Способ получения бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения комплексного соединения бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата -лекарственного препарата ацизола, являющегося эффективным антидотом и антигипоксантом. Способ получения I проводят в отсутствие органических растворителей при 20-35°C при мольном соотношении 1-винилимидазол : цинкдиацетат в интервале от 10:1 до 3:1. Способ позволяет исключить из технологического процесса пожаро- и взрывоопасные растворители при повышении выхода высокочистого фармакопейного ацизола до 99,8%.

 

Изобретение касается усовершенствованного способа получения комплексных соединений - замещенных азолов, конкретно - получения бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата - лекарственного препарата ацизола, являющегося эффективным антидотом и антигипоксантом. Описывается способ получения комплексного соединения 1-винилимидазола с цинкдиацетатом состава 2:1, отличающийся тем, что реакцию проводят в отсутствие органических растворителей в растворе избытка реагента - 1-винилимидазола, при температуре 20-35°С и мольном соотношении лиганд : соль в интервале от 10:1 до 3:1. Преимущество данного способа заключается в том, что он позволяет исключить из технологического процесса пожаро- и взрывоопасные растворители, стадии растворения в них исходных соединений, снизить производственные затраты и способствует повышению выхода до 99,8% высокочистого фармакопейного ацизола.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к усовершенствованию способа получения металлокомплексов на основе замещенных азолов и может быть использовано для синтеза бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата («ацизол»^®, товарный знак №198457, «acizolum»^®, товарный знак №199574) - высокоэффективного антидота монооксида углерода (Патенты РФ №№2070201, 2038079). Ацизол разрешен в качестве антидота для защиты при отравлениях угарным газом и другими продуктами горения для медицинского применения и промышленного выпуска (регистрационное удостоверение Р №001936/01-2002 от 02.12.2002 г.). Проявляя высокую антигипоксантную активность (Патент РФ №2115653), ацизол эффективен также при лечении и для профилактики псориаза (Патент РФ №2204392).

Известен способ получения антидота окиси углерода, а именно комплекса бис-(1-винилимидазол)цинкдихлорида, основанный на взаимодействии лиганда и соли в абсолютном этиловом спирте, который позволяет получать антидот с выходом 92% (Авт. свид. СССР №1822155). Недостатком данного способа являются значительные затраты на выделение целевого продукта (многократное промывание спиртом образующегося комплекса и сушка его в вакууме).

Известен также пример синтеза комплекса бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата по реакции 1-винилимидазола с кристаллогидратом диацетата цинка (Zn(OCOCH₃)₂·2H₂О в ацетоно-эфирной смеси (1:3). Выход ацизола при использовании данного метода равен 90% (Патент РФ №2070201). Способ получения ацизола с выходом 85% описан в патенте РФ №2115653 и основан на взаимодействии безводного диацетата цинка с 1-винилимидазолом в смеси ацетон : эфир (1:1). Однако для полной выкристаллизации комплекса из маточного раствора и их разделения требуется охлаждение реакционной смеси до 0-5°С.

Известен Патент РФ №2118960 на технологическую линию получения бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата (выход 89-93%), по которому, благодаря обеспечению возможности предварительного растворения 1-винилимидазола в ацетоно-эфирной смеси и обезвоживания диацетата цинка достигается предотвращение растворения образующегося металлокомплекса в маточном растворе в процессе его синтеза.

Недостатками всех перечисленных выше методов являются использование в процессе получения ацизола пожаро- и взрывоопасных растворителей, трудоемкость его выделения, что приводит к высоким производственным затратам, а также недостаточно высокий выход готового продукта.

Нами предлагается усовершенствованный метод получения высокочистого ацизола с количественным выходом 99,8%. Технической задачей данного изобретения является упрощение и удешевление способа получения ацизола за счет изменения условий процесса, устранения подготовительных стадий, а также сложного выделения и очистки целевого продукта.

Поставленная задача достигается тем, что предлагается осуществлять процесс комплексообразования цинкдиацетата непосредственно в избытке реагента - 1-винилимидазола (в интервале соотношения исходных соединений - 1-винилимидазол : безводный диацетат цинка от 10:1 до 3:1) без использования каких-либо органических растворителей, при комнатной температуре (20-25°С) и перемешивании. При этом без дополнительного охлаждения обеспечивается полная кристаллизация целевого цинкового комплекса в реакционной смеси. После отделения ацизола фильтрацией не вступивший в реакцию 1-винилимидазол может быть повторно направлен для синтеза целевого металлокомплекса.

Этот способ позволяет получить ацизол высокой степени чистоты (99,5%). Физико-химические параметры выделенных образцов препарата соответствуют данным спецификации по ФСП на субстанцию ацизола (№ 42-0409-2691-02).

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. К 19,76 г (0,21 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 3,85 г (0,021 моль) Zn(OCOCH₃)₂ (соотношение реагентов 10:1). Выпавший белый мелкодисперсный осадок отфильтровывают на воронке Шотта, промывают толуолом, сушат на воздухе, получают 6,94 г (89%) комплекса бис-(1-винилимидазол) цинкдиацетата с т. пл. 104-106°С.

Найдено, %: С 45,27; Н 4,73; N 14,90; Zn 17,62. C₁₄H₁₈N₄О₄Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ λ_max225 нм.

Пример 2. К 19,76 г (0,21 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 5,50 г (0,03 моль) Zn(ОСОСН₃)₂ (соотношение реагентов 7:1). Выпавший белый мелкодисперсный осадок отфильтровывают на воронке Шотта, промывают толуолом, сушат на воздухе, получают 10,03 г (90%) комплекса бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т. пл. 103-105°С.

Найдено, %: С 45,07; Н 4,82; N 14,99; Zn 17,47. C₁₄H₁₈N₄О₄Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ λ_max224 нм.

Пример 3. К 18,82 г (0,20 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 9,17 г (0,05 моль) Zn(ОСОСН₃)₂ (соотношение реагентов 4:1). Выпавший белый мелкодисперсный осадок отфильтровывают на воронке Шотта, промывают толуолом, сушат на воздухе, получают 18,54 г (99,8%) комплекса бис-(1-винилимидазол) цинкдиацетата с т. пл. 104-105°С.

Найдено, %: С 45,37; Н 4,86; N 14,89; Zn 17,63. C₁₄H₁₈N₄О₄Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ λ_max225 нм.

Пример 4. К 19,76 г (0,21 моль) 1-винилимидазола при 20-25°С и перемешивании постепенно прибавляют 12,84 г (0,07 моль) Zn(ОСОСН₃)₂ (соотношение реагентов 3:1). После полного внесения соли в реакционную смесь к образовавшемуся при этом вязкому белому осадку добавляют 20 мл толуола, перемешивают, мелкодисперсный осадок отфильтровывают на воронке Шотта, промывают толуолом, сушат на воздухе, получают 25,81 г (99,23%) комплекса бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата с т. пл. 105-107°С.

Найдено, %: С 45,29; Н 4,85; N 14,99; Zn 17,59. C₁₄H₁₈N₄О₄Zn. Вычислено, %: С 45,21; Н 4,84; N 15,07; Zn 17,61. УФ λ_max223 нм.

Инфракрасные спектры всех полученных по данной методике образцов ацизола имеют полное совпадение полос поглощения с полосами спектра контрольного образца по положению и интенсивностям полос.

Таким образом, показано, что высокочистый бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетат (ацизол) может быть получен значительно более простым способом по сравнению с ранее известными методами. Реализация предлагаемого способа в промышленном масштабе на стандартном оборудовании позволит исключить из процесса пожаро- и взрывоопасные растворители (ацетон, эфир), высокие затраты на извлечение целевого продукта и повысить, практически до количественного, его выход, а существенное снижение времени процесса и энергетических затрат не повлияет на фармакопейную чистоту ацизола.

Используемая литература

1. Патент РФ №2070201. Бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетат как антидот окиси углерода. Домнина Е.С., Скворцова Г.Г., Воропаев В.Н., Урюпов О.Ю., Маслов В.В. // БИ 1996.№34.

2. Патент РФ №2038079. Антидот окиси углерода. Домнина Е.С., Скушникова А.И., Воронков М.Г., Урюпов О.Ю., Тиунов Л.А., Руказенков Э.Д., Чумаков В.В., Арутюнян С.И., Соколовская Т.М., Серов В.А., Жилеев В.Т.//БИ 1995. №18.

3. Патент РФ №2115653. Комплексные соединения имидазолов, проявляющие антидотную и антигипоксантную активность. Скушникова А.И., Домнина Е.С., Тиунов Л.А., Чумаков В.В., Баринов В.А., Бородавке В.К.//БИ 1998. №20.

4. Патент РФ №2204392. Средство для лечения псориаза. Бабаниязов Х.Х., Бабаниязова З.Х., Трофимов Б.А., Станкевич В.К., Байкалова Л.В., Нечипоренко С.П., Гришак Д.Д., Шилов В.Н., Баринов В.А. // БИ 2003. №14.

5. Авт. свид. СССР №1822155 (от 31.03.1976). Бис-(1-винилимидазол)цинкдихлорид как антидот окиси углерода. Домнина Е.С., Скворцова Г.Г., Ивлев Ю.Н., Урюпов О.Ю., Виноградов В.М. // БИ 1995. №4.

6. Патент РФ №2118960. Линия получения бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата. Домнина Е.С., Скушникова А.И. // БИ 1998. №26.

Способ получения бис-(1-винилимидазол)цинкдиацетата (ацизола) взаимодействием диацетата цинка с 1-винилимидазолом, отличающийся тем, что процесс проводят при мольном соотношении 1-винилимидазол: цинкдиацетат в интервале от 10:1 до 3:1.