Фармацевтическая композиция, обладающая церебровазодилатирующей и ноотропной активностью
Владельцы патента RU 2262931:
Закрытое акционерное общество "Канонфарма продакшн" (RU)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, обладающей церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, включающей в качестве активных компонентов винпоцетин и пирацетам. Композиция обладает высокой эффективностью при более низких дозах за счет синергетического эффекта и обладает высокой биодоступностью. 2 з.п. ф-лы, 9 табл.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей церебровазодилатирующей и ноотропной активностью.
Широкое распространение в медицинской практике получил (3α,16α)-эбурнаменин-14-карбоновой кислоты этиловый эфир (винпоцетин), применяемый при нарушениях мозгового кровообращения различного происхождения [НД 42-9175-98. Винпоцетин]. Он используется как известное церебровазодилатирующее средство: улучшает мозговое кровообращение, вызывает небольшое снижение системного артериального давления, расширение сосудов головного мозга, усиление кровотока и улучшение снабжения мозга кислородом и глюкозой. Повышает устойчивость клеток головного мозга к гипоксии, облегчая транспорт кислорода и субстратов энергетического обеспечения к тканям (вследствие уменьшения сродства к нему эритроцитов, усиления поглощения и метаболизма глюкозы, переключая его в энергетически более выгодное аэробное направление). Улучшает микроциркуляцию в головном мозге за счет уменьшения агрегации тромбоцитов, снижения вязкости крови, увеличения деформируемости эритроцитов.
Известна твердая лекарственная форма винпоцетина в виде таблетки, включающей винпоцетин и вспомогательные вещества, м.ч.: винпоцетин 1,0; коллоидная кремниевая кислота 0,25; крахмал 19,25; лактоза 28,0; тальк 1,0; стеарат магния 0,5 (ЕР 0305181, 1989 г.). Препарат имеет низкое соотношение действующего вещества к целевым добавкам, что обусловливает увеличение длительности курса лечения и введение в организм большого количества неблагоприятно воздействующего на организм талька.
Известен препарат винпоцетина в виде таблетки, содержащей (м.ч.): винпоцетина 1,0; лактозы 22,8; микрокристаллической целлюлозы 2,7; стеарата магния 0,54 (ЕР 0689844, 1996 г.). Данная лекарственная форма характеризуется медленным высвобождением винпоцетина (менее 20% в течение часа).
Известен препарат для улучшения мозгового кровообращения Винпоцетин-Акри таблетки (патент РФ 2155039, 2000 г.). Он выполнен в виде таблеток и содержит в качестве действующего вещества винпоцетин, а в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ крахмал, лактозу, соль стеариновой кислоты и кремнийсодержащее соединение (аэросил) при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч.: винпоцетин 1,0; аэросил 0,3-3,64; крахмал 4,3-12,4; соль стеариновой кислоты 0,05-0,2.
Известен препарат для улучшения мозгового кровообращения Таблетки винпоцетина 0,005 г [ВФС 42-2937-99. Таблетки винпоцетина 0,005 г]. Он содержит винпоцетина 0,0050 г и вспомогательных веществ (сахар молочный 0,1965; аэросил 0,0010; крахмал картофельный 0,0400; тальк 0,0050; магний стеариновокислый 0,0025).
Для более 20 препаратов, зарегистрированных в РФ под 6 торговыми названиями, лекарственной формой субстанции винпоцетина являются таблетки или растворы для инфузий [Регистр лекарственных средств России (РЛС 2001). - М.: "РЛС", 2000]. Все они в большей или меньшей степени имеют характерные для таблетированной формы отмеченные недостатки и реализуют только присущие субстанции винпоцетина механизмы фармакологического действия.
Известен 2-оксо-1-пирролидинацетамид (пирацетам), который обладает ноотропным действием при очень низкой токсичности: оказывает положительное влияние на обменные процессы мозга, улучшает интегративную деятельность головного мозга, улучшает микроциркуляцию, не оказывая при этом сосудорасширяющего действия, оказывает защитное действие при повреждениях головного мозга, вызываемых гипоксией, интоксикациями, электрошоком, повышает умственную активность, усиливает мозговой кровоток, не обладает седативным, психостимулирующим влиянием [ФС 42-1943-99 Пирацетам].
В России зарегистрировано более 150 препаратов пирацетама с 16 торговыми названиями.
Известен препарат Пирацетам 0,4 г в капсулах [ВФС 42-8449-98. Пирацетам 0,4 г в капсулах]. Он содержит на 1 капсулу: пирацетама 0,4 г, кальция стеарата 0,0043 г, магния карбоната основного до массы содержимого капсулы 0,43 г.
Известно, что пирацетам повышает эффекты усиливающих мозговое кровообращение средств [Регистр лекарственных средств России (РЛС 2001). М.: "РЛС", 2000].
Задачей данного изобретения является создание нового комбинированного препарата в твердой лекарственной форме, обладающего одновременно церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, повышение эффективности действия активных веществ в композиции при лечении указанных заболеваний, упрощение хранения препарата и его транспортировки.
Поставленная задача решается тем, что фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, содержит в качестве активных ингредиентов винпоцетин и пирацетам и фармацевтически приемлемые носители при следующем содержании активных ингредиентов, г:
| винпоцетин | 0,0045-0,0150 |
| пирацетам | 0,36-1,2 |
Содержание винпоцетина и пирацетама в пересчете на 100 мас.% всей композиции составляет: винпоцетин 0,29-2,83 мас.%, пирацетам 75,4-77,7 мас.%, остальное фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
В качестве фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей могут быть, например, использованы лактоза (сахар молочный), стеариновая кислота и ее соли, предпочтительно кальция или магния, сорбит кристаллический, поливинилпирролидон, лаурилсульфат натрия, производные целлюлозы и другие фармацевтически пригодные носители и наполнители.
Согласно изобретению композиция может быть выполнена в форме капсул и таблеток, предпочтительно в форме капсул.
Капсулы получают по следующей технологии. Например, порошки винпоцетина, пирацетама, сахара молочного тщательно перемешивают в течение 20-30 мин, прибавляют соль стеариновой кислоты и перемешивают еще 20 мин. Полученную смесь фасуют в твердые желатиновые капсулы. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета - имеет сыпучесть 8,7±0,6 г/с и насыпную плотность 778±18 кг/м3.
Полученные капсулы были испытаны на подлинность и другие требования согласно ГФ XI. Так однородность дозирования составила 7,5% (при норме 10,0%), распадаемость 9,5 - 18 мин (при норме не более 30 мин), высвобождение за 45 мин 81-88% (при норме не менее 75%).
Способ получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в форме таблеток включает стадии смешения действующего начала с основными наполнителями, влажное и сухое гранулирование, опудривание сухого гранулята и таблетирование. Распадаемость таблеток составила менее 3 минут (норма - до 15 мин), растворимость - более 80 мас.% за 30 мин (норма не менее 75 мас.% за 45 мин), прочность 108-109 Н, истираемость менее 1 мас.% (норма до 3 мас.%).
В зарубежных фармакопеях аналогичная фармацевтическая композиция не описана, разработана на основании данных, полученных при анализе опытно-промышленных серий препарата, наработанных ЗАО "Канонфарма продакшн" и заложенных в основу регламента на производство препаратов. Данная композиция позволяет повысить эффективность терапевтического лечения больного за счет подобранных количеств активных ингредиентов и широких возможностей варьирования соотношения между ними, а также синергетического эффекта.
Согласно изобретению ЗАО "Канонфарма продакшн" разработан, зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению фармацевтический препарат Винпотропил (регистрационный номер №002632/01 - 2003).
Фармацевтический препарат Винпотропил содержит в качестве активных ингредиентов винпоцетина 0,005 г и пирацетама 0,4 г, а также вспомогательные вещества - лактозу и стеарат кальция. Препарат выполнен в форме капсул.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (табл. 1-4).
| Таблица 1 Состав композиций, выполненных в форме капсул | |||||
| № варианта | Ингредиенты | № композиции и содержание ингредиентов в капсуле, г | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Винпоцетин | 0,0045 | 0,0045 | 0,0055 | 0,0055 | |
| I | Пирацетам | 0,3600 | 0,4400 | 0,3600 | 0,4400 |
| Лактоза | 0,0990 | 0,1210 | 0,0990 | 0,1210 | |
| Стеарат кальция | 0,0045 | 0,0055 | 0,0045 | 0,0055 | |
| 5 | 6 | 7 | 8 | ||
| Винпоцетин | 0,0045 | 0,0045 | 0,0055 | 0,0055 | |
| II | Пирацетам | 0,3600 | 0,4400 | 0,3600 | 0,4400 |
| Сорбит кристаллический | 0,0660 | 0,0800 | 0,0660 | 0,0800 | |
| Поливинилпирролидон | 0,0330 | 0,0400 | 0,0330 | 0,0400 | |
| Смесь стеарата магния с лаурилсульфатом натрия (80:20, в мас.%) | 0,0032 | 0,0038 | 0,0032 | 0,0038 | |
| 9 | 10 | 11 | 12 | ||
| Винпоцетин | 0,0056 | 0,0056 | 0,0150 | 0,0150 | |
| III | Пирацетам | 0,4500 | 1,2000 | 0,4500 | 1,2000 |
| Метилцеллюлоза | 0,0620 | 0,1600 | 0,0620 | 0,1600 | |
| Коллидон CL | 0,0210 | 0,0330 | 0,0210 | 0,0330 | |
| Кислота стеариновая | 0,0010 | 0,0030 | 0,0010 | 0,0030 |
| Таблица 2 Состав композиций, выполненных в форме таблетки | |||||
| № варианта | Ингредиенты | № композиции и содержание ингредиентов в таблетке, г | |||
| 13 | 14 | 15 | 16 | ||
| III | Винпоцетин | 0,0056 | 0,0056 | 0,0150 | 0,0150 |
| Пирацетам | 0,4500 | 1,2000 | 0,4500 | 1,2000 | |
| Сорбит кристаллический | 0,1200 | 0,1800 | 0,1200 | 0,1800 | |
| Смесь поливинилпирролидонов: | |||||
| - коллидон 30 | 0,0560 | 0,1500 | 0,0560 | 0,1500 | |
| - коллидон CL | 0,0220 | 0,0330 | 0,0220 | 0,0330 | |
| Стеарат магния | 0,0012 | 0,0036 | 0,0012 | 0,0036 |
| Таблица 3 | ||||
| № композиции | Показатель | |||
| Распадаемость, мин | Растворимость, % за 30 мин (норма 75% за 45 мин) | Прочность, Н | Истираемость, мас.% | |
| 1 | 16 | 73,0 | - | - |
| 2 | 18 | 71,4 | - | - |
| 3 | 18 | 70,8 | - | - |
| 4 | 17 | 71,5 | - | - |
| 5 | 10,0 | 72,8 | - | - |
| 6 | 10,0 | 73,5 | - | - |
| 7 | 9,5 | 74,8 | - | - |
| 8 | 9,5 | 73,2 | - | - |
| 9 | 10,5 | 74,1 | - | - |
| 10 | 10,0 | 73,8 | - | - |
| 11 | 10,5 | 72,5 | - | - |
| 12 | 10,5 | 74,0 | - | - |
| 13 | 2,5 | 82,9 | 108 | 0,1 |
| 14 | 2,5 | 84,8 | 109 | 0,13 |
| 15 | 2,0 | 87,5 | 108 | 0,12 |
| 16 | 2,5 | 84,8 | 108,5 | 0,2 |
| Таблица 4 Результаты анализа модельных смесей Винпотропила по изобретению в капсулах | ||||
| № п\п | Наименование | Заложено в модельную смесь на одну капсулу, г | Определено | |
| Винпоцетина, г | Относительная ошибка, % | |||
| Винпоцетин | 0,0050 | 0,004936 | -1,26 | |
| 1 | Пирацетам | 0,4000 | 0,4093 | +2,32 |
| Наполнители | до массы 0,5200 | |||
| Винпоцетин | 0,0054 | 0,00530 | -1,84 | |
| 2 | Пирацетам | 0,3700 | 0,3611 | -2,41 |
| Наполнители | до массы 0,5200 | |||
| Винпоцетин | 0,0046 | 0,00471 | +2,37 | |
| 3 | Пирацетам | 0,4300 | 0,4215 | -1,98 |
| Наполнители | до массы 0,5200 | |||
| Винпоцетин | 0,0050 | 0,00493 | -1,39 | |
| 4 | Пирацетам | 0,4300 | 0,4431 | +3,04 |
| Наполнители | до массы 0,5200 | |||
| Винпоцетин | 0,0046 | 0,0472 | +2,67 | |
| 5 | Пирацетам | 0,400 | 0,3928 | -1,81 |
| Наполнители | до массы 0,520 | |||
| Винпоцетин | 0,0050 | 0,00492 | -1,58 | |
| 6 | Пирацетам | 0,4300 | 0,4176 | -2,88 |
| Наполнители | до массы 0,520 | |||
| Винпоцетин | 0,0046 | 0,00466 | +1,21 | |
| 7 | Пирацетам | 0,400 | 0,4108 | +2,69 |
| Наполнители | до массы 0,520 |
Примечания:
1. Модельные смеси готовили из расчета на 10 капсул.
2. Предложено определение подлинности винпоцетина в комбинированном препарате методом ВЭЖХ одновременно с определением его количественного содержания в препарате. Тем же методом проводят определение подлинности пирацетама (табл. 5).
| Таблица 5 Исследование высвобождения винпоцетнна из Винпотропила по изобретению в капсулах | |||||||
| № серии | Содержание винпоцетина в капсуле, г | Количество суммы ксантонов | |||||
| 15 мин | 30 мин | 45 мин | |||||
| г | % | г | % | г | % | ||
| 010701 | 0,00522 | 0,00261 | 50,0 | 0,00373 | 71,5 | 0,00437 | 83,8 |
| 020701 | 0,00515 | 0,00248 | 48,1 | 0,00361 | 70,1 | 0,00435 | 84,5 |
| 030701 | 0,00491 | 0,00224 | 45,7 | 0,00345 | 70,3 | 0,00431 | 87,8 |
| 040701 | 0,00502 | 0,00222 | 44,3 | 0,00346 | 68,9 | 0,00406 | 80,9 |
| 050701 | 0,00496 | 0,00249 | 50,2 | 0,00367 | 74,0 | 0,00411 | 82,8 |
| Среднее значение, % | 47,7±2,5 | 71,00±2,0 | 84,0±3,2 |
Было проведено исследование эффективности препарата Винпотропил на предмет синергизма заявляемой фармацевтической композиции винпоцетина и пирацетама.
Характеристика обследованных больных.
В исследование эффективности препарата Винпотропил были включены 90 человек (48 мужчин и 42 женщины) в возрасте от 42 до 70 лет (средний возраст 56,2 года) в соответствии с критериями включения и исключения (табл.6).
| Таблица 6 Критерии включения и исключения из исследования |
| Критерии включения в исследование |
| Ранний восстановительный период ишемического инсульта (от 4 недель до 6 месяцев) |
| Возраст от 40 до 70 лет |
| Критерии исключения из исследования |
| Наличие тяжелой соматической патологии |
| Выраженные когнитивные и эмоционально-волевые нарушения |
| Выраженные речевые нарушения |
| Применение в срок до 3 месяцев от начала исследования препаратов, включавших в свой состав винпоцетин и пирацетам |
72 пациента перенесли ишемический инсульт в каротидном бассейне, 18 больных - в вертебрально-базиллярном бассейне. Сроки от развития инсульта соответствовали раннему восстановительному периоду (с 4-й недели до 6 месяцев). Причинами цереброваскулярных расстройств были атеросклероз церебральных или прецеребральных артерий, гипертоническая болезнь, нарушения сердечного ритма или их сочетание. У всех больных диагноз церебрального инсульта был подтвержден компьютерной тамографией или магниторезонансной тамографией.
Больные получали стандартизированный 3-недельный курс терапии, различаясь только по одному компоненту:
1 группа (основная) состояла из 30 пациентов (17 мужчин и 13 женщин, средний возраст 55,9±3,4 года), получавших по 2 капсулы Винпотропила 3 раза в день, перорально;
Группы сравнения:
2 группа 20 больных (10 женщин и 10 мужчин, средний возраст 56,4±3,2 года) получали только винпоцетин в дозе 30 мг/сутки, перорально;
3 группа 20 больных (9 женщин и 11 мужчин, средний возраст 53,1±3,1 года) получали только пирацетам в дозе 1600 мг/сутки, перорально;
4 группа 20 больных (10 мужчин и 10 женщин, средний возраст 57,0±2,3 года) получали винпоцетин в дозе 30 мг/сутки и пирацетам в дозе 1600 мг/сутки, перорально.
Методы исследования
Всем больным на 1-й и 21-й день исследования проводилась оценка неврологического и нейропсихологического статуса. При исследовании неврологического статуса проводилась балльная оценка выраженности субъективных симптомов: головной боли, головокружения, шума в ушах, нарушения сна, утомляемости и степени снижения памяти. Для этого использовали 5-шаговые балльные рейтинговые шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого субъективного симптома (от 0 (нет нарушений) до 4 (грубые нарушения)). Для оценки внимания использовали пробу Бурдона. Динамика уровней депрессии, тревоги и ипохондрии исследовалась при помощи шкалы Бека, тестов Спилберга и Шихана.
Результаты и обсуждение.
Из исследования были исключены 2 пациента основной группы и 6 человек из групп сравнения. Причиной в большинстве случаев была необходимость коррекции стандартной терапии, несвязанной с развитием побочных эффектов. Только у 5% больных, получавших Винпотропил, было отмечено появление болей в области желудка и диспепсических явлений, тогда как аналогичные жалобы были отмечены у 20% больных 4 группы сравнения, получавших одновременно винпоцетин и пирацетам. Вероятно, это связано с механическим воздействием, оказываемым увеличенным количеством таблеток.
На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика состояния пациентов в виде регресса субъективных симптомов (табл.7).
| Таблица 7 Динамика среднего балла в выраженности субъективных симптомов | ||||||||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |||||
| до | после | до | после | до | после | до | после | |
| Головная боль | 2,1 | 1,4* | 2,0 | 1,6 | 1,9 | 1,6 | 2,1 | 1,5* |
| ↓ 33% | ↓ 29% | |||||||
| Головокружение | 1,6 | 0,9* | 1,5 | 1,0* | 1,6 | 1,3 | 1,5 | 1,1* |
| ↓ 44% | ↓ 33% | ↓ 27% | ||||||
| Шум в голове | 1,2 | 0,9 | 1,3 | 0,9 | 1,3 | 1,0 | 1,3 | 1,0 |
| Утомляемость | 2,3 | 1,4* | 2,0 | 1,5 | 2,2 | 1,4* | 2,1 | 1.4* |
| ↓ 39% | ↓ 36% | ↓ 33% | ||||||
| Снижение памяти | 1,8 | 1,2* | 1,8 | 1,5 | 1,9 | 1,3* | 1,7 | 1,2* |
| ↓ 33% | ↓ 32% | ↓ 29% | ||||||
| Нарушение сна | 1,6 | 0,9* | 1,7 | 1,1* | 1,6 | 1,2 | 1,5 | 0,9* |
| ↓ 44% | ↓ 35% | ↓ 40% | ||||||
| *- различия до и после лечения являются значимыми (р<0,05) |
В основной группе (получавшей Винпотропил) отмечено достоверное (р<0,05) уменьшение как среднего рейтингового балла по оценке выраженности головной боли, головокружения, снижения памяти и повышенной утомляемости, так и число больных, у которых оценки по этому показателю превышали один балл, т.е. жалоба отсутствует или беспокоит редко. В этой группе выявили достоверное отличие в распределении больных по выраженности жалоб от 0 до 4 для симптомов: головная боль, головокружение и утомляемость (р<0,05). В группах сравнения имела место менее отчетливая положительная динамика состояния.
Результаты проверки внимания обследованных больных представлены в табл.8.
| Таблица 8 Динамика восстановления внимания | ||||||||
| Показатель | Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | ||||
| до | после | до | после | до | после | до | после | |
| Продуктивность | 114 | 135,2* | 136,8 | 149 | 150,3 | 156 | 142 | 151 |
| внимания | ↑ 19% | |||||||
| Показатель точности выполнения | 0,82 | 0,93* | 0,88 | 0,90 | 0,89 | 0,92 | 0,87 | 0,91 |
| ↑ 13% | ||||||||
| Показатель продуктивности | 645 | 697,5* | 660 | 675 | 667,5 | 690 | 658 | 669 |
| внимания | ↑ 8% | |||||||
| * - различия до и после лечения являются значимыми (р<0,05) |
Как видно из представленных в таблице данных, у больных исходно отмечено значительное расстройство внимания, проявляющееся неустойчивостью и истощаемостью, вплоть до невозможности концентрации на каком-либо виде деятельности. После проведенного лечения показатели имели тенденцию к улучшению, однако не достигали нормальных значений. При этом различия являлись значимыми лишь у пациентов основной группы.
| Таблица 9 Динамика нейропсихологических показателей | ||||||||
| Показатель | Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | ||||
| до | после | до | после | до | после | до | после | |
| Тревога | 32,7 | 17,6* | 30,1 | 26,5 | 30,0 | 22,3* | 31,5 | 24,7* |
| ↓ 46% | ↓ 26% | ↓ 22% | ||||||
| Депрессия | 21,1 | 20,2 | 17,8 | 15,3 | 19,3 | 17,6 | 18,1 | 16,5 |
| Ипохондрия | 38 | 23* | 42 | 35* | 36 | 34 | 39 | 36 |
| ↓ 40% | ↓ 16% | |||||||
| * - различия до и после лечения являются значимыми (р<0,05) |
В результате проведенного лечения отмечены изменения показателей психологического статуса всех исследуемых больных (табл.9). Достоверное снижение уровня тревоги по тесту Спилберга отмечено у больных 3 и 4 групп, однако полученные показатели до и после лечения соответствовали уровню умеренной тревоги (21-40 баллов). В группе больных, получавших Винпотропил, средние показатели теста Спилберга после лечения стали соответствовать незначительному уровню тревоги (17,6 баллов). Показатели депрессии по шкале Бека под воздействием проведенного курсового лечения имели тенденцию к снижению, однако достоверно значимых отличий ни в одной из групп не отмечено. Максимальные изменения показателей соматизации тревоги (ипохондрии) по тесту Шихана отмечены в группах больных, получавших Винпотропил и винпоцетин.
Таким образом, на фоне приема Винпотропила позитивная динамика основных неврологических и нейропсихологических параметров была отмечена уже через 3 недели. Курс винпоцетина или пирацетама в варианте монотерапии приводил к изменению лишь некоторых показателей. Применение сочетания винпоцетина и пирацетама (группа 4) показало сходную динамику показателей (по сравнению с динамикой у больных основной группы), но гораздо менее выраженную и не всегда достигающую устойчивого достоверного отличия от показателей до лечения. Динамический контроль состояния больных раннего восстановительного периода ишемического инсульта позволил объективизировать клиническую ценность комбинации метаболической и вазоактивной терапии в составе одного комбинированного препарата. Лекарственный препарат Винпотропил усиливает метаболизм мозга как за счет нейрометаболического действия ноотропного компонента (пирацетама), так и за счет усиления кровотока и микроциркуляции (действие винпоцетина). Больные отмечали хорошую переносимость препарата и более удобную форму применения одной таблетки Винпотропила по сравнению с двумя таблетками ноотропного и вазоактивного препаратов.
1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая церебровазодилатирующей и ноотропной активностью, содержащая винпоцетин и пирацетам в качестве активных ингредиентов и фармацевтически приемлемые носители, при этом содержание активных ингредиентов составляет, г:
| Винпоцетин | 0,0045-0,0150 |
| Пирацетам | 0,36-1,2 |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме капсулы.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки.
