся тем, что соединение формулы Х 
где Q обозначает водород или метил, эпоксидируют в присутствии эпоксида с получением соединения формулы IX.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120
Похожие патенты:
Способ получения 1,4:3,6-диангидро-д-сорбита // 2226530
Изобретение относится к способу получения 1,4:3,6-диангидро-Д-сорбита, являющегося полупродуктом в производстве лекаственных препаратов на основе его моно- или динитропроизводных
Способ эпоксидирования прохирального олефина // 2204562
Изобретение относится к способу эпоксидирования прохирального олефина, который включает взаимодействие прохирального олефина с источником кислорода в присутствии солевого катализатора
Изобретение относится к порошковому осветлителю ряда сорбит-ксилит-ацетальных соединений для осветления полукристаллической полиолефиновой смолы и композиции на ее основе
Модифицированные в боковой цепи эпотилоны // 2201932
Изобретение относится к способу получения модифицированных в 16,17-положении эпотилонов, согласно которому защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В а) гидрируют по двойной связи в положении 16,17 либо в) по двойной связи в положении 16,17 проводят эпоксидирование и в случае необходимости полученный эпоксид восстанавливают до спирта в положении 16, к способу получения эпотилон-N-оксидов, при котором защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В переводят в N-оксид, полученный N-оксид при необходимости подвергают реакции Катара; способу получения модифицированных в С-19 положении эпотилонов путем металлизирования в положении С-19 защищенных или незащищенных эпотилонов А или В, а также к модифицированным эпотилонам общей формулы I
Изобретение относится к новым эпотилонам формулы 1, где R=СН3, Н
Изобретение относится к новым замещенным пиразолилпиразолам общей формулы (I), в которой R1-R6 имеют значения, определенные в описании изобретения
Изобретение относится к технологии получения 1,4,3,6-диангидро-Д-сорбита динитрата, являющегося субстанцией лекарственного препарата "нитросорбид"
Изобретение относится к 1-(3-гетероарилпропил или проп-2-енил)-4-бензилпиперидинам формулы (1), где Х - О, NR1, S или CH2; Y - СН; Z - СН; Y и Z вместе могут обозначать С= С; R1, R2 и R3 - водород, R4 - фтор
Полициклические дигидротиазолы, анорексическое лекарственное средство и способ его получения // 2217427
Изобретение относится к новым полициклическим дигидротиазолам общей формулы (I), где Y - простая связь; Х - СН2; R1 - Н, F, Cl, NO2, CN, СООН, (C1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкинил, O-(С1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (СН2)n-фенил, SO2-(С1-С6)-алкил, причем n = 0 и фенильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, CF3, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом; O-(СН2)n-фенил, причем n = 0 и фенильный цикл может быть одно- до двукратно замещен Cl, (С1-С6)-алкилом; 1- или 2-нафтил, 2- или 3-тиенил; R1' - водород; R2 - Н, (С1-С6)-алкил, R3 - водород; R4 - (С1-С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СН2)n-арил, причем n = 0-1 и арил может представлять собой фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, индол-3-ил, индол-5-ил, причем арильный или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен F, Cl, ОН, OCF3, O-(С1-С6)-алкилом, (С1-С6)-алкилом, 2-, 3-, 4-пиридилом, пиррол-1-илом, при этом пиридильное кольцо может быть замещено CF3; а также их физиологически приемлемым солям
Изобретение относится к новым производным индола формулы I в которой R1 - водород, (низш
Изобретение относится к группе новых соединений - гетероциклических производных глицил-бета-аланина общей формулы I или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, где является 5-8-членным моноциклическим гетероциклическим, необязательно ненасыщенным кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N и S, причем 1 выбран из группы, включающей СН, СН2, N, NH, О и S, при условии, что не является пирролидинилом, когда V обозначает NH; А представляет собой группу формулы где Y1 выбран из группы, включающей N-R2, причем R2 означает водород; R2 означает водород, R7, когда не вместе с R2, и R8 означают водород, алкил, замещенный алкокси группой, или R2 вместе с R7 образуют 4-12-членный, содержащий 2 атома азота гетероцикл, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1-С10алкил, галоид, спиродиоксалан; А обозначает группу где R2 вместе с R7 образуют 5-8-членный, содержащий два атома азота гетероцикл, R5 означает водород, R8 означает алкил, необязательно замещенный акоксигруппой; или A обозначает группу где R2 вместе с R7 образуют 5-8-членный, содержащий 2 атома азота гетероцикл, необязательно замещенный гидроксигруппой; R8 - алкил, замещенный алкоксигруппой; V означает -N-(R6)-; R6 - водород; Y и Z означают водород, t = 0, n и р = 1, 2; R означает Х-R3, где Х -О-; R3 - водород, алкил; R1 выбран из группы, включающей арил, алкил, необязательно замещенный однократно или многократно галоидом, алкилом, ОН; моноциклический гетероцикл; галоидалкил; R11 означает водород, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения; фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста V3-интегрина, а также к способу лечения заболеваний, опосредованных V3-интегрином у млекопитающих
Изобретение относится к новым химическим соединениям - производным антра[2,1-d]изотиазол-3,6,11-триона общей формулы I, где А - низший алкилен, R1 и R2 (независимо) - низший алкил или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют шестичленный насыщенный гетероцикл, который дополнительно может содержать гетероатом, такой как атом кислорода, и их фармакологически приемлемым солям
Изобретение относится к новым эпотилонам формулы 1, где R=СН3, Н
Изобретение относится к производным бензофуразана или бензо-2,1,3-тиадиазола формулы I, в которой R1 представляет кислород или серу, R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из -СR=, М представляет =СR4-, где R4 независимо представляет R, R8 представляет водород, R5 выбирают из группы, состоящей из -СR=CR1-, -CR=CX-, -(СRR1)n-, R7 выбирают из группы, состоящей из -(CRR1)n-, -C(O)-, -CRX-, -CXX1-, R6 выбирают из группы, состоящей из -(CRR1)m-, -C(O)-, -CRX -, -CXX1-, -S- и -O-
Изобретение относится к серии пептидильных гетероциклов, промежуточных соединений, используемых при их получении и к содержащим их фармацевтическим композициям
Изобретение относится к новым производным имидазола общей формулы (1), где n1 представляет собой целое число от 1 до 3, А представляет собой водород, линейный или разветвленный C1-С10-алкил, который может быть необязательно замещен С3-С7-циклоалкилом или низшим алкокси, или радикал, выбранный из группы, указанной в формуле изобретения, Y представляет собой радикал, выбранный из группы, описанной в формуле изобретения, или к его новым фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к сульфонамидзамещенным аннелированным семичленным циклическим соединениям формулы (1) где Х(1) означает -О- или -СН2-; Х(2) и Х(3) означают -СН2-; Х(4) означает -СН2- или -CHOH-; Y(1), Y(2), Y(3) и Y(4) независимо друг от друга означают -CR(12)-; R(12) независимо друг от друга означают водород, F, Cl, Br, J; (С1-С5)-алкил, CN, NO2, -Z-CmH2m-R(13); Z означает О или CONR(14); R(14) означает водород или(С1-С3)-алкил; m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R(13) означает водород или фенил незамещенный или замещенный метоксигруппой, R(3) означает Р(17)-СхН2х, x = 1, 2, 3, 4, 5, где R(17) означает водород; или R(3) означает фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей F, Cl, Вr, (С1-С2)-алкил или метоксигруппу; R(4) означает водород или R(20)-CrH2r, r=1, 2, 3, 4, 5, 6; R(20) означает водород; R(5) означает водород, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли
