Способ получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида (тизанидина) формулы I

который является высокоэффективным лекарственным средством и применяется в медицинской практике в качестве миорелаксанта центрального действия. Способ заключается в конденсации N,N- диметилдихлорметилениммоний хлорида с 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензтиадиазолом в органическом растворителе с последующей обработкой образующегося α-хлорформамидина формулы R-N=C(CI)N(CH₃)₂, где R = 5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил, этилендиамином. Получаемый при этом промежуточный продукт формулы R-N=C(NH-CH₂-CH₂-NH₂)N(CH₃)₂ обрабатывают соляной кислотой, нагревают в органическом растворителе и выделяют гидрохлорид 5-хлор-4[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола I. Способ технологически прост и позволяет получать препарат с высоким выходом непосредственно в виде гидрохлорида.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида (тизанидина; I). Тизанидин в виде гидрохлорида является высокоэффективным лекарственным средством и применяется в медицинской практике в качестве миорелаксанта центрального действия.

Известен ряд способов синтеза тизанидина [Патент США №3.843.668, кл. C 07 D 91/68, опубл. 22 окт. 1974 г.; Патент ФРГ №36.10.407, кл. C 07 D 417/12, опубл. 1 окт. 1987 г.], согласно которым препарат получают в результате взаимодействия этилендиамина с производными 2,1,3-бензтиадиазола формулы II-IV с выходом 40-70%:

Главным недостатком этих методов является технологическая сложность получения соединений II-IV, а также высокая токсичность летучих меркаптанов, выделяющихся в случае взаимодействия тиомочевин II, III с этилендиамином.

Тизанидин (I) также может быть получен из имидазолинов V, VI при взаимодействии с 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензтиадиазолом (VII) [Патент Японии №08176150, кл. C 07 D 417/12, опубл. 9 июля 1996 г.; Европейский патент №0.644.192, кл. C 07 D 417/12, опубл. 18 декабря 1996 г.] по схеме:

В случае использования малодоступного 2-хлоримидазолина-2 (V) тизанидин получается в виде основания с выходом около 30%, а при взаимодействии 1-ацилимидазолидинона-2 (VI) с амином VII процесс проводят в течение 30-50 ч в присутствии 20-кратного избытка хлорокиси фосфора. Выход основания тизанидина при этом составляет 70-80%.

Нами разработан принципиально новый способ получения тизанидина I из амина VII и N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорида (VIII). Согласно предлагаемому нами методу, “иммоний хлорид” VIII, полученный из тетраметилтиурамдисульфида (IX) [H.G.Vich, Z.Janousek, Angew.Chem., 85, №19, 837 (1973 г.)], конденсируют с амином VII в органическом растворителе, например в хлористом метилене, и получают N,N-диметил-N¹-(5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил)-α-хлорформамидин (X). Из Х при взаимодействии с этилендиамином и последующим нагреванием образующегося N₁N-диметил-N¹-(5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил)-N¹¹-(β-аминоэтил)гуанидина (XI) в органическом растворителе, например в этиленгликоле, в присутствии хлористого водорода получают тизанидин гидрохлорид I:

Метод технологически прост, осуществляется с выделением только одного промежуточного продукта Х и обеспечивает высокий выход тизанидина, получаемого в процессе синтеза в виде гидрохлорида.

Пример 1. Получение N,N-диметил-N¹-(5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил)-α-хлорформамидина (X)

К суспензии 8,6 г “иммоний хлорида” VIII, полученного из 7,05 г тиурама IX, в 40 мл хлористого метилена прибавляют при кипении 8,18 г амина VII в 40 мл хлористого метилена и кипятят 1,5 ч; затем растворитель отгоняют, остаток разбавляют петролейным эфиром, осадок отфильтровывают, получают 11 г Х (90%) т.пл. 88-90°С (из петролейного эфира).

Найдено, %: С 39.21; Н 3,05; N 20,41; S 11,47; Cl 25,82.

Вычислено, %: С 39.28; Н 2,92; N 20,36; S 11,65; Cl 25,77.

Пример 2. Получение 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида (I) (тизанидина гидрохлорида)

К 22 мл этилендиамина прибавляют 11 г хлорформамидина Х и перемешивают при 25-40°С в течение 30 мин. Полученный раствор разбавляют 70 мл воды, осадок XI отфильтровывают, промывают 20 мл воды. Влажный продукт суспендируют в 25 мл воды, подкисляют до рН 1 35%-ной водной соляной кислотой, затем воду отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 25 мл этиленгликоля и кипятят 2 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 10 мл воды, размешивают и осадок отфильтровывают, промывают водой и ацетоном. Получают 6 г тизанидина гидрохлорида, что составляет 52% от теоретического в расчете на хлорформамидин Х и 47,1% - в расчете на амин VII. Т.пл. 290-292°С.

Способ получения 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорида (тизанидина гидрохлорида), характеризующийся тем, что N,N-диметилдихлорметилениммоний хлорид формулы (СН₃)₂N⁺=CCl₂C1^- конденсируют с 5-хлор-4-амино-2,1,3-бензтиадиазолом в органическом растворителе, например в хлористом метилене, образующийся α-хлорформамидин формулы R-N=C(Cl)N(CH₃)₂, где R обозначает 5-хлор-2,1,3-бензтиадиазол-4-ил, обрабатывают этилендиамином, получая промежуточный продукт формулы R-N=C(NH-CH₂-CH₂-NH₂)N(CH₃)₂, который обрабатывают соляной кислотой и нагревают в органическом растворителе, например этиленгликоле, и выделяют 5-хлор-4-[(2-имидазолин-2-ил)амино]-2,1,3-бензтиадиазола гидрохлорид (тизанидина гидрохлорид).