Фармацевтическая композиция, содержащая бактериофаги, и способ ее получения

 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм бактериофагов. Фармацевтическая композиция содержит бактериофаги с наполнителем в виде дозированных лекарственных форм и дополнительно содержит водорастворимые полимеры и сахара, при этом в качестве водорастворимых полимеров использованы производные целлюлозы, или поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, или полиэтиленгликоли с молекулярной массой 4000 или 6000, или натрия альгинат, а из сахаров - лактоза и (или) маннит, а в качестве производных целлюлозы использованы натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза, причем фармацевтическая композиция содержит вещества в следующем соотношении ингредиентов, мас.%: бактериофаги с титром по Аппельману не менее 10^-4; кальция карбонат - 70,0-85,0; лактоза и (или) маннит - 5,0-15,0; натрий карбоксиметилцеллюлоза - 0,1-1,0; микрокристаллическая целлюлоза - 2,0-8,0; карбоксиметилкрахмал - 1,0-4,0; магния или кальция стеарат - 0,25-1,0; при этом фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде таблеток массой 0,1 г с желудочно-резистентным покрытием. Заявлен способ получения указанной композиции, где в фаголизат до сушки дополнительно вводят синтетические водорастворимые полимеры, а в наполнитель или в фаголизат вводят сахара, причем сушку проводят в вакууме до влажности 1-2%. Изобретение обеспечивает повышение стабильности композиции. 2 с. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственных форм бактериофагов.

Современное производство таблетированных бактериофагов (брюшно-тифозный, дизентерийный, сальмонеллезный, колипротейный и пиобактериофаг комбинированный) основано на лиофильном высушивании концентрированных фаголизатов с использованием в качестве наполнителя глюконата кальция, обезжиренного сгущенного молока и др. [1]. Для получения известной композиции требуется дорогостоящее сырье и специальное оборудования, что усложняет производство и удорожает его.

Наиболее близким аналогом предлагаемых изобретений является фармацевтическая композиция, содержащая бактериофаги с наполнителем в виде дозированных лекарственных форм с использованием в качестве наполнителя кальция карбоната и способ получения фармацевтической композиции, содержащей бактериофаги, высушенные с наполнителем, без лиофилизации. [2].

Недостатком известного технического решения является использование дорогостоящего пищевого сырья и недостаточная стабильность характеристик препарата при производстве и хранении.

Предлагаемым изобретением решается задача снижения стоимости фармацевтической композиции и повышение стабильности композиции при производстве и хранении.

Технический результат изобретения достигается тем, что фармацевтическая композиция содержит бактериофаги с наполнителем в виде дозированных лекарственных форм и дополнительно содержит водорастворимые полимеры и сахара, при этом в качестве водорастворимых полимеров использованы производные целлюлозы, или поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, или полиэтиленгликоли с молекулярной массой 4000 или 6000, или натрия альгинат, а из сахаров - лактоза и (или) маннит, а в качестве производных целлюлозы использованы натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза, причем фармацевтическая композиция содержит вещества в следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Кальция карбонат 70,0-85,0

Лактоза и (или) маннит 5,0-15,0

Полимер водорастворимый 0,1-1,0

Микрокристаллическая целлюлоза 2,0-8,0

Карбоксиметилкрахмал 1,0-4,0

Магния или кальция стеарат 0,25-1,0

при этом фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде таблеток или капсул с желудочно-резистентным покрытием, а также в виде суппозиториев. Причем для получения названного технического результата используется способ получения фармацевтической композиции, содержащей бактериофаги, высушенные с наполнителем, в котором водорастворимые полимеры вводят в фаголизат, сахара — в фаголизат и (или) в наполнитель, а сушку проводят в вакууме.

Отличительными признаками предлагаемой фармацевтической композиции являются следующие: она дополнительно содержит водорастворимые полимеры и сахара, в качестве водорастворимых полимеров использованы производные целлюлозы, или поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, или полиэтиленгликоли с молекулярной массой 4000 или 6000, или натрия альгинат, а из сахаров - лактоза и (или) маннит, в качестве производных целлюлозы использованы натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза, она содержит вещества в следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Кальция карбонат 70,0-85,0

Лактоза и (или ) маннит 5,0-15,0

Полимер водорастворимый 0,1-1,0

Микрокристаллическая целлюлоза 2,0-8,0

Карбоксиметилкрахмал 1,0-4,0

Магния или кальция стеарат 0,25-1,0

При этом она выполнена в виде таблеток или капсул с желудочно-резистентным покрытием, кроме того, она может быть выполнена в виде в виде суппозиториев.

Отличительными признаками предлагаемого способа являются следующие: водорастворимые полимеры вводят в фаголизат, а сахара - в фаголизат и (или) в наполнитель, при этом сушку проводят в вакууме.

Для достижения технического результата изобретения сушку бактериофагов без лиофилизации проводят с наполнителями из непищевого сырья.

Задача решается путем воздушной или вакуумной сушки бактериофагов с титром по Аппельману не ниже 10^-7. Основным наполнителем при сушке является кальция карбонат. В качестве защитного вещества при сушке вводят сахар (лактозу или маннит), а для улучшения прессуемости и насыпной плотности таблетируемой массы используют водорастворимые полимеры: производные целлюлозы (натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы - NаКМЦ, или оксипропилметилцеллюлозу - ОПМЦ, или оксипропилцеллюлозу - ОПЦ), поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные (ПВП н.м. или с.м.), полиэтиленгликоли с молекулярной массой 4000 или 6000 (ПЭГ-4000 или -6000), натрия альгинат.

Получение фармацевтической композиции.

К стерильным фаголизатам бактерий с титром не ниже 10^-7 (в случае необходимости фаголизаты концентрируют ультрафильтрацией) добавляют NаКМЦ и часть лактозы до полного растворения. Этот раствор вносят в смесь кальция карбоната с остатком лактозы или маннитом и тщательно перемешивают. Сушат при (20-35±2)°С на воздухе либо в вакууме. Массу протирают через сито, соединяют с наполнителями, улучшающими технологические свойства таблетируемой массы, прессуют в таблетки и покрывают желудочно-резистентной оболочкой из ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ). Возможно использование фармацевтической композиции бактериофагов в желудочно-резистентных капсулах, драже, а также в форме суппозиториев.

Для сохранения активности стрептококкового бактериофага при сушке композиций требуется использование вакуума.

Пример 1. Получение бактериофагов клебсиелл и сальмонелл в таблетках с желудочно-резистентным покрытием.

Фильтраты фаголизатов бактерий, полученные на казеиново-кислотной среде, концентрируют ультрафильтрацией на разделительных аппаратах с волокнами типа ВПУ-15 (порог задерживания веществ 15 КД). Концентраты подвергают стерилизующей фильтрации через микропористые мембраны с размером пор 0,2 мкм. К 100 мл стерильного концентрата фаголизатов с титром по Аппельману не менее 10^-7 добавляют 0,3 г полимера (например, NaKMЦ).

После набухания и полного растворения полимера смесь соединяют с наполнителем из кальция карбоната и лактозы или маннита в соотношении 75-80:15-20 мас.ч. К 100 мл фаголизата добавляют 85-95 г наполнителя. Все компоненты наполнителя перед сушкой предварительно стерилизуют. После тщательного перемешивания влажную массу выкладывают тонким слоем на дно кассеты, накрывают стерильной тканью и сушат при температуре 20-35°С до влажности 1-2%. Массу протирают через сито с размером отверстий 1 мм, соединяют со стерильной смесью технологических добавок из микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), карбоксиметилкрахмала (КМК), кальция или магния стеарата в соотношении 4:2:1 из расчета 5-15% от таблетируемой сухой массы, тщательно перемешивают, прессуют в таблетки и покрывают желудочно-резистентной оболочкой.

1 таблетка массой 0,1 г эквивалентна 20 мл жидких бактериофагов клебсиел или сальмонелл с титром не ниже 10^-4 (по Аппельману). Активность фагов сохранялась без изменения в течение 2 лет при температуре (6±4)°С. Литическую активность бактериофага определяют при растворении 5 таблеток в 100 мл питательной среды (1 таблетка в 20 мл). Приготовлено 15 экспериментально-производственных серий бактериофага клебсиелл и 5 серий фага сальмонелл в таблетках с кислотоустойчивым покрытием.

Пример 2. Получение таблетированного дизентерийного бактериофага.

Таблетированный дизентерийный бактериофаг получали по технологии, описанной в примере 1, без предварительной концентрации фаголизатов, поскольку активность данных бактериофагов превышает лимитированный титр 10^-7 . Приготовлено 6 экспериментальных серий таблетированного дизентерийного бактериофага. При растворении 1 таблетки массой 0,1 г в 20 мл питательной среды титр бактериофага был не ниже 10^-4 .

Пример 3. Получение таблетированного секстафага (пиобактерифага).

Секстафаг представляет собой смесь шести фагов: фильтратов фаголизатов культур стафилококков, стрептококков, синегнойной палочки, кишечной палочки, клебсиелл и протея, полученных на казеиново-кислотной среде. После сведения в один объем в равных соотношениях фильтратов фаголизатов вышеперечисленных культур смесь концентрируют в 100 раз и используют для приготовления таблеток, как описано в примере 1. Однако для стабилизации стафилококкового бактериофага лактозу растворяют в фаголизате, а для сохранения активности стрептококкового бактериофага сушку проводят в вакууме при остаточном давлении не более 0,002 МПа. Возможно сочетание воздушной и вакуумной сушки. Вакуум необходим при влажности массы менее 20%. Приготовлено 16 экспериментальных серий секстафага в таблетках. При растворении 1 таблетки массой 0,1 г в 20 мл питательной среды титры всех фагов не ниже 10^-4 и сохраняются при температуре (6±4)°С не менее одного года.

Использованные источники

1. Чернов В.И. Изыскание эффективного метода сушки дизентерийного бактериофага. Бактерийные и вирусные препараты. -Вып.9. - Уфа, 1968, с.218-221.

2. Крисс А.Е., Диденко С.И. Меловые адсорбаты бактериофагов, как терапевтические препараты. Бюлл. экспер. биологии и медицины. - 1944, т.ХVIII, вып.4-5, с.25-28.

Формула изобретения

Фармацевтическая композиция, содержащая бактериофаги, высушенные с наполнителями без лиофилизации, в виде таблеток с желудочно-резистентным покрытием, отличающаяся тем, что она содержит на одну таблетку массой 0,1 г бактериофаги с титром по Аппельману не менее 10 ^-4 и компоненты в следующем соотношении, мас.%:

Натрий карбоксиметилцеллюлоза 0,1-1,0

Кальция карбонат 70,0-85,0

Лактоза и (или) маннит 5,0-15,0

Микрокристаллическая целлюлоза 2,0-8,0

Карбоксиметилкрахмал 1,0-4,0

Кальция или магния стеарат 0,25-1,0

2. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бактериофаги, высушенные с наполнителями без лиофилизации, отличающийся тем, что в фаголизат до сушки дополнительно вводят синтетические водорастворимые полимеры, а в наполнитель или в фаголизат вводят сахара (лактозу и/или маннит), причем сушку проводят в вакууме до влажности 1-2%.

3. Способ получения фармацевтической композиции по п.2, отличающийся тем, что в качестве водорастворимых полимеров использованы производные целлюлозы, или поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, или полиэтиленгликоли с молекулярной массой 4000 или 6000, или натрия альгинат.

4. Способ получения фармацевтической композиции по пп.2 и 3, отличающийся тем, что в качестве производных целлюлозы использованы натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, или оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза.