Производные имидазопиридина, способы их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которых вовлечено инфицирование h.pylori

 

Изобретение относится к производным имидазопиридина формулы

или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ – Н, СН₃ или СН₂OH; R² – СН₃, СН₂СН₃; R³ – Н, C₁-С₆алкил, гидроксилированный C₁-С₆алкил, галоген; R⁴ – Н, C₁-С₆алкил, гидроксилированный C₁-С₆алкил или галоген; R⁵ – Н или галоген; R⁶, R⁷ являются одинаковыми или разными и означают Н, C₁-С₆алкил, гидроксилированный C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкоксизамещенный C₁-С₆алкил; Х представляет собой NH или O, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулированную секрецию желудочной кислоты и, следовательно, могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. Описываются также способы их получения, промежуточные соединения, фармацевтические препараты на их основе, способы ингибирования секреции желудочной кислоты, лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование H.PYLORI. 18 н. и 8 з.п. ф-лы.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их терапевтически приемлемым солям, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулированную секрецию желудочной кислоты и ввиду этого могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. Другие аспекты изобретения относятся к соединениям по данному изобретению для применения в терапии, к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его терапевтически приемлемую соль, а также к применению активных соединений в производстве лекарств для указанного выше медицинского применения. Изобретение также относится к новым промежуточным соединениям для получения этих новых соединений.

Предпосылки изобретения

Замещенные имидазо[1,2-а]пиридины, полезные при лечении пептических язв, известны в данной области, например, из ЕР-В-0033094 и US 4450164 (Schering Corporation), из ЕР-В-0204285 и US 4725601 (Fujisawa Pharmaceutical Co.), а также из публикаций (J.J.Kaminski et al. in the Journal of Medical Chemistry (vol.28, 876-892, 1985; vol. 30, 2031-2046, 1987; vol.30, 2047-2051, 1987; vol.32, 1686-1700, 1989 and vol.34, 533-541, 1991).

Обзор по фармакологии насоса желудочной кислоты (Н⁺, К⁺-АТФазы) см. Sachs et al. (1995). Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305.

Описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I, представляющие собой производные имидазопиридина, в которых фенильная группировка является замещенной, а имидазопиридиновая группировка замещена в 6-ом положении карбоксамидной группой, являются особенно эффективными в качестве ингибиторов желудочно-кишечной Н⁺, К⁺,-АТФазы и в виду этого в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты.

По одному аспекту данное изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы I

или их фармацевтически приемлемым солям,

где R¹ представляет собой

(а) Н,

(б) СН₃ или

(в) СН₂OН;

R² представляет собой

(а) СН₃,

(б) СН₂СН₃;

R³ представляет собой

(а) Н,

(б) С₁-С₆алкил,

(в) гидроксилированный C₁-С₆алкил,

(г) галоген;

R⁴ представляет собой

(а) Н,

(б) С₁-С₆алкил,

(в) гидроксилированный С₁-С₆алкил или

(г) галоген;

R⁵ представляет собой

(а) Н или

(б) галоген;

R⁶, R⁷ являются одинаковыми или разными

(а) Н,

(б) С₁-С₆алкил,

(в) гидроксилированный С₁-С₆алкил,

(г) С₁-С₆алкоксизамещенный С₁-С₆алкил;

Х представляет собой

(a) NH или

(6) O.

Используемый здесь термин “С₁-С₆алкил” означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры указанного С₁-С₆алкила включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил с линейной и разветвленной цепью и гексил.

Термин “галоген” включает в себя фтор, хлор, бром и иод.

В объем настоящего изобретения включены как чистые энантиомеры, рацемические смеси, так и неравные смеси двух энантиомеров. Следует понимать, что все возможные диастереомерные формы (чистые энантиомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров) включены в объем данного изобретения. В настоящее изобретение включены также производные соединений формулы I, которые обладают биологическим действием соединений формулы I, такие как пролекарства.

Специалисту в данной области следует также понимать, что хотя производные соединений формулы I могут не обладать фармакологической активностью сами по себе, они могут вводиться парентерально или перорально и после этого подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные, следовательно, могут быть описаны как “пролекарства”. Все пролекарства соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения.

В зависимости от условий способа получения конечные продукты формулы I получают либо в нейтральной форме, либо в форме соли. Как свободные основания, так и соли этих конечных продуктов включены в объем настоящего изобретения.

Соли присоединения кислот новых соединений известным per se образом могут быть преобразованы в свободное основание либо с использованием основных реагентов, таких как щелочь, либо путем ионного обмена. Полученное свободное основание также может образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.

При получении солей присоединения кислот предпочтительно используются такие кислоты, которые образуют подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие соединения формулы I, где R¹ представляет собой СН₃ или СН₂ОН; R² представляет собой СН₃ или СН₂СН₃; R³ представляет собой СН₃ или СН₂СН₃; R⁴ представляет собой СН₃ или СН₂СН₃; R⁵ представляет собой Н, Br, Cl или F.

Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N,2,3-тетраметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2-метил-6-изопропилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2,6-диэтилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

N-(2,3-дигидроксипропил)-2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-метоксиэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2-метил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-бром-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-(2-гидроксиэтил)-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-гидроксиэтил)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензилокси)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид.

Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диэтилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-метоксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид.

Получение

В настоящем изобретении также предложены следующие способы А, Б и В производства соединений общей формулы I.

Способ А

Способ А производства соединений общей формулы I, где Х представляет собой NH, содержащий следующие стадии.

а) Соединения общей формулы II

могут быть подвергнуты взаимодействию с аминосоединениями общей формулы III

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I, с получением соответствующего амида формулы IV. Взаимодействие может быть осуществлено в стандартных условиях в инертном растворителе.

б) Соединения общей формулы IV

могут быть подвергнуты взаимодействию с аммиаком с получением соединений общей формулы V

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I.

Реакцию можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе.

в) Соединения формулы V могут быть восстановлены, например, путем использования водорода и катализатора, такого как Pd/C, с получением соединений формулы VI

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I.

Реакцию можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе.

г) Имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения формулы VIII могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы VI с соединениями общей формулы VII

где R² является таким, как определено для формулы I, и Z представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезил, тозил, а R⁹ представляет собой Н, СН₃ или эфирную группу, такую как СООСН₃, СООС₂Н₅ и так далее.

Реакцию проводят в стандартных условиях в инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, спирт, диметилформамид и так далее, в присутствии или в отсутствие основания.

д) Соединения формулы VIII могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы IX

где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы I, a Y представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, тозил или мезил,

с получением соединений формулы Х

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I, а R⁹ представляет собой Н, СН₃ или эфирную группу, такую как СООСН₃, COOC₂H₅ и так далее.

Подходящими для проведения данной реакции являются инертные растворители, например ацетон, ацетонитрил, диметоксиэтан, метанол, этанол или диметилформамид, в присутствии или в отсутствие основания. Основание представляет собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия, или органический амин, такой как триэтиламин.

е) Восстановление соединений общей формулы X, где R⁹ представляет собой эфирную группу, осуществляют, например, путем использования борогидрида лития в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, с получением соединений общей формулы I, где R¹ представляет собой СН₂ОН.

Способ Б

Способ Б производства соединений общей формулы I, где R¹ представляет собой Н или СН₃, а Х представляет собой NH, содержит следующие стадии.

а) Соединения общей формулы II

могут быть подвергнуты взаимодействию со спиртом общей формулы R¹⁰-OH, где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее, с получением соответствующего эфира формулы XI.

Реакции можно проводить в стандартных условиях.

б) Соединения общей формулы XI могут быть подвергнуты взаимодействию с аммиаком с получением соединений общей формулы XII

где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил или этил и так далее.

Реакции можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе.

в) Соединения формулы XII могут быть восстановлены, например, путем использования водорода и катализатора, такого как Pd/C, с получением соединений формулы XIII

где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее.

Реакцию можно проводить в стандартных условиях в инертном растворителе.

г) Имидазо[1,2-а]пиридиновые соединения формулы XV, где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее, могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы XIII с соединениями общей формулы XIV

где R² является таким, как определено для формулы I, Z представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезил или тозил, а R¹¹ представляет собой Н или СН₃.

Реакцию проводят в стандартных условиях в инертном растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, спирт, диметилформамид и так далее, в присутствии или в отсутствие основания.

д) Соединения формулы XV могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы IX

где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы I, a Y представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, тозил или мезил, с получением соединений формулы XVI

где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы I, R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее, а R¹¹ представляет собой Н или СН₃.

Удобным является проведение данной реакции в инертном растворителе, например ацетоне, ацетонитриле, диметоксиэтане, метаноле, этаноле или диметилформамиде, в присутствии или в отсутствие основания. Основание представляет собой, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия, или органический амин, такой как триэтиламин.

е) Соединения формулы XVI могут быть подвергнуты взаимодействию с аминосоединениями общей формулы III

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в формуле I,

с получением соответствующего амида формулы I, где R¹ представляет собой Н или СН₃, а Х представляет собой NH. Данную реакцию можно проводить путем нагревания взаимодействующих веществ в чистом аминосоединении или в инертном растворителе в стандартных условиях.

Способ В

Способ В производства соединений общей формулы I содержит следующие стадии.

а) Обрабатывая соединения формулы XVII

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Х являются такими, как определено в формуле I, a R¹⁰ представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил и так далее, кислотой или основанием в стандартных условиях, можно гидролизовать их до получения соответствующих соединений формулы XVIII, представляющих собой карбоновые кислоты.

б) Соединения формулы XVIII, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Х являются такими, как определено в формуле I, могут быть подвергнуты взаимодействию с аминосоединениями формулы III в присутствии агента сочетания с получением соответствующих амидных соединений формулы I. Реакцию можно проводить в инертном растворителе в стандартных условиях.

Медицинское применение

В дополнительном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I для применения в терапии, в частности для применения от желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. В изобретении также предложено применение соединения формулы I в производстве лекарства для ингибирования секреции желудочной кислоты или для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с воздействием желудочной кислоты, у млекопитающих, включая человека, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальный рефлюкс и синдром Золлингера-Эллисона. Более того, эти соединения могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с гастриномами и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Они могут быть также использованы при интенсивной терапии пациентов, а также в до- и послеоперационных периодах для предупреждения кислотной аспирации и стрессового изъязвления.

Типичная суточная доза активного вещества варьирует в широком интервале и будет зависеть от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, путь введения и само заболевание. Обычные пероральные и парентеральные дозировки будут лежать в интервале от 5 до 1000 мг активного вещества в сутки.

Фармацевтические препараты

В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его терапевтически приемлемую соль.

Соединения по изобретению могут быть также использованы в препаратах вместе с другими активными ингредиентами, например антибиотиками, такими как амоксициллин.

Для клинического применения соединения по изобретению изготавливают в виде фармацевтических препаратов для перорального, ректального, парентерального или другого способа введения. Фармацевтический препарат содержит по меньшей мере одно соединение по изобретению в комбинации с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым ингредиентом. Носитель может быть в виде твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или в виде капсулы. Эти фармацевтические препараты представляют собой еще одну задачу изобретения. Обычно количество активных соединений составляет 0,1-95% по массе препарата, предпочтительно 0,1-20% по массе в препаратах для парентерального применения и предпочтительно между 0,1 и 50% по массе в препаратах для перорального введения.

При приготовлении фармацевтических препаратов, содержащих соединение по настоящему изобретению, в форме единиц дозирования для перорального введения, выбранное соединение может быть смешано с твердыми, порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий ингредиент, а также с разрыхлителями и смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Данную смесь затем перерабатывают в гранулы или прессуют в таблетки.

Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены в виде капсул, содержащих смесь активного соединения или соединений по изобретению, растительного масла, жира или другого подходящего наполнителя для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые гранулы могут содержать гранулы активного соединения. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активное соединение в комбинации с твердыми порошкообразными ингредиентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Единицы дозирования для ректального введения могут быть получены (1) в форме суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, жидким парафином или другим подходящим наполнителем для желатиновых ректальных капсул; (3) в форме готовой к употреблению микроклизмы или (4) в форме сухого препарата для микроклизмы, который следует растворить в подходящем растворителе непосредственно перед введением.

Жидкие препараты для перорального введения могут быть приготовлены в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих от 0,1 до 20% по массе активного ингредиента и остаток, состоящий из сахара или сахарных спиртов и смеси этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если желательно, такие жидкие препараты могут содержать красители, корригенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другой загуститель. Жидкие препараты для перорального введения могут быть также приготовлены в виде сухого порошка, который следует растворить подходящим растворителем перед применением.

Растворы для парентерального введения могут быть получены в виде раствора соединения по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе предпочтительно в концентрации от 0,1 до 10% по массе. Эти растворы могут содержать также стабилизирующие ингредиенты и/или забуферивающие ингредиенты, и они могут быть представлены в стандартных дозах в виде ампул или флаконов. Растворы для парентерального введения могут быть также приготовлены в виде сухого препарата, который следует растворить подходящим растворителем непосредственно перед применением.

Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в препаратах для одновременного, раздельного или последовательного применения вместе или в комбинации с другими активными ингредиентами, например, для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечено инфицирование Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка человека. Этими другими активными ингредиентами могут являться противомикробные агенты, в частности

β-лактамные антибиотики, такие как амоксициллин, ампициллин, цефалотин, цефаклор или цефиксим;

макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин;

тетрациклины, такие как тетрациклин или доксициклин;

аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин или амикацин;

хинолоны, такие как норфлоксацин, ципрофлоксацин или эноксацин;

другие, такие как метронидазол, нитрофурантоин или хлорамфеникол, или препараты, содержащие соли висмута, такие как субцитрат висмута, субсалицилат висмута, субкарбонат висмута, субнитрат висмута или субгаллат висмута.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы также для одновременного, раздельного или последовательного применения вместе или в комбинации с антацидами, такими как гидроксид алюминия, карбонат магния и гидроксид магния или альгиновая кислота, или для одновременного, раздельного или последовательного применения вместе или в комбинации с фармацевтическими препаратами, которые ингибируют секрецию кислоты, такими как Н2-блокаторы (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы H⁺/К⁺-АТФазы (например, омепразол, пантопразол, лансопразол или рабепразол), или для одновременного, раздельного или последовательного применения вместе или в комбинации с гастропрокинетиками (например, цизаприд или мозаприд).

Промежуточные соединения

Дополнительным аспектом настоящего изобретения являются новые промежуточные соединения, полезные для синтеза соединений по изобретению.

Так, изобретение включает в себя

(а) соединение формулы VIII

где R², R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I, a R⁹ представляет собой Н, СН₃ или эфирную группу, такую как СООСН₃, СООС₂Н₅ и так далее;

(б) соединение формулы Х

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено для формулы I, a R⁹ представляет собой эфирную группу, такую как СООСН₃, COOC₂H₅ и так далее;

(в) соединение формулы XV

где R² является таким, как определено для формулы I, R¹⁰ представляет собой алкильную группу, а R¹¹ представляет собой Н или СН₃;

(г) соединение формулы XVI

где R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено для формулы I, R¹⁰ представляет собой алкильную группу, а R¹¹ представляет собой Н или СН₃;

(д) соединение формулы XVIII

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и Х являются такими, как определено для формулы I.

ПРИМЕРЫ

1. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Пример 1.1

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-пропилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Этиловый эфир 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,33 ммоль), пропиламин (1,0 г, 17 ммоль) и каталитическое количество цианида натрия кипятили с обратным холодильником в метаноле (20 мл) в течение 24 часов. Добавили дополнительное количество пропиламина (1,0 г, 17 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя диэтиловый эфир в качестве элюента. Кристаллизация из диэтилового эфира дала 0,053 г (42%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.0 (t, 3Н), 1.2 (t, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 2.3 (s, 3Н), 2.35 (s, 3Н), 2.38 (s, 3Н), 2.7 (q, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.9 (bs, 1H), 6.2 (bs, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.85 (s, 1H).

Пример 1.2

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Этиловый эфир 6-(аминокарбонил)-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (280 мг, 0,71 ммоль) и борогидрид лития (16 мг, 0,71 ммоль) добавили к тетрагидрофурану (10 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 70 минут. Добавили дополнительные количества борогидрида лития (16 мг) и метанола (45 мг, 1,42 ммоль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 80 минут. Добавили дополнительные количества борогидрида лития (16 мг) и метанола (22 мг, 71 ммоль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а также воду (1 мл) и метанол (5 мл), и перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. Растворители упаривали при пониженном давлении, а остаток добавили к воде и перемешивали в течение 80 минут. Кристаллы отфильтровывали и промывали водой, этилацетатом/этанолом и диэтиловым эфиром с получением желаемого продукта (115 мг, 46%).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 1.15 (t, 3Н), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 4.35 (d, 2Н), 4.75 (d, 2H), 4.85 (t, 1H), 5.1 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 3H), 7.4 (bs, 1H), 8.05 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H).

Пример 1.3

Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Метиловый эфир 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,33 ммоль), этаноламин (0,2 г, 3,3 ммоль) и цианид натрия (10 мг, 0,2 ммоль) кипятили с обратным холодильником в диметоксиэтане (2 мл) в течение 20 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 92:8 в качестве элюента дала продукт, который промывали диэтиловым эфиром с получением 103 мг (79%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 2.3 (s, 6H), 2.35 (s, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.75-3.8 (m, 2H), 4.3 (d, 2H), 4.95 (t, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.07.2 (m, 3H), 7.75 (s,1H).

Пример 1.4

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (3,3 г, 16,2 ммоль), 2-этил-6-метилбензилхлорид (2,73 г, 16,2 ммоль), карбонат калия (8,0 мг, 58 ммоль) и иодид калия (1,1 г, 6,6 ммоль) добавили к ацетону (150 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Добавили дополнительное количество 2-этил-6-метилбензилхлорида (1,0 г, 5,9 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов. Добавили метиленхлорид (60 мл) и метанол (30 мл). Реакционную смесь фильтровали, а растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 100:7 в качестве элюента. Кристаллизация из этилацетата дала 2,8 г (50%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.2 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.9 (bs, 1H), 6.0 (bs, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.9 (s, 1H).

Пример 1.5

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,44 ммоль) и тетрафторборат орто-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,14 г, 0,44 ммоль) добавили к метиленхлориду (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавили метиламин (0,1 г, 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь этилацетата и метиленхлорида в соотношении 1:1 в качестве элюента. Полученный продукт обрабатывали диэтиловым эфиром с получением 40 мг (26%) желаемого продукта.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.2 (t, 3H), 2.33 (s, 3Н), 2.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3Н), 2.7 (q, 2H), 3.05 (d, 3Н), 4.35 (d, 2Н), 4.9 (t, 1Н), 6.3 (bs, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.85 (s, 1H).

Пример 1.6

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N,2,3-тетраметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,15 г, 0,44 ммоль) и тетрафторборат ортo-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,14 г, 0,44 ммоль) добавили к метиленхлориду (10 мл). Добавили диметиламин (0,063 г, 1,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавили дополнительное количество диметиламина (0,1 мл) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Маслянистый продукт обрабатывали гептаном и твердое вещество, которое образовывалось, отфильтровывали с получением 0,1 г (62%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.2 (t, 3Н), 2.35 (s, 6Н), 2.4 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 3.15 (s, 6H), 4.4 (d, 2H), 4.9 (t, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3Н), 7.45 (s, 1H).

Пример 1.7

Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (0,6 г, 2,9 ммоль), 2,6-диметилбензилхлорид (0,45 г, 2,9 ммоль), карбонат натрия (1,0 г, 9,4 ммоль) и иодид калия (0,2 г, 1,3 ммоль) добавили к ацетону (25 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Добавили метиленхлорид и отфильтровали неорганические соли. Данный раствор промывали раствором бикарбоната, органический слой отделяли, сушили и растворители упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 100:5 в качестве элюента, и данный продукт промывали диэтиловым эфиром с получением 0,78 г (82%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 2.33 (s, 3H), 2.4 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 4.4 (d, 2Н), 2.95 (bs, 1H), 6.45 (s, 1Н), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.95 (s, 1H).

Пример 1.8

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилата

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (0,7 г, 1,9 ммоль), 2-этил-4-фтор-6-метилбензилхлорид (0,26 г, 1,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,54 г, 4,2 ммоль) добавили к диметилформамиду (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавили метиленхлорид и воду, органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате и этаноле и добавили метансульфоновую кислоту (0,2 г, 2 ммоль). Данный продукт отфильтровали и растворили в смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 2:1 и избытке карбоната калия. Твердые вещества отфильтровали, а растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 10:1 в качестве элюента. Остаток растворили в этилацетате и добавили метансульфоновую кислоту (0,04 г, 0,4 ммоль). Данную соль отфильтровали с получением 0,2 г (23%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 1.15 (t, 3Н), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3Н), 2.4 (s, 3Н), 2.45 (s, 3Н), 2.6 (q, 2H), 4.35 (d, 2Н), 6.15 (bs, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.8 (bs, 1H), 8.3 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H).

Пример 1.9

Синтез 2,3-диметил-8-(2-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (1,0 г, 2,7 ммоль), α-хлор-орто-ксилол (0,38 г, 2,7 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,76 г, 5,9 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) перемешивали при 50°С в течение 7 часов и при комнатной температуре в течение 72 часов. Растворитель упаривали, а остаток обрабатывали смесью метиленхлорида, воды и небольшого количества диизопропилэтиламина. Твердое вещество, которое образовалось, выделяли путем фильтрования и промывали этилацетатом с получением 0,11 г (13%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 2.3 (s, 3H), 2.35 (s, 3Н), 2.4 (s, 3H), 4.45 (d, 2Н), 6.3-6.4 (m, 2H), 7.1-7.25 (m, 4Н), 7.3 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1Н), 8.05 (s, 1H).

Пример 1.10

Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фторбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилата

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (5,0 г, 13,4 ммоль), 2,6-диметил-4-фторбензилбромид (2,91 г, 13,4 ммоль), диизопропилэтиламин (3,8 г, 29,5 ммоль) и каталитическое количество иодида калия перемешивали в диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили воду (70 мл) и метиленхлорид (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Данный продукт растворяли в изопропаноле и добавляли метансульфоновую кислоту (0,3 г). Образовавшуюся соль выделяли путем фильтрования и промывали изопропанолом и диэтиловым эфиром с получением 1,4 г (24%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 2.25 (s, 3Н), 2.35 (s, 6Н), 2.4 (s, 3H), 2.5 (s, 3Н), 4.4 (d, 2H), 6.1 (bs, 1Н), 7.0 (d, 2H), 7.35 (s, 1Н), 7.8 (bs, 1H), 8.3 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H).

Пример 1.11

Синтез 2,3-диметил-8-(2-метил-6-изопропилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилата

Применяли 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (3,0 г, 8,0 ммоль), 2-метил-6-изопропилбензилхлорид (1,47 г, 8,0 ммоль), диизопропилэтиламин (2,4 г, 18,6 ммоль) и каталитическое количество иодида калия в диметилформамиде (15 мл). Соединение, указанное в заголовке, было получено в соответствии с примером 1.10 (выход 1,3 г, 36%).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 1.2 (d, 6H), 2.25 (s, 3Н), 2.4 (s, 3H), 2.45 (s, 3Н), 2.5 (s, 3Н), 3.2 (m, 1Н), 4.45 (d, 2H), 6.15 (bs, 1H), 7.15-7.3 (m, 3Н), 7.4 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H).

Пример 1.12

Синтез 2,3-диметил-8-(2,6-диэтилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (4,0 г, 10,7 ммоль), 2,6-диэтилбензилхлорид (1,8 г, 9,9 ммоль), диизопропилэтиламин (3,0 г, 23,3 ммоль) перемешивали в диметилформамиде (20 мл) при 50°С в течение ночи и при 70°С в течение 3 часов. Добавили воду (60 мл) и метиленхлорид, а органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, а данный продукт отфильтровали с получением 1,7 г (45%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.2 (t, 6H), 2.35 (s, 3Н), 2.4 (s, 3H), 2.7 (q, 4H), 4.4 (d, 2H), 4.95 (bs, 1H), 6.15 (bs, 2H), 6.5 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 3Н), 7.95 (s, 1H).

Пример 1.13

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Применяли 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (4,0 г, 10,7 ммоль), 2-этилбензилхлорид (1,65 г, 10,7 ммоль), диизопропилэтиламин (3,0 г, 23,3 ммоль) в диметилформамиде (20 мл).

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с примером 1.12 (выход 1,15 г, 26%).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.2 (t, 3Н), 2.3 (s, 3Н), 2.35 (s, 3Н), 2.75 (q, 2H), 4.5 (d, 2H), 6.3 (t, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 7.3 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H).

Пример 1.14

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидроксиэтилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,3 г, 0,88 ммоль) и тетрафторборат орто-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,29 г, 0,90 ммоль) добавили к метиленхлориду (15 мл) и данную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавили этаноламин (0,11 г, 1,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Кристаллизация из диэтилового эфира дала 0,2 (59%) желаемого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.2 (t, 3Н), 2.3 (s, 6H), 2.35 (s, 3Н), 2.7 (q, 2H), 3.55-3.6 (m, 2H), 3.8-3.85 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.9 (t, 1H), 6.4 (s, 1Н), 6.85 (t, 1H), 7.05-7.2 (m, 3Н), 7.75 (s, 1H).

Пример 1.15

Синтез N-(2,3-дигидроксипропил)-2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Применяли 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота (0,3 г, 0,88 ммоль), тетрафторборат орто-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,29 г, 0,90 ммоль) и 3-амино-1,2-пропандиол (0,16 г, 1,81 ммоль) в диметилформамиде (10 мл).

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с примером 1.14 (выход 0,2 г, 54%).

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.2 (t, 3Н), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3Н), 2.36 (s, 3Н), 2.7 (q, 2Н), 3.5-3.65 (m, 4Н), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 5.04 (t, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.78 (d, 1H).

Пример 1.16

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-метоксиэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Применяли 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота (0,15 г, 0,44 ммоль), тетрафторборат ортo-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,14 г, 0,44 ммоль) и 2-метоксиэтиламин (0,11 г, 1,4 ммоль) в метиленхлориде (10 мл).

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с примером 1.14.

Кристаллизация из смеси гексана и этилацетата (выход 0,09 г, 53%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1.22 (t, 3H), 2.34 (s, 3Н), 2.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3Н), 2.71 (q, 2H), 3.42 (s, 3Н), 3.6-3.72 (m, 4Н), 4.38 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 6.42 (s, 1Н), 6.58 (t, 1H), 7.04-7.2 (m, 3Н), 7.88 (s, 1H).

Пример 1.17

Синтез 2-метил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (3,8 г, 20 ммоль), 2-этил-6-метилбензилхлорид (2,8 г, 17 ммоль), карбонат калия (5,5 г, 40 ммоль) и иодид натрия (0,1 г, 0,6 ммоль) добавляли к диметилформамиду (75 мл) и данную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов и при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали через силикагель и гель промывали метиленхлоридом. Растворители упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Кристаллизация из смеси метиленхлорида и гексана дала 0,13 г (2%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1.15 (t, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.64 (q, 2H), 4.32 (d, 2Н), 4.89 (bs, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.0-7.15 (m, 3H), 7.23 (s, 3H), 8.03 (s, 1H).

Пример 1.18

Синтез 2,3-диметил-8-(2-бром-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

8-Амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат (1,0 г, 5,0 ммоль), 2-бром-6-метилбензилхлорид (45%) (3,0 г, 5,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,2 г, 17 ммоль) добавили к диметилформамиду (50 мл) и перемешивали при 50°С в течение 48 часов. К реакционной смеси добавили метиленхлорид и воду, органический слой отделяли, промывали насыщенным хлоридом натрия, сушили (Na₂SO₄) и упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка дважды с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с использованием смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 10:1 и этилацетата в качестве элюента, дала 0,18 г (1%) желаемого продукта.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 2.28 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 5.0 (bs, 1H), 6.05 (bs, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.95-7.1 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).

Пример 1.19

Синтез 2,3-диметил-8-(2-(2-гидроксиэтил)-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

2,3-Диметил-8-(2-(2-(бензилокси)этил)-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид (0,13 г, 0,29 ммоль), циклогексен (1 мл), Pd(OH)₂ (кат., 25 мг) добавили к этанолу (5 мл) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавили дополнительное количество циклогексена (1 мл) и Pd(OH)₂ (кат., 25 мг) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Обработка остатка хлороформом и фильтрование дало 0,1 г (99%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2.29 (s, 3Н), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.47 (s, 2Н), 6.83 (d, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 8.12 (d, 1H).

Пример 1.20

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Применяли 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота (0,3 г, 0,88 ммоль), тетрафторборат ортo-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,3 г, 0,94 ммоль) и диэтаноламин (0,2 г, 1,9 ммоль) в метиленхлориде (10 мл).

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с примером 1.14 (выход 0,19 г, 50%).

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): δ 1.2 (t, 3Н), 2.3 (s, 3H), 2.35 (s, 3Н), 2.4 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 3.65 (bs, 4H), 3.9 (bs, 4H), 4.35 (d, 2H), 4.95 (bs, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.7 (s, 1H).

Пример 1.21

Синтез 8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-гидроксиэтил)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

Применяли 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновая кислота (0,3 г, 0,88 ммоль), тетрафторборат ортo-бензотриазол-1-ил-N,N,N’,N’-тетраметилурония (ТБТУ) (0,3 г, 0,94 ммоль) и 2-(метиламино)этанол (0,2 г, 2,66 ммоль) в метиленхлориде (10 мл).

Соединение, указанное в заголовке, получали в соответствии с примером 1.14 (выход 0,25 г, 71%).

¹H-ЯМР (600 МГц, CDCl₃): δ 1.2 (t, 3Н), 2.25 (s, 6Н), 2.35 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.65 (bs, 2H), 3.9 (bs, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.0 (bs, 1H), 6.25 (bs, 1H), 7.0-7.25 (m, 3H), 7.45 (bs, 1H).

Пример 1.22

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензилокси)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

6-Амино-5-(2-этил-6-метилбензилокси)никотинамид (0,14 г, 0,49 ммоль), 3-бром-2-бутанон (0,075 г, 0,49 ммоль) и бикарбонат натрия (0,1 г, 1,2 ммоль) добавили к ацетонитрилу (3 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Кристаллизация из ацетонитрила дала 0,058 г (35%) соединения, указанного в заголовке.

¹Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 1.14 (t, 3Н), 2.24 (s, 3Н), 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3Н), 2.69 (q, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.51 (bs, 1H), 8,08 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H).

2. ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Пример 2.1

Синтез метилового эфира 6-амино-5-нитроникотиновой кислоты

6-Хлор-5-нитроникотиноилхлорид (22,0 г, 0,1 моль) охлаждали до 5°С. В течение 30 минут по каплям добавляли метанол и реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут. Температуре не давали подниматься выше 10°С. К реакционной смеси по каплям добавляли гидроксид аммония (25%, 400 мл) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 9,0 г (45,9%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3.95 (s, 3Н), 6.3 (bs, 1Н), 8.0 (bs, 1H), 8.95 (s, 1Н), 9.05(s, 1H).

Пример 2.2

Синтез метилового эфира 5,6-диаминоникотиновой кислоты

Метиловый эфир 6-амино-5-нитроникотиновой кислоты (9,0 г, 46 ммоль) и небольшое количество катализатора Pd/C добавляли к метанолу (200 мл) и данную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. После фильтрования через целит метанол упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 7,0 г (92%).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 3.3 (s, 2H), 3.9 (s, 3Н), 4.75 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

Пример 2.3

Синтез метилового эфира 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 5,6-диаминоникотиновой кислоты (0,9 г, 5,4 ммоль) и 3-бром-2-бутанон (0,9 г, 6,0 ммоль) добавляли к ацетонитрилу (30 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. При охлаждении отфильтровали некоторое количество продукта в виде гидробромидной соли. 20 мл фильтрата упаривали при пониженном давлении и добавляли диэтиловый эфир. Дополнительное количество продукта отфильтровали в виде гидробромидной соли. Эту соль растворяли в метиленхлориде и промывали раствором бикарбоната. Органический слой отделяли, сушили над Nа₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении с получением 0,7 г (59%) желаемого соединения.

¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃): δ 2.4 (s, 6Н), 3.9 (s, 3Н), 4.5 (s, 2Н), 6.85 (s, 1H), 8.1 (s, 1H).

Пример 2.4

Синтез метилового эфира 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,7 г, 3,2 ммоль), 2-этил-6-метилбензилхлорид (0,54 г, 3,2 ммоль), карбонат калия (0,9 г, 6,4 ммоль) и каталитическое количество иодида калия добавили к ацетонитрилу (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После фильтрования ацетонитрил упаривали при пониженном давлении с получением масла. Маслянистый остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и этилацетата в соотношении 10:1 в качестве элюента дала 0,42 г (38%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.15 (t, 3Н), 2.35 (s, 3Н), 2.4 (s, 3Н), 2.43 (s, 3Н), 2.75 (q, 2H), 4.0 (s, 3Н), 4.25 (d, 2H), 4.9 (bs, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05-7.2 (m, 3Н), 8.1 (s, 1H).

Пример 2.5

Синтез 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты

Метиловый эфир 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,4 г, 1,1 ммоль) добавили к смеси 1,4-диоксана (6 мл) и 2 М NaOH (6 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Диоксан упаривали при пониженном давлении и водный раствор подкислили добавлением 2 М HCl. Кислый водный раствор подщелачивали добавлением насыщенного раствора бикарбоната, а образовавшееся твердое вещество выделяли путем фильтрования с получением 0,35 г (91%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 1.15 (t, 3Н), 2.2 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.7 (q, 2H), 4.35 (d, 2Н), 4.65 (t, 1Н), 6.8 (s, 1H), 7.05-7.2 (m, 3Н), 7.95 (s, 1H).

Пример 2.6

Синтез этилового эфира 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 5,6-диаминоникотиновой кислоты (1,4 г, 7,7 ммоль) и 3-бром-2-бутанон (1,16 г, 7,2 ммоль) добавили к 1,2-диметоксиэтану (50 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток растворяли в метиленхлориде. Раствор метиленхлорида промывали насыщенным бикарбонатом натрия и сушили (Na₂SO₄). Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 10:1 в качестве элюента, с получением 0,3 г (17%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.4 (t, 3Н), 2.4 (s, 6H), 4.35 (q, 2H), 4.6 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 8.2 (s, 1H).

Пример 2.7

Синтез этилового эфира 2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (0,7 г, 3,0 ммоль), 2-этил-6-метилбензилхлорид (0,5 г, 3,0 ммоль), карбонат натрия (0,64 г, 6,0 ммоль) и каталитическое количество иодида калия добавили к ацетону (50 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. После фильтрования ацетон упаривали при пониженном давлении с получением масла. Маслянистый продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь диэтилового эфира и петролейного эфира в соотношении 1:1 в качестве элюента, с получением 0,12 г (9%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.25 (t, 3Н), 1.5 (t, 3H), 2.35 (s, 3Н), 2.42 (s, 3Н), 2.44 (s, 3Н), 2.75 (q, 2H), 4.45-4.5 (m, 4Н), 4.9 (bs, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05-7.2 (m, 3H), 8.1 (s, 1H).

Пример 2.8

Синтез 6-амино-5-нитроникотинамида

Раствор 6-хлор-5-нитроникотиноилхлорида (38 г, 0,2 моль) в тетрагидрофуране (500 мл) перемешивали при 5°С и аммиак барботировали в раствор. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 час и аммиак барботировали в раствор в течение дополнительных 2,5 часов. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, тщательно промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением 18,5 г (51%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 7.4 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 2H), 8.8 (s, 2H).

Пример 2.9

Синтез 5,6-диаминоникотинамида

Суспензию 6-амино-5-нитроникотинамида (18 г, 99 ммоль) и каталитического количества Pd/C в метаноле (600 мл) и данную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. После фильтрования через целит метанол упаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, 14,5 г (96%).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 5.0 (bs, 2H), 6.1 (bs, 2H), 6.9 (bs, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.9 (s, 1H).

Пример 2.10

Синтез 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

5,6-Диаминоникотинамид (12,5 г, 82 ммоль), 3-бром-2-бутанон (13,6 г, 90 ммоль) и ацетонитрил (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Добавили дополнительное количество 3-бром-2-бутанона (4,0 г, 26,5 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. При охлаждении твердые вещества удаляли путем фильтрования. Твердые вещества добавили к метиленхлориду (150 мл), метанолу (150 мл) и карбонату калия (22 г, 160 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Твердые вещества удаляли путем фильтрования, а упаривание растворителей при пониженном давлении дало маслянистый остаток. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с элюцией смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 5:1, дала 3,3 г (20%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3Н), 5.6 (s, 2H), 6.65 (s, 1Н), 7.15 (bs, 1H), 7.85 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H).

Пример 2.11

Синтез этилового эфира 8-амино-6-(аминокарбонил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты

5,6-Диаминоникотинамид (2,0 г, 13,4 ммоль), этиловый эфир 2-хлорацетоуксусной кислоты (2,38 г, 14,4 ммоль) и этанол (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Преципитат выделяли путем фильтрования и промывали этанолом и диэтиловым эфиром. Твердые вещества суспендировали в воде, подщелачивали раствором гидроксида натрия и выделяли путем фильтрования. Промывание твердых веществ водой и диэтиловым эфиром дало 0,42 г (12%) желаемого продукта.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 1.4 (t, 3Н), 2.6 (s, 3Н), 4.35 (q, 2H), 5.95 (bs, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.35 (bs, 1H), 8.0 (bs, 1H), 9.0 (s, 1H).

Пример 2.12

Синтез этилового эфира 6-(аминокарбонил)-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты

Этиловый эфир 8-амино-6-(аминокарбонил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,41 г, 1,6 ммоль), 2-этил-6-метилбензилхлорид, карбонат натрия (0,7 г, 6,6 ммоль), иодид натрия (0,15 г, 1,0 ммоль) и ацетон (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 44 часов. Добавили метиленхлорид и удаляли твердые вещества путем фильтрования. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюцией смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 100:4 дала 0,35 г (56%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.25 (t, 3H), 1.45 (t, 3Н), 2.35 (s, 3H), 3.65 (s, 3Н), 2.7 (q, 2H), 4.4-4.45 (m, 4Н), 5.0 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.0-7.2 (m, 3H), 9.2 (s, 1H),

Пример 2.13

Синтез 8-амино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилата

5,6-Диаминоникотинамид (10 г, 66 ммоль), хлорацетон (6,1 г, 66 ммоль) и бикарбонат натрия (11,2 г, 132 ммоль) добавили к диметилформамиду (200 мл) и данную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Большую часть растворителя выпаривали при пониженном давлении и добавляли метансульфоновую кислоту (6 г, 63 ммоль). Дополнительное количество растворителя упаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли этанол. При нагревании данной смеси до 60°С продукт кристаллизовался в виде соли и был отфильтрован с получением 6 г (32%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2.3 (s, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).

Пример 2.14

Синтез 1-бром-2-изопропил-6-метилбензола

2-Изопропил-6-метиланилин (14,9 г, 0,1 моль) растворяли в концентрированной бромистоводородной кислоте (40 мл) и данную смесь охлаждали до 5°С. Нитрит натрия (7,0 г, 0,1 моль) в воде (15 мл) добавляли таким образом, чтобы температура была ниже 10°С. К реакционной смеси добавили раствор бромида меди (I) в концентрированной бромистоводородной кислоте (10 мл) и оставили, с тем чтобы температура поднялась до комнатной. Данную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 30 минут при 40°С. Добавили гексан, а органический слой отделяли и упаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием гексана в качестве элюента дала 6,9 г (32%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1.23 (d, 6H), 2.43 (s, 3Н), 3.4-3.55 (m, 1H), 7.05-7.2 (m, 3Н).

Пример 2.15

Синтез 2-изопропил-6-метилбензальдегида

К раствору 1-бром-2-изопропил-6-метилбензола (6,9 г, 32,4 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавили магниевую стружку (0,9 г, 37 ммоль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота до тех пор, пока не началась реакция, и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В течение 10 минут по каплям добавляли диметилформамид (4 мл) и данную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавили насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и данную смесь перемешивали в течение 1 часа. Органический слой отделяли, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексана и метиленхлорида в соотношении 3:2 в качестве элюента дала 1,75 г (33%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.25 (d, 6H), 2.55 (s, 3Н), 3.7-3.8 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 3H), 10.65 (s, 1H).

Пример 2.16

Синтез 2-изопропил-6-метилбензилового спирта

К раствору 2-изопропил-6-метилбензальдегида (1,75 г, 10,8 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили борогидрид натрия (0,35 г, 9,5 ммоль) и данную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли гексан и воду. Органический слой отделяли и упаривали при пониженном давлении с получением 1,73 г (98%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.25 (d, 6H), 2.45 (s, 3Н), 3.3-3.4 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 7.05-7.2 (m, 3H).

Пример 2.17

Синтез 2-изопропил-6-метилбензилхлорида

К раствору 2-изопропил-6-метилбензилового спирта (1,7 г, 10,4 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляли тионилхлорид (1,7 г, 14 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток фильтровали через силикагель, используя метиленхлорид в качестве элюента. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 1,83 г (96%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.25 (d, 6H), 2.45 (s, 3Н), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.05-7.25 (m, 3H).

Пример 2.18

Синтез 2-бром-6-метилбензилбромида

Смесь 3-бром-орто-ксилола (15 г, 81 ммоль), N-бромсукцинимида (15,1 г, 85,1 ммоль), дибензоилпероксида (0,65 г) и тетрахлорметана (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. После фильтрования фильтрат промывали кислым сульфитом натрия и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Хроматография (SiO₂, петролейный эфир : этилацетат, 100:4) дала 16,8 г фракции смеси, содержащей 45% соединения, указанного в заголовке. Данную смесь использовали без дальнейшей очистки.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 2.5 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.05-7.45 (m, 3H).

Пример 2.19

Синтез 2-(2-бром-3-метилфенил)ацетонитрила

2-Бром-1-(бромметил)-3-метилбензол (15 г, 0,057 ммоль) и цианид калия (9,6 г, 0,148 моль) добавляли к диметилформамиду (75 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении, а остаток распределяли между водой (150 мл) и метиленхлоридом. Водный слой дважды экстрагировали метиленхлоридом, органические экстракты отделяли, дважды промывали водой и упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептана и метиленхлорида в соотношении 3:7 в качестве элюента дала 8,0 г (67%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 2.44 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.22-7.37 (m, 3H).

Пример 2.20

Синтез 2-(2-бром-3-метилфенил)уксусной кислоты

2-(2-Бром-3-метилфенил)ацетонитрил (8,0 г, 0,038 моль) добавили к смеси воды (60 мл) и серной кислоты (50 мл) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавили воду (200 мл) и данную смесь дважды экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридные экстракты объединяли, дважды промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении с получением 7,9 г (90,8%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 2.42 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.09-7.18 (m, 3H).

Пример 2.21

Синтез этилового эфира 2-(2-бром-3-метилфенил)уксусной кислоты

2-(2-Бром-3-метилфенил)уксусную кислоту (7,9 г, 0,034 моль) и серную кислоту (0,1 мл) добавили к этанолу (25 мл) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривали, а к остатку добавляли насыщенный карбонат натрия. Водный раствор дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, органические экстракты объединяли, дважды промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде масла (8,5 г, 97,7%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1.24 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06-7.14 (m, 3H).

Пример 2.22

Синтез 2-(2-бром-3-метилфенил)-1-этанола

LiAlH₄ (3,1 г, 0,083 моль) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере аргона. Добавили этиловый эфир 2-(2-бром-3-метилфенил)уксусной кислоты (8,5 г, 0,033 моль), растворенный в сухом тетрагидрофуране (50 мл), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Данную смесь охлаждали на льду и по каплям добавляли 3,1 мл воды, после этого 3,1 мл 15% гидроксида натрия и затем 9,3 мл воды. Через 15 часов твердые вещества удаляли путем фильтрования и тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат удаляли при пониженном давлении. Очистка остатка путем фильтрования через силикагель с использованием смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента дала 7,0 г (98,6%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): δ 2.39 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 7.04-7.10 (m, 3H).

Пример 2.23

Синтез бензил-2-бром-3-метилфенетилового эфира

Гидрид натрия (50% в масле) (1,7 г, 0,036 моль) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (75 мл) в атмосфере аргона. В течение 30 минут при комнатной температуре по каплям добавляли 2-(2-бром-3-метилфенил)-1-этанол (7,0 г, 0,033 моль), растворенный в тетрагидрофуране (25 мл). Добавили бензилбромид (6,2 г, 0,036 моль) и данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осторожно добавили воду (1,0 мл) и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и диэтиловым эфиром и водный слой дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяли, дважды промывали водой и упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептана и метиленхлорида в соотношении 7:3 в качестве элюента дала 7,5 г (74,3%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): δ 2.38 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 5H).

Пример 2.24

Синтез 2-[2-(бензилокси)этил]-6-метилбензальдегида

К раствору бензил-2-бром-3-метилфенетилового эфира (3,2 г, 0,0105 моль) в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота при -65°С добавили трет-бутиллитий (1,7 М в пентане) (10,5 мл, 0,018 моль) и данную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 минут. При -65°С по каплям добавляли диметилформамид (1,5 г, 0,021 моль) и данную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору осторожно добавили воду и 2М HCl, чтобы подкислить его, и смесь перемешивали в течение 30 минут. К данной смеси добавили диэтиловый эфир (50 мл), органический слой отделяли, промывали насыщенным карбонатом натрия и водой. Органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептана и метиленхлорида в соотношении 2:8 в качестве элюента дала 1,0 г (38,5%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, СDСl₃): δ 2.55 (s, 3Н), 3.23 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.05-7.31 (m, 8H), 10.54 (s, 1H).

Пример 2.25

Синтез 8-((2-[2-(бензилокси)этил]-6-метилбензил)амино)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида

К раствору 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилата 1,4 г (0,0038 моль) в метаноле (20 мл) в атмосфере азота добавили хлорид цинка (1,0 г, 0,0039 моль), растворенный в метаноле (10 мл), и данную смесь перемешивали в течение 30 минут. К данной смеси добавили 2-[2-(бензилокси)этил]-6-метилбензальдегид (1,0 г, 0,0039 моль) и цианоборгидрид натрия (0,48 г, 0,0076 моль) и данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли триэтиламин (4 мл), смесь перемешивали в течение 30 минут и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1 в качестве элюента. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, обрабатывали диэтиловым эфиром/НСl и осажденный продукт отфильтровывали в виде гидрохлоридной соли. Данную соль растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным карбонатом натрия. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили и упаривали при пониженном давлении с получением 0,13 г (7,7 г) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 2.31 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н), 2.34 (s, 3Н), 2.98 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.02 (bs, 1H), 6.29 (bs, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.03-7.26 (m, 8H), 7.91 (s, 1H).

Пример 2.26

Синтез 2-этил-6-метилбензилового эфира 5-(2-этил-6-метилбензилокси)-6-нитроникотиновой кислоты

5-Гидрокси-6-нитроникотиновую кислоту (1 г, 5 ммоль), 2-этил-6-метилбензилхлорид (1,85 г, 11 ммоль), N,N-диизопропиламин (1,75 г, 14 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (0,1 г) добавляли к ацетонитрилу (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлениии, а остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили и упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гексана и метиленхлорида в соотношении 1:1 в качестве элюента дала 0,7 г (29%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 6 1.2 (t, 3Н), 1.25 (t, 3H), 2.35 (s, 3Н), 2.45 (s, 3Н), 2.7 (q, 2Н), 2.8 (q, 2H), 5.25 (s, 2Н), 5.55 (s, 2H), 7.05-7.3 (m, 6Н), 8.2 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).

Пример 2.27

Синтез 6-амино-5-(2-этил-6-метилбензилокси)никотинамида

2-Этил-6-метилбензиловый эфир 5-(2-этил-6-метилбензилокси)-6-нитроникотиновой кислоты (0,7 г, 2 ммоль) добавили к раствору аммиака в метаноле (5-10%, 40 мл) и данную смесь перемешивали при 35°С в течение 96 часов. Растворитель упаривали при пониженном давлении. Очистка остатка дважды с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетата и метиленхлорида в соотношении 1:1 и смеси метанола и метиленхлорида в соотношении 1:9 в качестве элюента дала 0,14 г (31%) соединения, указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 1.21 (t, 3Н), 1.87 (s, 2H), 2.37 (s, 3Н), 2.72 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.99 (bs, 2H), 7.1-7.3 (m, 3Н), 7.67 (d, 1H), 8.09 (d, 1H).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

1. Эксперименты in vitro.

Ингибирование секреции кислоты в изолированных желудочных железах кролика

Ингибирующий эффект на секрецию кислоты in vitro в изолированных желудочных железах кролика определяли, как описано Berglindh et al. (1976). Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.

Определение активности Н⁺, К⁺-АТФазы

Мембранные везикулы (от 2,5 до 5 мкг) инкубировали в течение 15 минут при 37°С в 18 мМ буфере Pipes/Tris, pH 7,4, содержащем 2 мМ МgСl₂, 10 мМ KCl и 2 мМ АТФ. Активность АТФазы оценивали по высвобождению неорганического фосфата из АТФ, как описано LeBel et al. (1978). Anal. Biochem. 85, 86-89.

2. Эксперименты in vivo.

Ингибирующее действие на секрецию кислоты у самок крыс

Использовали самок крыс линии Sprague-Dawly. Для сбора желудочных секретов и введения тестируемых веществ им вводили канюлированную фистулу в желудок (просвет) и в верхнюю часть двенадцатиперстной кишки соответственно. Восстановительный период после операции перед началом тестирования составлял 14 дней.

Перед проведением тестов на секрецию животных в течение 20 часов лишали пищи, но не воды. Желудок неоднократно промывали через желудочную канюлю водопроводной водой (37°С) и подкожно вводили 6 мл глюкозы Рингера (Ringer-Glucose). Секрецию кислоты стимулировали инфузией пентагастрина и карбахола (20 и 110 нмоль/кг·ч соответственно) в течение 2,5-4 часов (1,2 мл/ч, подкожно), и в течение этого времени собирали желудочные секреты в виде 30-минутных фракций. Тестируемые вещества или растворитель давали либо через 60 минут после начала стимуляции (внутривенное и интрадуоденальное дозирование, 1 мл/кг), либо за 2 часа до начала стимуляции (пероральное дозирование, 5 мл/кг, желудочная канюля закрыта). Временной интервал между дозированием и стимуляцией может быть увеличен с целью изучения продолжительности действия. Образцы желудочного сока титровали до рН 7,0 с помощью 0,1 М NaOH и выход кислоты рассчитывали как произведение объема титрованного раствора и концентрации.

Дальнейшие вычисления основывались на средних групповых ответах 4-6 крыс. В случае введения во время стимуляции выход кислоты во время периодов после введения тестируемого вещества или растворителя выражали в виде фракционных ответов, принимая выход кислоты в 30-минутный период, предшествующий введению, за 1,0. Процент ингибирования рассчитывали из фракционных ответов, вызываемых тестируемым соединением и растворителем. В случае введения до стимуляции процент ингибирования рассчитывали непосредственно из выхода кислоты, зарегистрированного после введения тестируемого соединения и растворителя.

Биодоступность у крыс

Использовали взрослых крыс линии Sprague-Dawly. За 1-3 дня до экспериментов всем крысам под анестезией вводили канюли в левую сонную артерию. Крысам, использованным для внутривенных экспериментов, также вводили канюли в яремную вену (Popovic (1960), J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Канюли выводили наружу на заднюю часть шеи.

Образцы крови (0,1-0,4 г) неоднократно отбирали из сонной артерии в течение 5,5 часов после введения дозы. Образцы замораживали до проведения анализа тестируемого соединения.

Биодоступность оценивали путем вычисления соотношения между площадью под кривой концентрации в крови/плазме (AUC) после (1) интрадуоденального (и.д.) или перорального введения (п.о.) и (2) после внутривенного (в.в.) введения для крысы или собаки соответственно.

Площадь под кривой зависимости концентрации в крови AUC от времени определяли с помощью логарифмической/линейной формулы трапеций и экстраполировали на бесконечность путем деления последней определенной в крови концентрации на константу скорости элиминирования в заключительной фазе. Системную биодоступность (F %) после интрадуоденального или перорального введения рассчитывали как F(%)=(AUC (п.о. или и.д.)/ AUC (в.в))×100.

Ингибирование секреции желудочной кислоты и биодоступность у находящейся в сознании собаки

Использовали охотничьих собак породы лабрадор или гончих обоих полов. Им вводили дуоденальные фистулы, необходимые для введения тестируемых соединений или растворителя, и канюлированные желудочные фистулы или мешок Хейденхайна (Heidenhain-pouch) для сбора желудочного секрета.

Перед проведением тестов на секрецию животных в течение 18 часов лишали пищи при свободном доступе к воде. Секрецию желудочной кислоты стимулировали вплоть до 6,5 часов инфузией дигидрохлорида гистамина (12 мл/ч) в дозе, вызывающей примерно 80% индивидуального максимального секреторного ответа, а желудочный сок собирали в виде последовательных 30-минутных фракций. Тестируемое вещество или растворитель давали перорально, и.д., или в.в. через 1 или 1,5 часа после начала инфузии гистамина в объеме 0,5 мл/кг массы тела. Следует отметить, что в случае перорального введения тестируемое соединение вводят в секретирующий кислоту главный желудок собаки с мешком Хайденхайна.

Кислотность образцов желудочного сока определяли путем титрования до рН 7,0 и рассчитывали выход кислоты. Выход кислоты в периоды сбора после введения тестируемого вещества или растворителя выражали в виде фракционных ответов, принимая выход кислоты во фракции, предшествующей введению, за 1,0. Процент ингибирования рассчитывали из фракционных ответов, вызванных тестируемым соединением и растворителем.

Образцы крови для анализа концентрации тестируемого соединения в плазме отбирали с интервалами во времени вплоть до 4 часов после дозирования. Плазму отделяли и замораживали в течение 30 минут после сбора и позже анализировали. Системную биодоступность (F %) после перорального или интрадуоденального введения рассчитывали, как описано выше для модели на крысах.

Формула изобретения

1. Производные имидазопиридина общей формулы I

или их фармацевтически приемлемые соли,

где R¹ представляет собой (а) Н, (б) СН₃ или (в) СН₂OН;

R² представляет собой (а) СН₃, (б) СН₂СН₃;

R³ представляет собой (а) Н, (б) C₁-С₆алкил; (в) гидроксилированный C₁-С₆алкил; (г) галоген;

R⁴ представляет собой (а) Н, (б) C₁-С₆алкил, (в) гидроксилированный C₁-С₆алкил или (г) галоген;

R⁵ представляет собой (а) Н или (б) галоген;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными (а) Н, (б) C₁-С₆алкил, (в) гидроксилированный C₁-С₆алкил, (г) C₁-С₆алкокси-замещенный C₁-С₆алкил;

Х представляет собой (a) NH или (б) O.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой СН₃ или СН₂ОН; R², R³ и R⁴ независимо представляют собой СН₃ или СН₂СН₃, а R⁵ представляет собой Н, Br, Cl или F.

3. Соединение по п.1 или 2, которое представляет собой

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-пропил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-мeтилбeнзилaминo)-N,2,3-тpимeтилимидaзo[1,2-a]пиpидин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N,2,3-тетраметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фтор-бензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2-метил-6-изопропилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамида мезилат,

2,3-диметил-8-(2,6-диэтил-бензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метил-бензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

N-(2,3-дигидроксипропил)-2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метил-бензиламино)-N-(2-метоксиэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2-метил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-бром-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-(2-гидроксиэтил)-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-гидроксиэтил)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензилокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1 или 2, которое представляет собой

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазо [1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N,2,3-триметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-4-фтор-6-метилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диметил-4-фтор-бензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2,6-диэтилбензиламино)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-гидроксиэтил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

2,3-диметил-8-(2-этил-6-метилбензиламино)-N-(2-метоксиэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-4 в виде гидрохлоридной или мезилатной соли.

6. Продукты, содержащие по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один противомикробный агент в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

7. Продукты, содержащие по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один ингибитор протонного насоса в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для предупреждения или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

8. Способ получения соединения общей формулы I по любому из пп.1-5, где Х представляет собой NH, a R¹-R⁷ имеют указанные в п.1 значения, заключающийся в том, что соединение формулы II

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в п.1,

в инертном растворителе с получением соединения общей формулы IV

которое подвергают взаимодействию с аммиаком в инертном растворителе с получением соединения общей формулы V

которое, в свою очередь, восстанавливают в стандартных условиях в инертном растворителе с получением соединения общей формулы VI

которое затем подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VII

где R² является таким, как определено в п.1;

Z представляет собой уходящую группу;

R⁹ представляет собой Н, СН₃ или эфирную группу,

в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания с получением соединения общей формулы VIII

с последующим взаимодействием последнего с соединением общей формулы IX

где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в п.1;

Y представляет собой уходящую группу,

в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания с получением соединения общей формулы Х

которое, если R⁹ представляет собой эфирную группу, переводят в целевой продукт, где R¹ представляет собой СН₂ОН, путем восстановления в инертном растворителе.

9. Способ получения соединения общей формулы I по любому из пп.1-5, где Х представляет собой NH, R¹ представляет собой Н или СН₃, a R²-R⁷ имеют указанные в п.1 значения, заключающийся в том, что соединение формулы II

подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы R¹⁰- OH, где R¹⁰ представляет собой алкильную группу, в стандартных условиях с получением соединения общей формулы XI

которое подвергают взаимодействию с аммиаком в стандартных условиях в инертном растворителе с получением соединения общей формулы XII

которое в свою очередь восстанавливают в стандартных условиях в инертном растворителе, и полученное соединение общей формулы XIII

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы XIV

где R² является таким, как определено в п.1;

Z представляет собой уходящую группу;

R¹¹ представляет собой Н или СН₃,

в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания с получением соединения общей формулы XV

которое, в свою очередь, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IX

где R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено в п.1;

Y представляет собой уходящую группу,

в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания и полученное соединение общей формулы XVI

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в п.1,

в стандартных условиях.

10. Способ получения соединения общей формулы I по любому из пп.1-5, где R¹-R⁷ и Х имеют указанные в п.1 значения, заключающийся в том, что соединение общей формулы XVII

где R¹-R⁵ и Х являются такими, как определено в п.1;

R¹⁰ представляет собой алкильную группу,

обрабатывают кислотой или основанием в стандартных условиях с получением соединения общей формулы XVIII

которое, в свою очередь, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в п.1,

в стандартных условиях в инертном растворителе в присутствии агента сочетания.

11. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в терапии.

12. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-5 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

13. Соединение по любому из пп.1-5 для производства лекарства для ингибирования секреции желудочной кислоты.

14. Соединение по любому из пп.1-5 для производства лекарства для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний.

15. Соединение по любому из пп.1-5 для производства лекарства для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечено инфицирование Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка человека, предназначенного для введения в комбинации по меньшей мере с одним противомикробным агентом.

16. Способ ингибирования секреции желудочной кислоты, при котором млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком ингибировании, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.

17. Способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, при котором млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.

18. Способ лечения или профилактики состояний, в которые вовлечено инфицирование Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в комбинации по меньшей мере с одним противомикробным агентом.

19. Фармацевтический препарат для применения для ингибирования секреции желудочной кислоты, где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из пп.1-5.

20. Фармацевтический препарат для применения для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из пп.1-5.

21. Фармацевтический препарат для применения для лечения или профилактики состояний, в которые вовлечено инфицирование Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка человека, где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из пп.1-5 для одновременного, раздельного или последовательного применения в комбинации с по меньшей мере одним противомикробным агентом.

22. Соединение формулы VIII

где R², R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в п.1;

R⁹ представляет собой Н, СН₃ или эфирную группу.

23. Соединение формулы Х

где R²-R⁷ являются такими, как определено в п.1;

R⁹ представляет собой эфирную группу.

24. Соединение формулы XV

где R² является таким, как определено в п.1;

R¹⁰ представляет собой алкильную группу;

R¹¹ представляет собой Н или СН₃.

25. Соединение формулы XVI

где R²- R⁵ являются такими, как определено в п.1;

R¹⁰ представляет собой алкильную группу;

R¹¹ представляет собой Н или СН₃.

26. Соединение формулы

где R¹-R⁵ и Х являются такими, как определено в п.1.

TK4A - Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях "Изобретения (заявки и патенты)" и "Изобретения. Полезные модели"

Страница: 310

Напечатано: 10.

Следует читать: 10.

Номер и год публикации бюллетеня: 29-2004

Код раздела: FG4A

Извещение опубликовано: 27.01.2005        БИ: 03/2005