Препарат, обладающий анальгезирующим действием

 

Изобретение относится к созданию препарата анальгезирующего действия. Предложен препарат, выполненный в форме капсулы, содержит трамадола гидрохлорид и вспомогательные вещества - микрокристаллическую целлюлозу, магния стеарат и двуокись кремния - при определенном соотношении ингредиентов. Препарат обладает низкой токсичностью и не вызывает нарушения биохимических и гематологических показателей крови благодаря качественному и количественному подбору ингредиентов. 6 табл., 2 ил.

Изобретение относится к области медицины, а именно к получению на основе трамадола препарата, обладающего анальгезирующим действием.

Трамадол - анальгетик центрального действия. Является неселективным чистым агонистом опиоидных мю-, дельта- и каппа-рецепторов в центральной нервной системе с наибольшим сродством к мю-рецепторам. Другими механизмами, участвующими в обеспечении анальгезирующего действия трамадола, являются угнетение нейтронального обратного захвата норадреналина и усиление высвобождения серотонина.

Показано, что в терапевтических дозах трамадол практически не вызывает угнетения дыхания и нарушения сердечно-сосудистой деятельности. Оказывает противокашлевое действие и не нарушает моторику желудочно-кишечного тракта. Действие препарата наступает быстро и продолжается 4-6 ч.

После приема внутрь трамадол практически полностью (около 90%) абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Период полуабсорбции составляет 0,38±0,18 ч. Биодоступность составляет 68±13%.

Известна фармацевтическая композиция, заключенная в твердую желатиновую капсулу и содержащая в качестве действующего вещества трамадола гидрохлорид и в качестве целевых добавок кальция фосфата дигидрат, лактозу или микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния и/или кальция и, необязательно, аэросил (патент РФ 2174836, 20.10.2001).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является препарат анальгезирующего действия в капсулах "Трамал" производства немецкой фирмы "Грюненталь", содержащий в качестве активного ингредиента трамадола гидрохлорид ("Энциклопедия лекарств", изд. 9, М., 2002, с. 848). В "Энциклопедии лекарств" состав вспомогательных веществ не раскрыт.

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного препарата анальгезирующего действия, обладающего низкой токсичностью и не вызывающего нарушения биохимических и гематологических показателей крови благодаря качественному и количественному подбору ингредиентов.

Для решения поставленной задачи предложен лекарственный препарат, содержащий в качестве активного ингредиента трамадола гидрохлорид и названный "Трамолин". Препарат выполнен в форме капсул, содержащих 0,15 г порошка белого или белого с желтоватым оттенком цвета, без запаха. В качестве вспомогательных веществ препарат содержит микрокристаллическую целлюлозу, магния стеарат и двуокись кремния. Указанные ингредиенты взяты в следующих соотношениях, мас.%: Трамадола гидрохлорид (в пересчете на 100% вещество) - 30-67 Магния стеарат - 0,1-3,5 Двуокись кремния - 0,1-1,5 Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное Пример 1. Получение препарата "Трамолин" капсулы 0,05 г.

Состав препарата на одну капсулу, г: Трамадола гидрохлорид (в пересчете на 100% вещество) - 0,05 Магния стеарат - 0,005 Двуокись кремния - 0,002 Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
Для приготовления предлагаемого лекарственного средства трамадола гидрохлорид смешивают со вспомогательными веществами и полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы 3 по 0,150 г в каждую.

Пример 2. Получение препарата "Трамолин" капсулы 0,1 г.

Состав препарата на одну капсулу, г:
Трамадола гидрохлорид (в пересчете на 100% вещество) - 0,1
Магния стеарат - 0,005
Двуокись кремния - 0,002
Микрокристаллическая целлюлоза - Остальное
Для приготовления капсул "Трамолин" 0,1 г поступают, как описано в примере 1.

Проведены сравнительные исследования предлагаемого препарата в форме капсул, содержащих 0,05 г Трамадола, и препарата "Трамал" производства фирмы "Грюненталь" (Германия), также представляющего собой лекарственную форму в капсулах, содержащих 50 мг трамадола.

Провели определение спектра поглощения растворов препаратов. Для регистрации УФ спектра использовали спектрофотометр "Ultrospec-II" производства фирмы LKB Biochrom. Содержимое капсулы предлагаемого препарата растворяли в 10 мл дистиллированной воды и после фильтрации через фильтр "Миллипор" с размером пор 0,45 мкм разводили дистиллированной водой в соотношении 1:250. Аналогично поступали с капсулой препарата сравнения.

На фиг. 1 представлен спектр поглощения раствора препарата сравнения в интервале длин волн от 205 до 300 нм. Наблюдаются два четких пика поглощения: один при 213 нм (0,45 ед. оптической плотности), другой при 272 нм (0,11 ед. оптической плотности).

На фиг. 2 приведен спектр поглощения раствора предлагаемого препарата в том же интервале длин волн. При 213 нм величина оптической плотности составляет 0,46 ед., а при 272 нм - 0,12 ед.

При сопоставлении спектров можно отметить их практически полную идентичность, т. е. совпадение пиков поглощения по длине волны и по значению величины оптической плотности.

Определение распадаемости сравниваемых капсул проводили в соответствии с требованиями ГФ XI (статья "Капсулы" и приложение 3 к статье "Таблетки", т. 2, сс. 143, 158). Средние значения времени распадаемости для обоих препаратов близки; результаты во всех случаях ниже требований ГФ (для капсул - не более 20 мин).

Тест "Растворение" проводили в соответствии с требованиями ГФ XI (статья "Капсулы" и приложение 4 к статье "Таблетки", т. 2, ее. 143, 159). В качестве среды растворения использовали буфер фосфатный 3 с рН 6,0. Концентрацию действующего вещества, перешедшего в раствор, определяли спектрофотометрически. Из полученных результатов, приведенных в табл.1, видно, что для обоих препаратов они отличаются мало и во всех случаях отвечают требованиям ГФ (не менее 75%).

Для исследования острой токсичности использовали нелинейных мышей массой 20±3 г. Они были поделены на шесть групп по 6 животных в каждой. Препараты вводили в дозах 300, 500, 600, 800, 1000 и 1200 мг/кг.

Для введения препараты готовили следующим образом: вскрывали капсулу, ее содержимое взвешивали на аналитических весах, растирали в фарфоровой ступке и готовили суспензию на основе 3% крахмального клейстера. Суспензию вводили животным в объеме 1,0 мл per os через зонд.

Полученные результаты представлены в табл.2 и 3. Абсолютно смертельная доза (при ней все мыши погибали в течение первых суток) составила 1200 мг/кг, абсолютно переносимая доза - 300 мг/кг.

Введение обоих препаратов в дозах, превышавших 500 мг/кг, вызывало появление диспептических расстройств, что выражалось в появлении рвоты, увеличении количества дефекаций, появлении жидкого стула, причем с увеличением дозы выраженность таких расстройств возрастала. По мере увеличения дозы препаратов появлялись выраженные признаки изменения координации движений вплоть до появления судорог, на фоне которых и наступала гибель животных.

Для предлагаемого препарата величина LD₅₀ составила 825±83 мг/кг, для препарата сравнения - 767±81 мг/кг.

Подострую токсичность препаратов изучали на беспородных белых крысах массой 180-220 г. Препараты вводили животным внутрижелудочно, в объемах и разведениях, указанных в табл.4. Крыс разделили на пять групп:
группа 1 - 10-кратная терапевтическая доза предлагаемого препарата;
группа 2 - терапевтическая доза предлагаемого препарата (10 мг/кг);
группа 3 - 10-кратная терапевтическая доза препарата сравнения;
группа 4 - терапевтическая доза препарата сравнения (10 мг/кг);
группа 5 - интактные животные (физиологический раствор).

Через 14 дней после начала введения препаратов проводили биохимические и гематологические исследования.

В табл. 5 представлены результаты биохимического анализа плазмы крови лабораторных животных. Не выявлено достоверных отличий ни между данными, полученными во всех группах животных, включая контрольную, ни между данными, полученными при использовании разных доз препаратов.

Из табл.6 видно, что гематологические показатели в разных группах лабораторных животных и при различных дозах препаратов существенно не отличаются.

Гистологические исследования при определении подострой токсичности показали, что при введении терапевтических доз предлагаемого препарата и препарата сравнения не наблюдалось патологоанатомических изменений в изученных органах животных, включая слизистую желудка (место введения препаратов). Определяющие характеристики микроскопического строения печени, почек, тимуса, селезенки, ткани головного мозга соответствовали норме и были такими же, как и в контрольной группе животных.

Аналогичная картина наблюдалась при введении 10-кратной терапевтической дозы препарата сравнения.

Исследования, проведенные после введения 10-кратной терапевтической дозы предлагаемого препарата, показали, что макроскопическое строение печени, почек, тимуса, селезенки и ткани головного мозга соответствует таковым у контрольных животных. В слизистой желудка обнаружено наличие единичных петехий, однако язвенных поражений слизистой не выявлено.

Микроскопические исследования показали следующее.

Печень. Без видимых изменений, четко выражена типичная дольчатость строения. Отмечаются единичные мелкоклеточные инфильтраты по ходу портальных трактов в паренхиме. Отдельные центральные и поддольковые вены дилятированы и наполнены кровью. Имеются области с усиленным капиллярным рисунком, отчетливо видны эндотелиоциты.

Почки. Нормального строения, капсула плотно прилегает к паренхиме органа. Легко различаются корковое и мозговое вещество. Корковое вещество состоит преимущественно из сосудистых клубочков и канальцев нефрона. Эпителий канальцев без патологических изменений. Мозговое вещество представлено лучами собирательных трубок, продольных и поперечных срезов петель.

Тимус. Корковое вещество преобладает над мозговым. Периферия коры обильно инфильтрована большими и средними тимоцитами. Мозговое вещество представлено мелкими клетками. Сосудистый рисунок не выражен. Капилляры местами расширены и кровенаполнены. Слоистые эпителиальные тельца представляют собой мелкие скопления без признаков ороговения.

Селезенка. Обычного строения, инкапсулирована. Идентифицируются красная и белая пульпа, граница между ними нерезкая. В красной пульпе встречаются локальные участки с дилятацией синусоидных структур, наполненные эритроцитарной массой.

Головной мозг. Цито- и архитектоника обычные. В коре идентифицируются пять четких клеточных слоев. Ширина, густоклеточность слоев, состояние базофильной субстанции соответствуют норме. Деструктивных нейронов не наблюдается.

Таким образом, в ответ на введение как предлагаемого препарата, так и препарата сравнения никаких визуально обнаруживаемых патологических изменений в печени, почках, селезенке, тимусе, ткани головного мозга не выявлено.

Гистологический анализ также показал, что оба препарата при их введении в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызывали цитоморфологических изменений в тканях перечисленных выше органов.

При исследовании местно-раздражающего действия препаратов было установлено, что и в контрольной, и в опытных группах животных язвенных поражений слизистой желудка не отмечалось. Единичные петехии наблюдались во всех группах крыс, причем их количество не зависело от дозы введенного препарата.

При микроскопическом исследовании гистологическая картина слизистой в контрольной группе животных была типична. Хорошо выражены кристы, гладкая мускулатура подслизистой прокрашена и отчетливо структурирована. Сосуды умеренно расширены.

У животных, получавших препарат сравнения и предлагаемый препарат в обеих дозах, цитоархитектоника слизистой и подслизистой желудка не имела выраженных патологических изменений. Гистологическая картина желудка существенно не отличалась от картины в контрольной группе.

Формула изобретения

Препарат, обладающий анальгезирующим действием, характеризующийся тем, что он выполнен в форме капсул и содержит активное вещество трамадола гидрохлорид и вспомогательные вещества - микрокристаллическую целлюлозу, магния стеарат и двуокись кремния, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Трамадола гидрохлорид (в пересчете на 100% вещества) 30-67

Магния стеарат 0,1-3,5

Двуокись кремния 0,1-1,5

Микрокристаллическая целлюлоза Остальное

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5