Способ получения раствора аминокапроновой кислоты для инъекций
Изобретение относится к области фармацевтики и касается способа получения раствора для инъекций аминокапроновой кислоты, являющейся ингибитором фибринолиза, т.е. растворение кровяного сгустка собственными ферментами организма. Изобретение заключается в том, что раствор эпсилон-аминокапроновой кислоты для инъекций, получают путем приготовления раствора натрия хлорида с аминокапроновой кислотой, взятых в терапевтически разрешенных количествах, в постепенном нагревании полученного раствора до температуры 50-60°С при перемешивании в течение 20-40 мин, последующей выдержке раствора при температуре 98-102°С в течение 20-25 мин, предварительной фильтрации от грубых механических примесей и стерильной мембранной фильтрации. Изобретение обеспечивает получение высокого качества инъекционного раствора. 1 табл.
Изобретение относится к эпсилон-аминокапроновой кислоте для инъекций, а именно к способу получения раствора для инъекций аминокапроновой кислоты, являющейся ингибитором фибринолиза, т.е. растворение кровяного сгустка собственными ферментами организма.
Эпсилон-аминокапроновая кислота - кристаллический порошок, легко растворим в воде, гигроскопичен. Разрешен Фармакопеей и выпускается в виде 5-%-ного раствора на изотоническом растворе натрия хлорида (Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2001 г., т.1, стр. 470).
Известно использование в комбинированных препаратах, например в смеси с димедролом для лечения ринита (пат. РФ № 2082405), в смеси с фибриногеном в хирургии (пат. РФ № 2089248).
Известен способ получения раствора для инъекции, заключающийся в непосредственном растворении активного вещества, как правило, в виде порошка непосредственно перед употреблением. Для этого во флакон с препаратом, который был укупорен резиновой пробкой и обвальцован алюминиевым колпачком, вводят необходимое количество изотонического раствора натрия хлорида. При необходимости флакон можно подогреть на водяной бане до 60-70°С, охладить и после этого вводить внутривенно больному (пат. РФ № 2060031).
Способ имеет являются следующие недостатки:
- отсутствие гарантии стерильности препарата,
- невозможность обеспечения достаточной степени механической чистоты препарата, предназначенного для внутривенного введения,
- отсутствие в отечественной практике фильтров насадок разового пользования для обеспечения механической чистоты растворов и их стерильности в клинических условиях.
Кроме того, крайне трудно соблюсти все меры предосторожности от токсического воздействия образующейся пыли легко электризуемого препарата при промышленном производстве аминокапроновой кислоты, которая к тому же очень гигроскопична. Заводы неохотно берутся за производство таких препаратов.
Для обеспечения стерильности и освобождения от механической примеси фирма Wellcome, Англия, предлагает раствор препаратов перед введением больному фильтровать через специальную шприц-насадку разового пользования.
Известен способ получения растворов для инъекций, включающий растворение активного вещества и вспомогательных компонентов в воде для инъекций при температуре 30-60°С при постоянном перемешивании, фильтрацию полученного раствора через стерилизующий фильтр (диаметр пор 0,22 мкм), розлив в асептических условиях раствора в стерильные флаконы, укупоривание резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками (пат. РФ № 1819613).
Наиболее близким техническим решением к заявляемому объекту является способ получения растворов для инъекций, включающий растворение в изотоническом растворе эпсилон-аминокапроновой кислоты при перемешивании с последующей стерилизацией известным методом (пат. РФ № 2128030). Способ используется для получения препарата Визикап, применяемый в офтальмохирургии для профилактики геморрагических осложнений.
Недостатком известных способов является трудность стерилизации фильтрацией раствора через милипоры, стерилизация автоклавированием может привести к частичному разложению аминокапроновой кислоты.
Цель данного изобретения - повысить надежность стерильной фильтрации, что позволит добиться высокого качества инъекционного раствора кислоты аминокапроновой.
Поставленная цель достигается за счет использования способа получения раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты для инъекций, заключающегося в приготовлении раствора натрия хлорида с аминокапроновой кислотой, взятых в терапевтически разрешенных количествах, в постепенном нагревании полученного раствора до температуры 50-60°С при перемешивании в течение 20-40 мин, последующей выдержке раствора при температуре 98-102°С в течение 20-25 мин, предварительной фильтрации от грубых механических примесей и стерильной мембранной фильтрации при скорости фильтрации (0,2-0,3)·10-3 м·сек-1.
Розлив в бутылки и стерилизацию готового продукта осуществляют при температуре 120-122°С и давлении 0,20 МПа в течение 13-17 мин, затем производят укупорку резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками.
При нагревании аминокапроновой кислоты происходит образование 7-членного лактама (
-капролактама), что было определено при аналитическом контроле полярографическим методом. При растворении в изотоническом растворе аминокапроновой кислоты было обнаружено, что 7-членного лактама образуется в незначительных количествах, начиная с температуры выше 130°С. Образующиеся примеси удается отфильтровать на стерильных мембранных фильтрах при скорости фильтрации (0,2-0,3)·10-3 м·сек-1.
При заявляемой скорости фильтрации удалось полностью очистить раствор от примесей. Мембранную фильтрацию проводят с использованием тарельчатого держателя фирмы “Millipor”. В фильтродержатель укладывают мембрану с диаметром пор 0,2 мкм “Владипор” типа ФМАЦ. Для стерилизующей фильтрации используют капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,22 мкм Sartobran Р фирмы “Sartrius”.
Способ осуществляется следующим образом
Пример 1. В емкостном обогреваемом аппарате, снабженном мешалкой, предварительно готовят раствор натрия хлорида концентрацией 0,9% при комнатной температуре, добавляют терапевтическое количество кислоты аминокапроновой. Затем полученный раствор постепенно нагревают до температуры 50°С, перемешивают в течение 20-40 мин. К раствору добавляют буфер до рН 7,0-8,0 с рассчитанным количеством воды. Выдерживают раствор при температуре 98°С в течение 20 мин. Осуществляют предварительную фильтрацию от грубых механических примесей. Стерильную мембранную фильтрацию при скорости фильтрации 0,2·10-3 м·сек -1 проводят с использованием тарельчатого держателя фирмы “Millipor”. В фильтродержатель укладывают мембрану с диаметром пор 0,22 мкм “Владипор” типа ФМАЦ. Для стерилизующей фильтрации используют капсулы из полипропилена с гидрофильной мембраной 0,22 мкм Sartobran P фирмы “Sartrius”. Розлив в бутылки осуществляется по ГОСТ 10782-85 дозой 100 мл. Укупорку производят пробками из резиновой смеси 52-369/1, обжатыми алюминиевыми колпачками. После розлива проводят стерилизацию готового продукта при температуре 120°С и давлении 0,20 МПа в течение 15 мин.
Пример 2. В емкостном обогреваемом аппарате, снабженном мешалкой, предварительно готовят раствор натрия хлорида концентрацией 0,9% при комнатной температуре, добавляют терапевтическое количество кислоты аминокапроновой. Затем полученный раствор постепенно нагревают до температуры 60°С, перемешивают в течение 20-40 мин. К раствору добавляют буфер до рН 7,0-8,0 с рассчитанным количеством воды. Выдерживают раствор при температуре 102°С в течение 20 мин. Осуществляют предварительную фильтрацию от грубых механических примесей. Проводят стерильную мембранную фильтрацию при скорости фильтрации 0,3·10 -3 м·сек-1. Далее как описано в примере 1. После розлива проводят стерилизацию готового продукта при температуре 122°С и давлении 0,20 МПа в течение 15 мин.
Пример 3. В емкостном обогреваемом аппарате, снабженном мешалкой, предварительно готовят раствор натрия хлорида концентрацией 0,9% при комнатной температуре, добавляют терапевтическое количество кислоты аминокапроновой. Затем полученный раствор постепенно нагревают до температуры 55°С, перемешивают в течение 20-40 мин. К раствору добавляют буфер до рН 7,0-8,0 с рассчитанным количеством воды. Выдерживают раствор при температуре 100°С в течение 20 мин. Осуществляют предварительную фильтрацию от грубых механических примесей. Проводят стерильную мембранную фильтрацию при скорости фильтрации 0,25·10-3 м·сек-1. Далее как описано в примере 1. После розлива проводят стерилизацию готового продукта при температуре 121°С и давлении 0,20 МПа в течение 15 мин.
Формула изобретения
Способ получения раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты для инъекций, заключающийся в приготовлении раствора натрия хлорида с аминокапроновой кислотой, взятых в терапевтически разрешенных количествах, при перемешивании и последующей стерилизации известным способом, отличающийся тем, что постепенно нагревают полученный раствор до температуры 50-60°С при перемешивании в течение 20-40 мин, выдерживают раствор при температуре 98-102°С в течение 20-25 мин, фильтруют от грубых механических примесей и осуществляют стерильную мембранную фильтрацию при скорости фильтрации (0,2-0,3)·10-3 м·с-1 .
