Алкоксизамещенные бензимидазольные соединения, содержащие их фармацевтические препараты и способ их применения

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (Ia), а также композиции для лечения желудочно-кишечных заболеваний на их основе и их комплексы, необязательно в сочетании с соединениями формулы (Ib). Описаны также фармацевтические препараты и способы получения этих соединений. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 9 н. и 19 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки США, порядковый номер 09/519976, поданной 7 марта 2000, каждая из них имеет приоритет по заявке США с порядковым номером 60/150878, поданной 26 августа, 1999, описание которой включено здесь в качестве ссылки.

Область изобретения

Изобретение в целом относится к новым фармацевтическим активным соединениям, содержащим их композициям, их фармацевтическим препаратам, способам их получения и способам их применения.

Предпосылки изобретения

В данной области известны различные соединения, используемые для ингибирования секреции желудочного сока которые включают класс бензимидазолзамещенных соединений, представителем которых является омепразол. Омепразол в настоящее время коммерчески доступен как лекарственный препарат PRILOSEC^®. В частности, в патенте США № 4255431 предложены такие безимидазолзамещенные соединения, в основном, описанные формулой (III) патента '431, которая, как утверждается, охватывает и омепразол. Также в патенте '431 предложены различные способы получения этих соединений.

В европейском патенте № 0124495 В1 предложены различные соли омепразола, а именно соли щелочных металлов формулы (I) по ссылке '495, которые включают соли лития, натрия, калия, магния и кальция, а также способы получения этих солей. Способы получения этих солей могут включать использование оснований гидроксида, алкоксида или амина или катионный обмен с использованием соли металла.

Erlandsson, P., et al. J. Chromatography, 532 (1990), стр.305-319 предлагают разделение (-) и (+) энантиомеров омепразола с помощью хроматографических методов. В данной статье предлагается проводить разделение по препаративной шкале, используя хиральную фазу на основе целлюлозы, например трисфенилкарбамоилцеллюлозу, нанесенную на 3-аминопропилсиликагель. Для такого разделения, как полагают, возможны другие схемы и способы.

В публикации РСТ № WO 94/27988 описаны соли индивидуальных энантиомеров омепразола и способы их получения. Способ включает разделение двух стереоизомеров диастереоизомерной смеси ацилоксиметилзамещенного бензимидазольного соединения, описываемой формулой (IV), представленной в этой опубликованной заявке, с последующим сольволизом каждого отдельного диастереомера в щелочном растворе. Получают соли индивидуальных энантиомеров и их выделяют путем нейтрализации водных растворов солей индивидуальных энантиомеров омепразола с помощью нейтрализующего агента.

В публикации РСТ № WO 96/02535 предложен способ энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров омепразола или их щелочных солей. В способе используются окислительный агент и хиральный титановый комплекс, которые могут включать соединение титана (IV).

В публикации РСТ № WO 98/54171 предложена магниевая соль (-) энантиомера омепразола. В публикации '171 также предложен способ синтеза вышеуказанной соли магния, а также соли калия (-) омепразола, которая может быть использована в качестве подходящего промежуточного соединения для получения соли магния. Обнаружено, что соль калия может быть использована при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта.

В патенте США №5386032 Brändström предложен улучшенный способ синтеза омепразола, который включает взаимодействие 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилтио]-1Н-бензимидазола с м-хлорпероксибензойной кислотой в метиленхлоридном растворе.

Исследования, касающиеся способов получения омепразола, указанных в этих ссылках, его солей, энантиомеров и солей энантиомеров, а также лекарственных препаратов, которые могут включать эти соединения, все проводятся в расчете на химическую структуру омепразола, которая была точно установлена, и ссылочное соединение или соединения, соответственно, получены с использованием ссылочных способов. Более конкретно, метоксильная группа в бензимидазольном кольце, как точно установлено, в соответствии с литературными данными, находится в 5 положении омепразола, рацемической смеси, и оптически чистого изомера омепразола, названного как эзомепразол или s-омепразол. В настоящее время заявители неожиданно обнаружили сложность структуры омепразола и относительную биологическую активность каждого из его ранее необнаруженных и неописанных признаков. Более конкретно, заявители подтвердили, что известные способы не позволяют получить отдельное соединение, имеющее метоксильную группу в 5 положении бензимидазольного кольца, как определено ранее, и все способы предшествующего уровня техники, а также все известные способы дают противоречивые результаты. Фактически было обнаружено, что омепразол, обычно указываемый как вещество, составляющее основу лекарства (в его твердом состоянии), представлен в виде двух фармацевтически активных соединений, имеющих метоксильную группу в бензимидазольном кольце в 6- и 5-положении. Кроме того, заявители обнаружили наличие второго хирального положения на плоскости пиридинового кольца в каждом из двух соединений, таким образом, каждое соединение имеет два изомера положения и четыре диастереомера. Итак, настоящее изобретение относится к указанным индивидуальным соединениям, а также к любым их солям, гидратам, сольватам, сочетаниям и их полиморфам, к композициям вышеуказанных соединений и к способам их получения, которые не изучались или не предполагались в предшествующем уровне техники, к фармацевтическим препаратам, соединениям, композициям и комплексам по настоящему изобретению и к способам их применения.

Настоящее изобретение в целом относится к соединениям, представленным формулами (Ia) и (Ib), к композициям соединений, представленным формулами (Ia) и (Ib), которые обычно являются со-кристаллизованными частично или полностью, к одной или нескольким фармацевтически приемлемыми солям, сольватам, гидратам или сочетаниям указанных соединений и композиций и к их комплексам. Предложены также отдельные диастереомеры и сочетания таких диастереомеров. Изобретение также относится к композициям и фармацевтическим препаратам вышеуказанных соединений. Способы получения вышеуказанных соединений также относятся к настоящему изобретению.

Более конкретно, настоящее описание относится к новым соединениям, в частности к соединениям по настоящему изобретению, которые имеют метоксильную группу в 6 положении бензимидазольного кольца, и композициям, содержащим соединения, имеющие метоксильные группы в 5- и 6-положениях, соответственно. Неожиданно было обнаружено, что эти отдельные соединения присутствуют в твердом состоянии и, кроме того, в виде со-кристаллов. Соотношение вышеуказанных изомеров может изменяться, и новые соединения, включающие мириады соотношений диастереомеров таких соединений, также относятся к данному изобретению. Каждое из них описано более подробно далее.

Изобретение также относится к способам введения таких соединений, композиций и комплексов по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в лечении, обычно при лечении заболеваний, связанных с нарушением желудочной секреции.

Как здесь используется, формы множественного числа в терминах солей, сольватов, гидратов и тому подобное относятся и к единственному числу и к множественному числу, например соль в единственном числе, соли во множественном числе, сольват в единственном числе, сольваты во множественном, гидрат в единичном числе, гидраты во множественном числе и тому подобное и их сочетания.

Эти и другие положения изобретения изложены далее более подробно.

Подробное описание предпочтительных воплощений изобретения

Далее изобретение описано более подробно с отсылкой к его предпочтительным вариантам воплощения. Однако, эти воплощения представлены для иллюстрации изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение, определенное в формуле изобретения.

В одном аспекте изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ia), как представлено ниже. Заявители неожиданно обнаружили, что это соединение в твердом состоянии не было изучено или не было предсказано в предшествующем уровне техники. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что это недавно обнаруженное соединение имеет два различных хиральных участка в твердом состоянии: (1) хиральный центр на сульфоксидной группе и (2) хиральную плоскость, расположенную на пиридинальной группе такого соединения. Более конкретно, далее было обнаружено, что когда R₄ является алкокси или другими соответствующими заместителями, такая группа, расположенная в определенной конфигурации, обычно перпендикулярна плоскости пиридина, благодаря пространственным затруднениям, вызванным двумя заместителями, расположенными в положениях R₃ и R₅, при условии, что R₃ и R₅ не представляют собой водород. Ориентация положения этого заместителя в твердом состоянии, предпочтительно метокси, дает хиральную плоскость, в которой часть или весь такой заместитель, предпочтительно метильный заместитель такой предпочтительной метокси группы, расположен или над, или под асимметричной пиридиновой хиральной плоскости. Однако, в растворе R₄ алкокси заместитель соединений, представленных здесь формулами Ia и Ib, необязательно расположен в такой ориентации.

Соединение, представленное формулой (Ia), является следующим:

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один диастереомер, представленный S_ха и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер, и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не представляют собой водород, алкильный заместитель такой алкоксигруппы выбран из группы, включающей, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z; где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости;

или одна или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания указанного соединения(ий), представленного(ных) формулой (Ia).

В одном варианте воплощения все R₃, R₄ и R₅ не представляют собой водород. В другом варианте воплощения, когда два из R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, третий не представляет собой метил. Соединение, представленное формулой (Ia), предпочтительно представлено в твердом состоянии.

Термин "алкокси", предпочтительно, относится к алкокси группам, содержащим до 5 атомов углерода, более предпочтительно до 3 атомов углерода, таким как, например, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.

Термин "карбоалкокси", предпочтительно, относится к карбоалкокси группам, содержащим до 5 атомов углерода, таким как, например, карбометокси, карбоэтокси, карбопропокси и карбобутокси.

Термин "алкоксиалкокси", предпочтительно, относится к алкоксиалкокси группам, содержащим до 5 атомов углерода, таким как, например, метоксиметокси, этоксиэтокси и тому подобное. Метоксиэтокси и тому подобное также охватываются этим определением.

Термин "алкил", предпочтительно, относится к алкильным группам, содержащим до 7 атомов углерода, более предпочтительно, до 4 атомов углерода, и, таким образом, предпочтительно выбранным из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила или изобутила.

Термин "галоген" относится к хлору, брому, фтору или йоду.

Термин "алканоил", предпочтительно, относится к алканоильным группам, содержащим до 4 атомов углерода. Примеры включают формил, ацетил и пропионил.

В предпочтительном варианте воплощения R представляет собой метокси; R₁ представляет собой водород; R₂ представляет собой водород; R₃ представляет собой метил; R₄ представляет собой метокси и R₅ представляет собой метил.

Заявители указывают, что по всей предварительной заявке, по которой заявлен приоритет, заместитель R₁ указан как расположенный в 4 положении в соединении, представленном формулой (Ia). В настоящей заявке бензимидазольное кольцо имеет такую нумерацию, что R₁ заместитель соединения формулы (Ia) находится в 6 положении. Это изменение в нумерации было проделано с целью приведения в согласование с общепринятой химической номенклатурой и не имеет никакого отношения к расположению заместителей соединений, описанных в предварительной заявке или здесь.

В различных воплощениях по настоящему изобретению, соединения, представленные формулой (Ia), могут быть в виде различных отдельных диастереомеров, включая, например:

(a) S_xa-R_4q;

(b) S_xa-R_4z;

(С) S_xb-R_4q и

(d) S_xb-R_4z;

или их фармацевтические приемлемые соли, сольваты, гидраты или их сочетания. Эти описания позволяют отличить различные стероизомеры (диастереомеры) по всему данному документу и представлены далее в соответствии с обычной химической номенклатурой:

(a) S_xa-R_4q, (S)-(S), или (-)-(-);

(b) S_xa-R_4z, (S)-(R), или (-)-(+);

(С) S_xb-R_4q, (R)-(S), или (+)-(-) и

(d) S_xb-R_4z, (R)-(R), или (+)-(+).

Для задач настоящего изобретения термин "энантиомер" относится к паре диастереомеров, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга. Термин "энантиомерная пара", как здесь указано, относится к парам энантиомеров, которые образуют рацемическую смесь. Примеры энантиомерных пар включают: (1) S-S и R-R и (2) S-R и R-S соединений формулы (Ia) и/или (Ib). Термин "(-) энантиомер" может включать любой из диастереомеров S-S или S-R и их пары. Термин "(+) энантиомер" может включать любой из диастереомеров R-R и R-S и их пары.

Предпочтительные представители различных примеров соединения, представленного формулой (Ia), представлены формулами (Iai), (Iaii), (Iaiii) и (Iaiv):

где S_x представляет собой S_xa,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями указанного соединения, представленного формулой (Iai);

где S_x представляет собой S_xa,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями указанного соединения, представленного формулой (Iaii);

где S_х представляет собой S_xb,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями указанного соединения, представленного формулой (Iaiii);

где S_х представляет собой S_xb,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями указанного соединения, представленного формулой (Iaiv).

Вышеуказанные соединения могут быть получены различными способами, включая изложенные здесь более подробно. Другие способы могут также быть использованы.

В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей два или более соединений, представленных указанной здесь формулой (Ia). В частности, и как обсуждено здесь более подробно, заявителями предложено любое сочетание любого из четырех диастереомеров в различных количественных соотношениях.

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных S_xa и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер, и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не представляют собой водород, алкильный заместитель такой алкокси группы выбран из группы, включающей, по крайней мере, однин из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости; и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости;

или одна, или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний указанных соединений, представленных формулой (Ia).

Композиции двух или более соединений могут содержать различные количества энантиомеров S_xa, S_xb, R_4q и R_4z. Способы получения различных энантиомеров и диастереомеров изложены здесь. В одном варианте воплощения, например, каждый из диастереомеров, представленных S_xa и S_xb в соединениях, представленных формулой (Ia), присутствует в количестве от около 0 процентов (масс./масс.) до около 100 процентов (масс./масс.), таким образом, чтобы общее процентное содержание суммы S_xa и S_xb было равно 100 процентам (масс./масс.). В другом воплощении каждый из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, присутствует в пределах от около 0 процентов (масс./масс.) до около 100 процентов (масс./масс.) таким образом, чтобы общее процентное содержание суммы R_4q и R_4z было равно 100 процентам (масс./масс.).

В вышеуказанной композиции каждое из по крайней мере двух соединений может быть одинаковым или различным. Любое число сочетаний отдельных диастереомеров или их сочетаний для соединения, представленного формулой (Ia), может присутствовать в композиции. Примерами таких диастереомеров являются следующие: S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q и S_xb-R_4z, или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или их комбинации соединения, представленного формулой (Ia).

В различных воплощениях вышеуказанные диастереомеры или их сочетания могут присутствовать таким образом, что композиция образует рацемическую смесь. В других вариантах воплощения диастереомеры могут присутствовать таким образом, что композиция не образует рацемическую смесь.

В одном варианте воплощения диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции представляют собой S_xa-R_4q и S_xb-R_4z или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или их сочетания соединения, представленного формулой (Ia). Эти диастереомеры могут присутствовать в таких количествах, что композиция образует рацемическую смесь, или, альтернативно, эти диастереомеры могут присутствовать в таких количествах, что композиция не образует рацемическую смесь. В другом варианте воплощения композиция, содержащая S_xa-R_4q и S_xb-R_4z или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний соединения, представленного формулой (Ia), может быть по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры S_xa-R_4z и S_xb-R_4q. При ссылке на отдельные диастереомеры в данном документе термин "по существу свободен" означает, что композиция, содержащая соединения по настоящему изобретению, имеющая такие определенные диастереомеры и диастереомерные пары, содержит не более чем приблизительно 5-процентную концентрацию соединений, имеющих неопределенные диастереомеры и/или диастереомерные пары. В одном варианте воплощения, например, соединения, имеющие эти диастереомеры (S_xa-R_4q и S_xb-R_4z), будут обычно образовывать композиции в кристаллической форме, которые свободны или, более типично, по существу свободны от соединений, имеющих диастереомеры S_xa-R_4z И S_xb-R_4q.

В другом варианте воплощения диастереомеры каждого из соединений, представленного формулой (Ia), в композиции являются S_xa-R_4q и S_xb-R_4z или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В одном примере этого воплощения вышеуказанная композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры, представленные S_xb-R_4q и/или S_xb-R_4z. Обычно эта композиция находится в виде масла, которое с помощью метода, описанного далее, может образовывать кристаллическую, обычно микрокристаллическую композицию. Такая кристаллическая композиция может быть получена, обычно со значительными трудностями, различными методами, но предпочтительным является получение "соли" такой композиции, которая может быть получена независимо или, предпочтительно, in situ, как описано далее. Вопреки методам, описанным ранее в данной области, с помощью способов, обычно известных обычному специалисту, либо возможно либо невозможно получение соли соединений и композиций по настоящему изобретению, но можно, фактически, получить ранее неизвестные и неопределенные комплексы, которые описаны в данной заявке. Используемый здесь термин "соль" или "соли", в дополнение к его традиционному значению в данной области, также относится к таким комплексам, если здесь не оговорено иное.

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xb-R_4z и S_xb-R_4q, или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В одном примере этого воплощения вышеуказанная композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры, представленные S_xa-R_4z и/или S_xa-R_4q. С другой стороны, соль такой композиции может также быть получена независимо или, предпочтительно, in situ, как описано далее.

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xa-R_4q или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В примере этого воплощения композиция является оптически чистой. Термин "оптически чистый" имеет общепринятое значение в данной области и также включает данные или выбранные диастереомеры и/или диастереомерные пары, являющиеся по существу свободными от других соединений и/или примесей, которые оказывали бы существенное влияние на оптическое вращение композиции. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры S_xa-R_4z, S_xb-R_4q иS_xb-R_4z.

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xa-R_4z или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В одном примере этого воплощения композиция является оптически чистой, как определено здесь. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диамтереомеры S_xa-R_4q, S_xb-R_4q иS_xb-R_4z

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xb-R_4q или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В примере этого воплощения композиция является оптически чистой, как предпочтительно определено здесь. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры S_xa-R_4q, S_xa-R_4z и S_xb-R_4z.

В другом воплощении диастереомеры каждого из соединений, представленных формулой (Ia), в композиции являются S_xb-R_4z или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Ia). В примере этого воплощения композиция является оптически чистой. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, представленных формулой (Ia), имеющих диастереомеры S_xa-R_4q, S_xa-R_4z и S_xb-R_4q.

Соединения по настоящему изобретению, имеющие каждый отдельные диастереомеры, представленные S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q и S_xb-R_4z, отдельно могут обеспечить значительно большую биологическую активность при профилактике и/или лечении болезненных состояний, рассмотренных ниже, чем соединения по настоящему изобретению, имеющие сочетания таких диастереомеров.

Соответственно, по настоящему изобретению предложены способы улучшения биологической активности/эффективности (например, ингибирование секреции желудочного сока и, таким образом, лечение дисфункции секреции желудочного сока у млекопитающих, включая людей) фармацевтически активных соединений омепразола и эзомепразола, как в настоящее время известно в данной области, путем введения таким млекопитающим, нуждающимся в лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества любой композиции по настоящему изобретению, содержащей соединения или композиции по настоящему изобретению, имеющие отдельные диастереомеры, включая S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q или S_xb-R_4z, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетиний. Также предложены такие способы, где указанные соединения или комплексы по настоящему изобретению, содержащие указанную выбранную пару отдельных диастереомеров, по существу свободны от соединений по настоящему изобретению, имеющих диастереомерные пары, иные, чем указанные выбранные отдельные диастереомеры. Предпочтительным диастереомером является S_xa-R_4q и особенно предпочтительным диастереомером является S_xa-R_4z.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к улучшению биологической активности/эффективности композиций по настоящему изобретению, содержащих соединения или композиции по настоящему изобретению, имеющие два или более диасте-реомеров, включая S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q или S_xb-R_4z, путем введения млекопитающим, в том числе и людям, нуждающимся в ингибировании секреции желудочного сока и, таким образом, лечении дисфункций секреции желудочного сока, любой композиции по настоящему изобретению, содержащей соединения, композиции или комплексы по настоящему изобретению, имеющие отдельный диастереомер, выбранный из группы, включающей S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q и S_xb-R_4z, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний. Также предложены такие способы, где указанные соединения, композиции или комплексы по настоящему изобретению, имеющие указанный выбранный отдельный диастереомер, по существу свободны от соединений по настоящему изобретению, имеющих диастереомеры, иные, чем указанный выбранный отдельный диастереомер.

В любом из вышеуказанных воплощений, каждое из двух или более соединений, представленных формулой (Ia), где каждое из указанных соединений может быть одинаковым или различным, если не указано иного, являются предпочтительными соединениями, представленными формулой (Iai), (Iaii), (Iaiii) или (Iaiv):

где S_x представляет собой S_xa,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Iai);

где S_x представляет собой S_xa,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Iaii);

где S_x представляет собой S_xb,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Iaiii);

где S_x представляет собой S_xb,

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями соединения, представленного формулой (Iaiv). Другие примеры соединения, представленного формулой (Ia), также могут быть использованы для целей данного изобретения.

Любой из вариантов воплощений, включающий соединение(я), представленное(ые) формулой (Ia), в виде отдельных соединений или в композициях и/или комплексах по настоящему изобретению, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания, обычно представлены в кристаллической форме, частично или полностью.

В другом аспекте изобретение также относится к композициям активного фармацевтического ингредиента ("API"), содержащим любое из соединений, композиций или комплексов по настоящему изобретению, каждое из которых может быть в кристаллической форме, частично или полностью. Преимущественно, каждая такая композиция и/или комплекс, содержащие соединения, представленные формулой (Ia), могут также включать любое одно или несколько конкретных соединений, представленных формулами (Iai), (Iaii), (Iaiii) и (Iaiv), или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, полиморфы или их сочетания, либо в кристаллической форме, аморфной форме либо их сочетания. Каждое может использоваться в виде основ для любой такой композиции API.

Изобретение также относится к любой из указанных здесь композиций, содержащих два или более соединений формулы (Ia), которые могут быть одинаковыми или различными, являющихся по существу свободными от соединений, представленных формулой (Ib):

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных S_xa и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер, и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не являются водородом, алкильный заместитель такой алкокси группы выбран из группы, включающей, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z; где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости; и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости;

или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания указанных соединений, представленных формулой (Ib).

В целях данного изобретения, термин "чистый" относится к соединениям формулы (Ia), присутствующим в таком количестве, что другие компоненты, включая соединения, представленные формулой (Ib), присутствуют в количествах, обычно ниже пределов, определяемых обычным методом, предпочтительно, соединения формулы (Ia) присутствуют в количестве, по крайней мере, около 97-98 процентной чистоты (масс./масс.). Как здесь используется, термин "по существу свободный" от соединений формулы (Ib) относится к соединению(ям), представленному(ыми) формулой (Ia), предпочтительно, присутствующему(им) в количестве, которое равно менее, чем около 5 процентов (масс./масс.), более предпочтительно около 4 процента (масс./масс.) или менее таких соединений, представленных формулой (Ib) в такой композиции.

В другом аспекте, как рассмотрено здесь более подробно, заявители обнаружили, что соединения формул (Ia) и (Ib) обычно получают таким способом, что они присутствуют в той же самой кристаллической решетке (то есть, соединения со-кристаллизуются, частично или полностью, из раствора). Таким образом, в данном аспекте изобретение далее относится к композициям, содержащим в соотношении один к одному молекулы:

(а) соединения, представленного формулой (Ia):

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных S_xa и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными, и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не являются водородом, алкильный заместитель такой алкокси группы выбран из группы, включающей, по крайней мере, один из энантиомеров, представленный R_4q и R_4z; где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости; и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости; одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний; в сочетании и, предпочтительно, со-кристаллизованное с:

(b) соединением, представленным формулой (Ib):

где:

S_x представляет собой хиральный атом серы, включая, по крайней мере, один из энантиомеров, представленных S_ха и S_xb, где S_xa представляет собой (-) энантиомер, и S_xb представляет собой (+) энантиомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил; и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси,

где когда R₄ представляет собой алкокси и ни R₃, ни R₅ не являются водородом, алкильный заместитель такой алкокси группы выбран из группы, включающей, по крайней мере, один из энантиомеров, представленный R_4q и R_4z; где R_4q представляет собой (-) энантиомер и находится выше хиральной плоскости и R_4z представляет собой (+) энантиомер и находится ниже хиральной плоскости;

где R в соединении, представленном формулами (Ia) и (Ib), в каждом является, предпочтительно, одинаковым алкокси заместителем; и

каждый из заместителей S_x, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ в соединении, представленном любой из формул (Ia) и (Ib), является предпочтительно одинаковым;

или одной или несколькими фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами или их сочетаниями, в композиции. Соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), могут быть одинаковыми или различными по отношению к пиридиновым энантиомерам, но должны быть одинаковыми по отношению к сульфоксидным энантиомерам.

Любая из вышеуказанных композиций может содержать различные количества соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib). В различных воплощениях, например, композиция может содержать вышеуказанные соединения, которые могут быть одинаковыми или различными, в следующих соотношениях, обозначенных (а), (b) и (с):

(а) соединения, представленные формулой (Ia), присутствуют в пределах от около 1 процента (масс./масс.) до около 99 процентов (масс./масс.), и соединения, представленные формулой (Ib), присутствуют в пределах от около 1 процента (масс./масс.) до около 99 процентов (масс./масс.) таким образом, чтобы суммарное процентное содержание таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), было равно 100 процентам (масс./масс.). Предпочтительная композиция содержит соединения, представленные формулой (Ia), то есть 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, который по существу свободен от соединения, представленного формулой (Ib);

(b) соединения, представленные формулой (Ia), присутствуют в пределах от около 96 процентов (масс./масс.) до около 99-100 процентов (масс./масс.) и соединения, представленные формулой (Ib), присутствуют в пределах от около 0-1 процента (масс./масс.) до около 4 процентов (масс./масс.) таким образом, чтобы сумма общего процентного содержания таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), была равна 100 процентам (масс./масс.). Предпочтительным соединением (Ia) для этой композиции также является 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол и предпочтительным соединением (Ib) является 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол; и

(c) соединения, представленные формулой (Ia), присутствуют в пределах от около 1 процента (масс./масс.) до около 91 процента (масс./масс.) и соединения, представленные формулой (Ib), присутствуют в пределах от около 9 процентов (масс./масс.) до около 99 процентов (масс./масс.) таким образом, чтобы суммарное общее процентное содержание таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), было равно 100 процентам (масс./масс.). В одной предпочтительной композиции соединения, представленные формулой (Ib), присутствуют в количестве более чем около 15 процентов. В другой предпочтительной композиции соединения, представленные формулой (Ib), присутствуют в количестве, равном или большем, чем около 18 процентов. В каждой из таких композиций предпочтительным соединением (Ia) является 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол и предпочтительным соединением (Ib) является 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол.

Каждое из вышеуказанных воплощений, рассмотренных в указанных выше (а), (b) и (с), может включать различные сочетания диастереомеров. Такими диастереомерами являются следующие: (a) S_xa-R_4q, (b) S_xa-R_4z, (с) S_xb-R_4q или (d) S_xb-R_4z, или одна или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, или их сочетания соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib).

Любое из вышеуказанных воплощений композиций может включать, например, следующие пары соединений (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii) и (Iaiv)-(Ibiv):

и

где каждый S_x представляет собой S_xa;

или одну, или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания в композиции;

и

где каждый S_x представляет собой S_xa;

или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания в композиции;

и

где каждый S_x представляет собой S_xb;

или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, или их комбинации композиции;

и

где каждый S_x представляет собой S_xb;

или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний в композиции.

Далее в данном описании соединения (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Iaiv), (Ibi), (Ibii), (Ibiii) и (Ibiv) определены структурами, представленными выше.

В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей два или более соединений, каждое из которых представлено формулами (Ia) и (Ib), как описано выше, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib). В композициях и комплексах по настоящему изобретению каждое из соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), могут быть одинаковыми или различными.

Вышеуказанные композиции могут включать различные количества соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib). В различных вариантах воплощений, например, композиция может содержать вышеуказанные соединения, которые могут быть одинаковыми или различными, в следующих соотношениях, обозначенных как (а), (b) и (с), как изложено выше.

Вышеуказанные композиции, содержащие соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), могут преимущественно включать эти соединения в различных процентных составах. В одном воплощении, например, процентное содержание соединений, представленных формулой (Ib), в композиции составляет менее чем около 40 процентов (масс./масс.) и процентное содержание соединений формулы (Ia) таково, что сумма общего процентного содержания таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), равна около 100 процентам (масс./масс.). В другом воплощении процентное содержание соединений, представленных формулой (Ib), в указанных композициях равно от около 9 процентов (масс./масс.) до около 50 процентов (масс./масс.) и процентное содержание соединений формулы (Ia) таково, что суммарное общее процентное содержание таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), равно 100 процентам (масс./масс.). Предпочтительно, указанное процентное содержание соединений, представленных формулой (Ib), составляет от около 15 процентов (масс./масс.) до около 50 процентов (масс./масс.) и, более предпочтительно, от около 18 процентов (масс./масс.) до около 50 процентов (масс./масс.).

Такая композиция из таких двух или более соединений может содержать различные количества энантиомеров S_xa, S_xb, R_4q и R_4z. В данном описании изложены способы получения различных энантиомеров и диастереомеров. В одном воплощении, например, каждый из энантиомеров, представленных S_ха и S_xb в соединениях, представленных формулой (Ia), присутствует в пределах от около 0 процентов (масс./масс.) до около 100 процентов (масс./масс.) таким образом, чтобы суммарное процентное содержание S_ха и S_xb было равно 100 процентам (масс./масс.). В другом воплощении, каждый из энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, присутствует в пределах от около 0 процентов (масс./масс.) до около 100 процентов (масс./масс.) таким образом, чтобы суммарное общее процентное содержание R_4q и R_4z было равно 100 процентам (масс./масс.).

В таких композициях, каждое из, по крайней мере, двух соединений, может быть одинаковым или различным. Любое число комбинаций отдельных диастереомеров или их сочетаний соединения, представленного формулой (Ia), может присутствовать в композиции. Примерами таких диастереомеров являются следующие: S_xa-R_4q; S_xa-R_4z; S_xb-R_4q и S_xb-R_4z, или одна или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания соединения, представленного в формулах (Ia) и (Ib).

В различных воплощениях вышеуказанные диастереомеры или их сочетания могут присутствовать таким образом, что композиция образует рацемическую смесь. В других воплощениях такие диастереомеры могут присутствовать таким образом, что композиция не образует рацемическую смесь.

В другом воплощении диастереомеры соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), которые присутствуют в вышеуказанных композициях, могут включать, например, следующие: (а) S_xa-R_4q и (b) S_xb-R_4z, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания. В одном примере этого воплощения композиция образует рацемическую смесь. В другом примере этого воплощения композиция не образует рацемическую смесь. В следующем примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, имеющих диастереомеры, представленные S_xa-R_4z и S_xb-R_4q.

В другом воплощении, диастереомеры каждого из соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), в композиции представляют собой S_xa-R_4q и S_xa-R_4z, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания. В одном примере этого воплощения, вышеуказанная композиция по существу свободна от соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), имеющих диастереомеры, представленные S_xb-R_4q и/или S_xb-R_4z. Обычно эта композиция находится в виде масла, которое с помощью рассмотренных далее методов может образовывать кристаллическую, предпочтительно микрокристаллическую композицию. С другой стороны, соль такой композиции может также образовываться независимо или, предпочтительно, in situ, как описано далее.

В другом воплощении диастереомеры соединений, представленны формулами (Ia) и (Ib), которые присутствуют в вышеуказанных композициях, могут включать следующие: (a) S_xb-R_4q и (b) S_xa-R_4z или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания. В одном примере этого воплощения энантиомер, представленный S_ха, в каждом соединении каждой композиции присутствует в оптически чистом виде, как здесь указано. В другом примере этого воплощения композиция по существу свободна от соединений, имеющих диастереомеры, представленные S_xa-R_4q и S_xb-R_4z. Вышеуказанные композиции, содержащие различные диастереомерные компоненты, могут присутствовать в различных количествах. В другом примере вышеуказанных воплощений, процентное содержание энантиомеров, представленных R_4z, для любого или для обоих соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), составляет более чем около 5 процентов (масс./масс.) и менее чем около 49 процентов (масс./масс.) в соединениях, представленных формулами (Ia) и (Ib), таким образом, чтобы сумма общего процентного содержания таких энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, была равна 100 процентам (масс./масс.). В другом примере вышеуказанных воплощений процентное содержание энантиомеров, представленных R_4z, для любого или обоих соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), составляет более чем около 51 процента (масс./масс.) в соединениях, представленных формулами (Ia) и (Ib), таким образом, чтобы суммарное общее процентное содержание таких энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, было равно 100 процентам (масс./масс.).

В другом воплощении диастереомеры соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), которые присутствуют в вышеуказанных композициях, могут включать следующие: (a) S_xb-R_4q и (b) S_xb-R_4z или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания. В одном примере этого воплощения энантиомер, представленный S_xb, в каждом соединении в каждой композиции присутствует в оптически чистом виде, как указано здесь. В другом примере этого воплощения, композиция по существу свободна от соединений, имеющих диастереомеры, представленные S_xa-R_4q и S_xa-R_4z. Вышеуказанные композиции, содержащие различные диастереомерные компоненты, могут присутствовать в различных количествах. В другом примере вышеуказанного воплощения процентное содержание энантиомеров, представленных R_4z, для любого или для обоих соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), составляет более чем около 5 процентов (масс./масс.) и менее чем около 49 процентов (масс./масс.) в соединениях, представленных формулами (Ia) и (Ib), таким образом, чтобы суммарное общее процентное содержание таких энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, было равно 100 процентам (масс./масс.). В другом примере вышеуказанных воплощений процентное содержание энантиомеров, представленных R_4z, для любого или обоих соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), составляет более чем около 51 процент (масс./масс.) в соединениях, представленных формулами (Ia) и (Ib), таким обозом, чтобы суммарное общее процентное содержание таких энантиомеров, представленных R_4q и R_4z, было равно 100 процентам (масс./масс.).

В другом воплощении вышеуказанной композиции, диастереомеры каждого из таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), каждый представляет собой S_xa-R_4q или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания. В различных воплощениях композиций изобретения соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), могут присутствовать в оптически чистом виде, причем термин "оптически чистый", предпочтительно, определен выше. В другом примере этого воплощения композиция, содержащая соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), по существу свободна от таких соединений, имеющих каждый из диастереомеров, представленных: (a) S_xa-R_4z; (b) S_xb-R_4q и (с) S_xb-R_4z.

В другом воплощении вышеуказанной композиции диастереомеры каждого из таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), каждый, представляет собой S_xa-R_4q или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания. В различных воплощениях композиций изобретения, соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), могут присутствовать в оптически чистом виде, причем термин "оптически чистый", предпочтительно, определен в описании. В другом примере этого воплощения, композиция, включающая соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), по существу свободна от таких соединений, включающих каждый из диастереомеров, представленных: (a) S_xa-R_4q, (b) S_xb-R_4q и (с) S_xb-R_4z.

В другом воплощении вышеуказанной композиции, диастереомеры каждого из таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), каждый представляет собой S_xb-R_4q или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания. В различных воплощениях композиций изобретения соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), могут присутствовать в оптически чистом виде, причем термин "оптически чистый", предпочтительно, определен в описании. В другом примере этого воплощения композиция, содержащая соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), по существу свободна от таких соединений, имеющих каждый из диастереомеров, представленных: (a) S_xa-R_4q, (b) S_xa-R_4z и (с) S_xb-R_4z.

В другом воплощении вышеуказанной композиции диастереомеры каждого из таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), каждый представляет собой S_xb-R_4z или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания. В различных воплощениях композиций изобретения соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), могут присутствовать в оптически чистом виде, причем термин "оптически чистый", предпочтительно, определен в описании. В другом примере этого воплощения композиция, содержащая соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), по существу свободна от таких соединений, имеющих каждый из диастереомеров, представленных: (a) S_xa-R_4q, (b) S_xa-R_4z и (с) S_xb-R_4q.

Любое из воплощений композиций может включать, например, соединения пар (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii) и (Iaiv)-(Ibiv) или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания, как изложено здесь выше.

Любое из таких воплощений композиций, содержащих любое из соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), отдельные примеры соединений (Iai)-(Ibi), (Iaii)-(Ibii), (Iaiii)-(Ibiii) и (Iaiv) - (Ibiv), их диастереомеры, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания, могут быть в кристаллической форме, аморфной форме или в виде их сочетаний.

Изобретение также относится к композициям активного фармацевтического ингредиента ("API"), содержащего любое из вышеуказанных воплощений композиции. Предпочтительно, любая из композиций, содержащих соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), может также содержать любую из конкретных композиций, представленных формулами (Iai)-(Ibi); (Iaii)-(Ibii); (Iaiii)-(Ibiii) и (Iaiv)-(Ibiv), или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, полиморф или их сочетания, либо в кристаллической форме, аморфной форме, либо в виде их сочетаний, может быть использована в любой такой композиции API.

Соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), могут быть получены способами, описанными в различных воплощениях, более конкретно, способами, описывающими получение соединений в растворе. Присутствие любого из соединений формулы (Ia) и/или формул (Ia) и (Ib) в растворе вызывает образование соответствующего таутомера. Таким образом, эти способы по существу описывают получение каждой серии соединений. Однако настоящее изобретение относится к новым соединениям формул (Ia) и (Ib) в их соответствующих твердых состояниях.

Соединения по настоящему изобретению получают, используя различные синтетические способы. Например, при кристаллизации 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола (одно соединение, представленное формулой (Ia)) и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола (одно соединение, представленное формулой (Ib)) из раствора, количество соединения, представленного формулой (Ia), существенно зависит, кроме прочего, от скорости кристаллизации. Соответственно, небольшие изменения в таком же способе, который указан в предшествующем уровне техники - способе, который не является соответствующим образом управляемым или установленным для регулирования количества ранее неизвестного соединения, представленного формулой (Ia), приведут к различным соотношениям соединений, представленных формулой (Ia), и соединений, представленных формулой (Ib).

Кроме того, при использовании таких способов, представленных в предшествующем уровне техники, образуются незначительные или следовые количества ранее неизвестных соединений, как здесь описано. Например, при получении такой композиции, как указано в предшествующем параграфе, соединения, имеющие ранее неизвестные диастереомеры S_xa-R_4q и S_xb-R_4z, образуются с изменяющимися и неопределенными соотношениями соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib). Также образуются в следовых количествах и обычно в аморфном виде, соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), имеющие ранее неизвестные диастереомеры S_xa-R_4z и S_xb-R_4q.

Далее, при использовании известных способов для получения "солей" такой композиции, довольно широкий круг методов может привести к соли, но в результате могут также образовываться новые комплексы, которые здесь описаны.

Соответственно, способы, указанные ранее для получения "омепразола", а также "эзомепразола" (имеется ввиду S-изомер "омепразола"), приведут к получению многих, ранее неизвестных и неустановленных соединений, обладающих фармацевтической активностью, или которые используются в качестве промежуточных продуктов при получении фармацевтически активных соединений по настоящему изобретению, или которые используется в качестве пролекарств, которые преобразуются в активный метаболит in vito. Кроме того, многие такие способы постоянно дают неодинаковые результаты, когда их осуществляют так, как описано в предшествующем уровне техники.

Воплощения, описывающие способы получения соединений по настоящему изобретению, следующие. В различных воплощениях, ни R₃, ни R₅ не представляют собой водород, когда R₄ представляет собой алкокси.

В одном воплощении соединения можно получить путем окисления соединения формулы (II):

где R₁ представляет собой алкокси в 5- или 6 положении, R₁, R₂, R₃, R₄ и R_s имеют значения, определенные выше, с получением соединения формул (Ia) или (Ib). Окисление атома серы до сульфинила (S→0) обычно происходит в присутствии окислителя, выбранного из группы, включающей азотную кислоту, перекись водорода, перкислоты, сложные перэфиры, озон, динитрогентетраоксид, йодозобензол, N-галосукцинимид, 1-хлорбензотриазол, трет-бутилгипохлорит, комплекс диазабицикло-[2,2,2]-октан-бром, метапериодат натрия, диоксид селена, диоксид марганца, хромовую кислоту, нитрат церияаммония, бром, хлор и сульфурилхлорид. Окисление обычно проводят в растворителе, где окислитель присутствует в некотором избытке относительно продукта, который должен быть окислен.

В другом воплощении соединение формулы (III):

где R, R₁ и R₂ указаны выше, и М обозначает металл, выбранный из калия, натрия и лития;

может взаимодействовать с соединением формулы (IV):

где R₃, R₄ и R₅ имеют такие же значения, как указано выше, и Z является реакционноспособным,

с получением соединений формул (Ia) и (Ib).

В другом воплощении соединение формулы (V):

где R и R₁ указаны выше, и Z₁ представляет собой (=S) или реакционноспособную этерифицированную гидрокси группу, где, когда Z₁ представляет собой (=S), Z₂ представляет собой Н,

подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI):

где R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют те же значения, что указаны выше, и Z₂ представляет собой реакционноспособную этерифицированную гидрокси группу или SH,

с получением промежуточного соединения указанной выше формулы (II), которое затем окисляют с получением соединений формул (Ia) и (Ib).

В другом воплощении соединение формулы (VII):

где R и R₁ указаны выше,

подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII):

где R₁, R₃, R₄ и R₅ указаны выше,

с получением промежуточного соединения указанной выше формулы (II), которое затем окисляют с получением соединений формул (Ia) и (Ib).

В вышеуказанных реакциях Z, Z₁ и Z₂ могут быть реакционноспособной этерифицированной гидрокси группой, которая представляет собой гидрокси группу, этерифицированную сильной неорганической или органической кислотой, предпочтительно галогенводородной кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или йодистоводородная кислота, а также серной кислотой или сильной органической сульфокислотой, такой как, например, сильная ароматическая кислота, например бензолсульфоновая кислота, 4-бромбензолсульфоновая кислота или 4-толуолсульфоновая кислота. Исходные продукты являются известными или, если они новые, то их получают в соответствии со способами известными per se.

В другом воплощении соединения формул (Ia) и (Ib) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II):

где R, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше,

с м-хлорпероксибензойной кислотой в растворе метиленхлорида. Реакция должна проводиться по существу при постоянном рН. Затем продукт реакции экстрагируют основанием (например, NaOH) и водную фазу отделяют от органической фазы. К водной фазе добавляют алкилформиат, что приводит к кристаллизации соединений формул (Ia) и (Ib).

Изобретение также относится к способам получения композиций соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib). Как обсуждено здесь, заявители неожиданно обнаружили, что можно получить соединения формул (Ia) и (Ib) в сочетании и, предпочтительно, в виде со-кристаллизованных, частично или полностью, композиций в различных количествах относительно друг друга согласно методам, рассмотренным далее.

Заявители подтвердили, что ЯМР раствора показывает таутомеризацию соединений формул (Ia) и (Ib). ЯМР раствора подтверждает, что таутомеризация достигает равновесия при соотношении, равном приблизительно 2:1, соединений, представленных формулой (Ia), и соединений, представленных формулой (Ib). При кристаллизации и выделении соединения формулы (Ia), как оказалось, являются более энергетически предпочтительным изомером и кристаллизуются первыми. Этот способ равновесия/кристаллизации позволяет предпочтительно выделить твердый (например, кристаллический) изомер соединений формулы (Ia). Из экспериментов с ЯМР раствором подтверждено, что скорость обмена аминного протона в процессе таутомеризации может зависеть от показателя рН. Например, при добавлении небольшого количества основания скорость обмена протона по данным ЯМР становилась медленнее и в ЯМР наблюдались два четких пика протонов для каждого из протонов бензимидазольного ароматического кольца.

Способы получения композиций, содержащих соединения формул (Ia) и (Ib), описаны со ссылкой на некоторые воплощения. Однако варианты этих воплощений могут быть выполнены без отступления от этих способов выделения, описанных в соответствии с настоящим изобретением.

Заявители установили, что композиции соединений формул (Ia) и/или (Ib) могут быть получены при относительном соотношении соединений друг к другу, не предполагаемых в соответствии с предшествующим уровнем техники. В одном воплощении способ может дать такое соединение, представленное формулой (Ia), которое по существу свободно от его соответствующего изомера (соединения формулы (Ib)). Предпочтительно, соединения, представленные формулой (Ia), присутствуют в количестве в пределах от около 96 до около 99 процентов (масс./масс.). Способ обычно включает сначала приготовление раствора, содержащего таутомеры формул (Ia) и (Ib) и растворитель. Примеры растворителей включают, но не ограничиваются этим, водные растворители, предпочтительно подщелоченные растворители, такие как, например, вода и аммиак, или органические растворители. Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваются этим, кетоны (например, ацетон), нитрильные растворители (например, ацетонитрил, ацетонитрил/вода), аминные растворители (например, диметилформамид (ДМФ) или пиридин), арильные растворители (например, толуол), галогенированные растворители (например, метиленхлорид, хлороформ), спирты (например, метанол, этанол), гидрооксид аммония и содержащие серу растворители (например, диметилсульфоксид (ДМСО)). Можно также использовать смеси вышеуказанных растворителей.

Предпочтительно, раствор является насыщенным. Раствор упаривают медленно (предпочтительно, от 3 дней до 7 дней) до начала образования кристаллов, при этом соединения, представленные формулами (Ia) и/или (Ib), обычно со-кристаллизуются в одну и ту же кристаллическую решетку.

Преимущественно, относительные количества соединений формул (Ia) и (Ib), которые могут быть получены в со-кристаллизованном виде, можно менять путем рационального выбора множества переменных, касающихся, но не обязательно ограничивающихся этим, выбора растворителя, влажности, температуры и контроля скорости диффузии пара. Выбор растворителя для использования в способе может определяться различными соображениями. Например, хотя нет теоретических предпосылок, полагают, что использование более медленно упариваемых растворителей (например, ДМФ) и управляемого упаривания растворителя или растворителей при пониженных температурах дает кристаллы с более высоким процентным содержанием соединений, представленных формулой (Ia), в кристаллической решетке, предпочтительно, соединений формулы (Ia), являющихся чистыми или по существу свободными от соединений, представленных формулой (Ib), как здесь указано. В других воплощениях органические растворители, такие как, например, метиленхлорид, этанол и хлороформ, способны давать кристаллы с более высоким процентным содержанием соединений, представленных формулой (Ib), в такой кристаллической решетке, обычно от около 20 процентов (масс./масс.) до около 50 процентов (масс./масс.) соединений, представленных формулой (Ib).

С учетом всех других факторов полагают, что процент влажности в кристаллизационной камере прямо пропорционален процентному содержанию соединений, представленных формулой (Ib). Более высокая степень влажности в камере увеличивает процентное содержание соединений, представленных формулой (Ib), которые кристаллизуется в кристаллической решетке.

С учетом всех других факторов температура не оказывает значительного влияния на получение соединений по настоящему изобретению (например, соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib)), но может влиять на размер и чистоту таких кристаллов. Обычно температура ниже температуры окружающей среды способствует получению кристаллов, имеющих больший размер и лучшую чистоту.

Скорость кристаллизации (например, перекристаллизации) может также зависеть от скорости упаривания растворителя и зависит от используемых методов, хорошо известных в данной области. В одном воплощении при выдерживании образца соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), в условиях окружающей среды, скорость упаривания должна увеличиться, и образование таких соединений, представленных формулой (Ib), в кристаллической решетке должно увеличиться. И, наоборот, в другом воплощении при подавлении (то есть, замедлении) скорости упаривания, процесс перекристаллизации должен замедляться, таким образом, давая увеличенное количество таких соединений, представленных формулой (Ia).

Следовательно, можно управлять различными параметрами способа, как изложено здесь, для получения желаемого процентного содержания соединения(ий), представленного(ных) формулами (Ia) и/или (Ib). Например, в одном предпочтительном воплощении, используя ДМФ, замедленное упаривание, пониженную влажность и пониженные температуры, получали более высокое процентное содержание соединения, представленного формулой (Ia), предпочтительно от около 96 до около 100 процентов (масс./масс.). Кристаллы, содержащие более высокое процентное содержание соединения, представленного формулой (Ib), могут быть получены с использованием растворителя, включающего хлороформ или метиленхлорид, ускоренного упаривания и температуры окружающей среды.

Структура одного соединения формулы (Ia), в частности 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола, была подтверждена рентгеновским анализом монокристалла на изолированных кристаллах, полученных в соответствии с вышеуказанными способами.

При использовании вышеуказанного(ых) способа (ов) получения соединения, представленного формулой (Ia), в твердом состоянии, получают (-) и (+) энантиомеры в виде рацемической смеси, причем эти энантиомеры включают различные количества диастереомеров, как здесь показано. В одном воплощении заявители обнаружили, что (-) и (+) энантиомеры могут, преимущественно, присутствовать в виде S_xa-R_4q и S_xb-R_4z диастереомеров, соответственно. Без привязки к теории, в этом воплощении две молекулы (то есть, соединения формул (Ia) и (Ib)) со-кристаллизуются в центральную пространственную группу, в которой молекулы связаны друг с другом через центр инверсии, и связаны водородной связью от аминного водорода к сульфокидному кислороду. Метоксиметил R₄ направлен к центру мостикового комплекса. Исследование расстояний контактов в области, где мог бы находиться другой метоксиметил, показало, что нет достаточного пространства внутри структуры решетки для сосуществования с другими диастереомерами (S_xa-R_4z и S_xb-R_4q). В этом воплощении соединение, представленное формулой (Ia), может включать около 99 процентов (масс./масс.) S_xb-R_4z и S_xa-R_4q диастереомеров, и оставшееся процентное содержание относится к другим компонентам, которые могут включать, например, S_xa-R_4z и S_xb-R_4q диастереомеры, обычно в аморфной форме.

В вышеуказанном воплощении, кристаллизация соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), как полагают, управляется термодинамически бипиримидальным инверсионным равновесием в сульфоксидном хиральном центре, которое смещает S_xb-R_4q диастереомер к S_xa-R_4q и S_xa-R_4z диастереомер к S_xb-R_4z диастереомеру. Такое протекание процесса может быть подтверждено путем исследования кристаллической структуры рентгеновскими лучами и, более конкретно, кристаллической упаковки. Не вдаваясь в теорию, полагают, что молекулярная упаковка не предоставляет достаточного пространства для других диастереомеров, для того, чтобы они могли находиться внутри данной кристаллической решетки.

При получении композиции, содержащей соединение формулы (1а), как описано выше, можно применять соответствующий метод разделения отдельных (-) и (+) энантиомеров. Затем можно применять соответствующий метод (включая, например, один из описанных далее) для разделения диастереомерных компонентов на (-) и (+) энантиомеры. В отношении (-) энантиомера такого соединения, представленного формулой (Ia), в ряде воплощений, вышеуказанные методы дают около 95 процентов (масс./масс.) S_xa-R_4q диастереомера и около 5 процентов (масс./масс.) S_xa-R_4z диастереомера соединения формулы (Ia), в частности, в конкретном воплощении, в котором соединение (Ia) описано с помощью соединений формул (Iai) и (Iaii). Не вдаваясь в теорию, полагают, что бипирамидальное инверсионное равновесие в сульфоксидном хиральном центре смещается от S_xb-R_4q диастереомера к S_xa-R_4q диастереомеру такого соединения, представленного формулой (Ia). Кроме того, композиция отделенного (+) энантиомера, разделенного с помощью изложенных здесь методов разделения, позволяет получить преимущественно S_xb-R_4z диастереомеры (например, около 95 процентов (масс./масс.)). Подобно образованию S_xb-R_4q диастереомера, бипирамидальное инверсионное равновесие, как полагают, осуществляет смещение от S_xa-R_xb диастереомера к S_xb-R_4z диастереомеру. Альтернативно, в другом воплощении биосинтетический способ разделения прозволяет отделить (-) энантиомер от (+) энантиомера, где композиция (-) энантиомера содержит около 50 процентов (масс./масс.) S_xa-R_4q диастереомера и около 50 процентов (масс./масс.) S_xa-R_4z диастереомера. Подобным образом, (+) диастереомер, отделенный с помощью этого биосинтетического метода, включает около 50 процентов (масс./масс.) S_xb-R_4q диастереомера и около 50 процентов (масс./масс.) S_xb-R_4z диастереомера.

Вышеуказанные методы могут быть также использованы для со-кристаллизации аналога иона металла и соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), в указанных выше количествах. Повторное растворение такого(их) соединения(ий), как полагают, инициирует бипирамидальную инверсию, которая ведет к образованию дистереомерных компонентов S_xa-R_4q, S_xa-R_4z, S_xb-R_4q и S_xb-R_4z в количествах, которые, как полагают, зависят, но потенциально не ограничены, от скорости бипирамидального инверсионного равновесия, времени, которое требуется для получения металлического аналога, и времени, которое требуется для кристаллизации аналога. Следует учесть, что специалист в данной области может опрерировать этими переменными параметрами. Предпочтительно, пределы соотношения каждого из четырех диастереомеров могут изменяться от около 60:40 до около 100:0 энантиомерных S_xa-R_4z и S_xb-R_4z аналогов и S_xa-R_4q и S_xb-R_4z аналогов.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (Ib) в твердом состоянии. В предпочтительном конкретном воплощении способ включает повышение содержания выбранного соединения, представленного формулой (Ib), в композиции, содержащей выбранные соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib). Способ заключается в том, что соединения формулы (Ia) и/или формул (Ia) и (Ib) подвергают измельчению в таких условиях, чтобы они были достаточными для твер-дофазного преобразования таких соединений в соединение формулы (Ib) или, по крайней мере, в композицию, имеющую повышенное процентное содержание такого соединения, представленного формулой (Ib), по сравнению с исходным продуктом. Предпочтительно соединение, представленное формулой (Ia), присутствует в композиции, и вышеуказанный способ повышает процентное содержание соединения, представленного формулой (Ib), присутствующего в композиции. В этом воплощении перед стадией обработки композиция может содержать соединение, представленное формулой (Ia), по существу свободное от соединения, представленного формулой (Ib), хотя следует учесть, что рассматриваются и другие примеры, в которых композиция содержит соединения формул (Ia) и (Ib) в указанных здесь количествах.

Можно оперировать различными условиями в процессе обработки с целью регулирования количества соединения, представленного формулой (Ib), например, изменяя число оборотов в минуту (RPM) и продолжительность стадии обработки. Стадию обработки предпочтительно проводят при скорости от около 350 об/мин до около 500 об/мин, более предпочтительно от около 350 об/мин до около 450 об/мин и наиболее предпочтительно около 450 об/мин. Предпочтительная продолжительность осуществления стадии обработки составляет от около 5 до около 30 минут, более предпочтительно от около 10 минут до около 30 минут и наиболее предпочтительно около 15 минут. Преимущественно, соединения не разлагаются в течение этого процесса. Стадию обработки можно проводить с помощью различных аппаратов, в которых к твердому продукту прилагается соответствующее усилие для измельчения. Предпочтительно, этим аппаратом является механическая дробилка. Одним примером соответствующей дробилки является описанная в патенте США №5773173, Whittle et al., описание которого включено здесь в качестве ссылки в полном объеме. Следует учесть, что можно использовать иные воплощения, чем описанные выше, не выходя за рамки объема способа получения таких соединений формулы (Ib) в твердом состоянии.

Не привязываясь к теории, полагают, что такие соединения формулы (Ia) являются кристаллическими с небольшим аморфным содержанием. Однако при измельчении твердого образца, содержащего соединение формулы (Ia) и в предпочтительном воплощении соединения формул (Ia) и (Ib), усиление аморфного характера образца, как полагают, приводит к увеличению количества соединения формулы (Ib). Кроме того, не привязываясь к теории, полагают, что образец, подвергается твердофазному преобразованию и "перекристаллизовывается" или преобразуется за относительно короткий промежуток времени, следующего за измельчением, из более аморфного состояния в более кристаллическое состояние. Тем не менее, полагают, что, проводя последовательно многократные стадии измельчения (то есть, измельчение сменяется релаксацией с последующим измельчением), можно получить твердый образец, который становится более аморфным по характеру и, следовательно, содержит большее количество соединения формулы (Ib) по сравнению с образцом, который подвергался меньшему числу измельчений.

Вышеуказанный способ может обеспечивать различные количества соединения формулы (Ib).

Структура соединения формулы (Ib) может быть подтверждена методами анализа твердой структуры, такими как, например, порошковые рентгенограммы, спектроскопия комбинационного рассеивания, FTIR, ЯМР твердой фазы и термический анализ измельченного материала и неизмельченного материала. Например, сравнение двух дебаеграмм показало заметное уменьшение в интенсивности, уширении пиков и усиление аморфной природы измельченного продукта. Измельченный продукт давал дебаеграмму, которая согласуется в большей степени с предлагаемой более аморфной природой соединения формулы (Ib), например 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (Ia) и (Ib) в виде фармацевтически приемлемых солей, как описано здесь ниже. Подобно получению соединений формул (Ia) и/или (Ib), описанного выше, получение соли каждого из соединений формул (Ia) и/или (Ib) в растворе приводит к получению солей обоих соединений благодаря таутомеризации, происходящей в растворе. Таким образом, эти способы описывают получение солей обоих семейств соединений.

В зависимости от условий процесса и исходных веществ, конечный продукт синтетических способов получения соединений, представленных формулами (Ia) и/или (Ib), обычно получают в виде свободного основания. Могут быть получены основные, нейтральные или смешанные соли, а также сольваты и геми-, моно-, полутора-, тетра- или полигидраты. Примеры соответствующих оснований для получения солей включают, но не ограничиваются этим, соединения, содержащие щелочные металлы или щелочноземельные металлы, хотя специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы основания, содержащие другие виды металлов. Примеры неорганических оснований включают, но не ограничиваются этим, гидроксид натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния и тому подобное. Органические основания в виде, например, азотсодержащих компонентов, также могут быть использованы. Примеры азотсодержащих соединений включают, но не ограничиваются этим, аммоний, органические амины и тому подобное. Свободные основания, которые получают, могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.

Как рассмотрено здесь более подробно, гидриды металлов, в частности гидрид натрия, предпочтительно используются при получении солей соединений по настоящему изобретению. Другие способы, которые, как обычно полагали, могли бы быть использованы для получения солей таких соединений, как было обнаружено заявителями, не дают неизменяемых результатов при получении таких солей, но вместо этого приводят к образованию комплексов. Таким образом, способ получения таких солей с использованием гидридов металлов этих соединений не был предложен в предшествующем уровне техники.

Могут быть трудности с получением солей добавления кислот из-за кислотно-лабильных свойств соединений по изобретению, но они могли бы образовываться при рН выше, чем 6,0, так как стабильность соединений повышается. Кислоты, подходящие для получения таких солей, могут включать, но не ограничиваться этим, галогенводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную и перхлорную кислоты; алифатические, алициклические, ароматические, гетероциклические карбокси- или сульфокислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградая, фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, п-гидроксибензойная, салициловая или п-аминосалициловая кислота, эмбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, гидрокси-этансульфоновая, этиленсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафтилсульфоновая или сульфаниловая кислоты; метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Эти или другие соли новых соединений, например, пикраты, могут служить в качестве очищающих агентов полученных свободных оснований. Соли оснований могут быть получены, выделены из раствора и затем свободное основание может быть снова выделено из раствора новой соли в более чистом виде. Ввиду связи между новыми соединениями в виде свободного основания и их солями понято, что соответствующие соли включены в объем изобретения.

Соли могут быть получены различными способами. Например, такие соли могут быть получены из органических соединений, когда эти соединения имеют "кислый" протон. Протон может быть удален, например, с помощью такого основания, которое позволяет получить анионные образцы соединения с противо-катионом. В воплощениях, включающих участие полярных протонных сред, таких как гидроксид щелочного или щелочноземельного металла или алкоксид щелочного металла в спирте или смешанном органическом растворителе, таком как смесь 2-бутанон/толуол, как полагают, преобразование в соль может регулироваться разницей в рКа. В различных воплощениях такими способами можно получить соли соединений по настоящему изобретению, имеющие диастереомеры, представленные S_xa-R_4z и S_xb-R_4q в пределах от около 60 до около 70 процентов (масс./масс.).

Другой пример способа получения солей соединений, представленных формулами (Ia) и/или (Ib), включает воздействие на такие соединения полярной апротонной среды для получения таких солей. Примеры полярных апротонных сред включают, например, гидрид щелочного металла или щелочноземельного металла в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране (ТГФ) или диметилформамиде (ДМФ)). Не привязываясь к теории, в полярных апротонных средах преобразование соли может регулироваться факторами, такими как растворимость как используемого органического соединения, так и основания, и затрудненными пространственными взаимодействиями. Хотя оба типа реакций (например, полярные протонные среды и полярные апротонные среды) могут использоваться при получении солей, реакции, протекающие в полярных апротонных средах предпочтительны. Например, используя полярную апротонную среду можно, предпочтительно, достичь выхода от около 90 до около 95 процентов (масс./масс.) солей соединений и/или композиций по настоящему изобретению. Хотя различные щелочи и соли щелочных металлов можно получить, используя вышеуказанные способы, предпочтительно получение соединений натрия или солей магния по настоящему изобретению.

Обычно профильтрованный раствор гидрида щелочного металла или гидрида щелочноземельного металла, имеющего предпочтительную концентрацию от около 50% до около 70% в минеральном масле, предпочтительно гидрида натрия или магния, добавляют, предпочтительно, in situ, к раствору одного или нескольких выбранных соединений и/или композиций по настоящему изобретению в соответствующем растворителе и перемешивают в течение от около 5 до около 30 минут. Полученный раствор фильтруют, если необходимо, и полученные твердые продукты сушат в вакууме, обычно при комнатной температуре. Полученный порошок может быть перекристаллизован, как здесь описано или как известно обычному специалисту в области химии.

Альтернативно, желаемые предварительно выделенные соединения и/или композиции по настоящему изобретению добавляют в отфильтрованный раствор гидрида щелочного металла или гидрида щелочноземельного металла, имеющего предпочтительную концентрацию около от 50% до около 70%, в минеральном масле, предпочтительно гидрида натрия или магния, перемешивают обычно в течение около от 5 до около 15 минут и оставляют при комнатной температуре. Получают кристаллические соли по настоящему изобретению.

Каждый из способов, использующих гидриды для получения солей соединений и композиций по настоящему изобретению, может приводить к значительно повышенным/улучшенным выходам по сравнению со способами, обычно используемыми и/или известными обычному специалисту в данной области.

Кроме того, с помощью различных реакций могут быть получены другие соли. Например, в одном воплощении комплекс может быть получен путем взаимодействия соединений, представленных формулами (Ia) и/или (Ib), с катионом А^z+ соответствующим способом, например экстракцией ионной пары. В вышеуказанном воплощении А представляет собой литий, натрий, калий, магний, кальций, титан (4+), N⁺(R¹)₄ или:

где R₁ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и z равно 1, 2 или 4.

Например, соли тетрабутиламмония по изобретению могут быть получены путем растворения соли А^z+ в воде, содержащей один или несколько соединений тетрабутиламмония, такие как, например, хлорид или гидроксид, с последующей экстракцией соли тетрабутиламмония в фазу хлористого метилена, и последующего выделения соли тетрабутиламмония. Таким способом могут быть получены другие соли тетраалкиламмония.

В одном воплощении соль соединения формулы (I') может быть получена путем взаимодействия соединения формулы (Ia) и/или (Ib) с основанием, способным высвобождать катион А^z+, где z равно 1, 2 или 4; А представляет собой литий, натрий, калий, магний, кальций, титан (4+), N⁺ (R¹)₄, или:

где R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода,

с получением соли формулы (I'):

где R представляет собой алкокси в 5- или 6-положении: R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил; R₂ представляет собой водород или алкил; R_з, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси и алкоксиалкокси; z и A^z+ определены выше.

В одном примере литиевая, калиевая или натриевая соли формулы (I') могут быть получены путем обработки соединений формул (Ia) и/или (Ib) с помощью LiOH, NaOH или КОН в водной или неводной среде, или LiOR¹, LiNH₂, LiNR¹ ₂, NaOR¹, NaNH₂, NaNR¹ ₂, KOR¹, KNH₂, KNR¹ ₂, где R₁ определен выше, в водной или неводной среде. Соли магния, кальция или титана могут быть получены путем обработки соединения формулы (Ia) или (Ib) с помощью Mg(OR¹)₂, Ca(OR^l)2, CaH₂, Ti(OR¹)₄ или TiH₄, где R₁ определен в описании, в неводном растворителе, таком как спирт (для алкоголятов), или в простом эфире, таком как тетрагидрофуран.

В другом примере, соль соединения формулы (I'), где А представляет собой:

может быть получена путем обработки соединений по настоящему изобретению сильным основанием формулы:

растворенным в растворителе, таком как, например, спирт.

Соль, представленная формулой (I'), может быть преобразована в другую соль той же самой формулы путем обмена катиона. Когда и исходный материал и соль, полученная в качестве конечного продукта, достаточно растворены, такой обмен может быть осуществлен с помощью катионобменной смолы, насыщенной катионом, желательным для целевого продукта. Обмен может также быть выполнен путем использования низкой растворимости желаемой соли.

Взаимодействие соединений формул (Ia) и/или (Ib) и А^z+ может также быть проведено путем экстракции ионной пары. Например, соли тетрабутиламмония по изобретению могут быть получены путем растворения соли Na⁺ в воде, содержащей одно или несколько соединений тетрабутиламмония, с последующей экстракцией соли тетрабутиламмония в фазу метиленхлорида, и последующим выделением соли тетрабутиламмония. Таким способом могут быть получены другие соли тетраалкиламмония.

Иллюстративными примерами радикала R¹ являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Предпочтительный способ получения магниевых солей соединений по настоящему изобретению характеризуется следующими последовательными стадиями: а) обработка, по крайней мере, одного соединения формул (Ia) и/или (Ib) или их солей алкоксидом магния в растворе; b) отделение неорганических солей от реакционной смеси; с) кристаллизация магниевых солей соединений таких формул (Ia) и/или (Ib); d) выделение полученных кристаллических магниевых солей и, необязательно, е) очистка и сушка кристаллов солей магния обычными способами.

Способ получения магниевых солей описан следующим образом: низший спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, предпочтительно метанол, обрабатывают в растворе полярных растворителей предварительно отвешенным количеством магния при температуре между около 0°С и температурой кипения с обратным холодильником. Температура должна быть предпочтительно между около 10°С и около 40°С. После добавления магния к раствору температура на второй стадии может быть повышена далее до от около 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно от около 20°С до около 50°С. После завершения реакции температуру понижают до от около 0°С до около 40°С, предпочтительно от около 10°С до около 25°С. Соединение формул (Ia) и/или (Ib) или их соль затем добавляют к раствору и после завершения реакции смесь охлаждают до от около -10°С до около +20°С, предпочтительно от около -5°С до около +5°С. Затем растворитель упаривают до от около 40 до около 60 процентов от начального объема, что приводит к осаждению неорганических солей. Осадок отделяют от реакционного раствора, например, путем центрифугирования или фильтрации, и раствор нагревают при от около 5°С до около 30°С, затем в раствор вносят для затравки магниевые кристаллы соединения формулы (Ia) и/или (Ib). Воду в количестве, которое равно приблизительно объему раствора, добавляют для начала процесса кристаллизации. Раствор охлаждают до от около -10°С до около +20°С, предпочтительно от около 0°С до около 10°С, для завершения кристаллизации. Кристаллы затем выделяют из маточного раствора, например, путем центрифугирования или фильтрации и промывают полярными растворителями, предпочтительно водным низшим спиртом, таким как водный метанол. Наконец, полученные кристаллы сушат, предпочтительно, при пониженном давлении и нагревании.

Соли магния могут включать различные количества соединений формул (Ia) и/или (Ib). Например, в одном воплощении состав магниевой соли может предпочтительно включать до около 30 процентов (масс./масс.) соединения формулы (Ib) и более предпочтительно до около 27 процентов (масс./масс.) соединения формулы (Ib).

В другом аспекте изобретение также относится к комплексам соединения, представленного формулами (Ia) и/или (Ib). В частности, изобретение относится к композиции, содержащей комплекс: (а) двух или нескольких соединений, входящих в состав композиции, представленной здесь, включая соединения, представленные формулами (Ia) и/или (Ib); и, по крайней мере, один атом катиона металла, предпочтительно катион щелочного или щелочноземельного металла. Примеры катионов металла выбраны из групп IA, IIA и IIIa Периодической таблицы, хотя можно использовать и другие катионы. Предпочтительно композиция находится в виде кристаллов. Натрий и магний, каждый, являются примерами предпочтительных катионов.

Для таких композиций по настоящему изобретению может(гут) быть использован(ы) растворитель(и), который обычно используется при получении комплексов. В предпочтительном воплощении такие композиции дополнительно включают два растворителя. Растворителями являются такие, которые способны к передаче пары электронов, включая, например, спирты, ТГФ, ДМФ, ДМСО и их смеси. Комплексы по изобретению могут быть получены путем использования веществ, которые, как известно, используются при получении комплексов, например алкоксиды и гидроксиды катионов металлов, таких как, без ограничения, описанные выше. Два или несколько соединений, представленных формулами (Ia) и/или (Ib), могут быть одинаковыми или различными, и могут быть представлены в виде соединения с любой из четырех конфигураций диастереомеров (например, S_xa-R_4q, S_xa-R_4z, S_xb-R_4q и S_xb-R_4q).

Обычно комплексы соединений формул (Ia) и/или (Ib) включают два соединения, содержащих, по крайней мере, один катион металла. Катион металла связывается с различными соответствующими свободными парами или отдающими электрон участками в двух соединениях, а именно с кислородом и атомами азота таких соединений. В различных предпочтительных воплощениях такие комплексы также обычно включают, по крайней мере, один "остаток растворителя", который получен из одного или нескольких растворителей, описанных здесь. В таких комплексах, остаток растворителя связан с катионом металла и азотом, имеющимся в бензимидазольной группе соединения. Примеры соответствующих растворимых остатков включают, без ограничения, алкоксиды (например, низшие (C₁-C₄) алкоксиды), где предпочтительным является этоксид.

Соотношение катиона металла и соединения в комплексе изобретения обычно зависит от конкретной структуры соединения и валентности катиона металла. В воплощениях, использующих остаток растворителя, количество такого используемого остатка будет обычно зависеть от вышеуказанных факторов, а также типа используемого остатка. В предпочтительных воплощениях, соотношение: (1) соединения формул (Ia) и/или (Ib), как определено любым из соединений (Iai), (Iaii), (Iaiii), (Iaiv), (Ibi), (Ibii), (Ibiii), и (Ibiv) соответственно, или их сочетаний; к (2) одному или нескольким катионам металла; к (3) остатку растворителя будет обычно равно 2:1:4 или 2:2:2 для магния или натрия соответственно и может иначе измениться в зависимости от используемого катиона металла и соединения и соответствующих сил, образующих кристалл. Могут потребоваться другие соотношения в зависимости от заряда катиона и типа воплощения комплекса.

В различных воплощениях композиции, содержащие комплексы, могут быть по существу свободны от соединений, представленных формулой (Ib), как здесь определено.

В этих воплощениях термин "по существу свободный", предпочтительно, относится к таким комплексам, полученным с натрием в качестве катиона металла, включающим, по крайней мере, около 95 процентов (масс./масс.) соединения, представленного формулой (Ia).

Композиции, содержащие комплексы, описанные выше, предпочтительно находятся в виде кристаллов.

В определенных воплощениях в композиции, содержащей комплексы, могут использоваться диастереомеры соединений, представленных формулой (Ia), и, если приемлемо, соединения, представленные формулой (Ib), согласно любому из воплощений, изложенных выше. В одном неограниченном воплощении, например, концентрация соединений, содержащих сочетание диастереомеров S_xa-R_4z и S_xb-R_4q, равна от около 50 процентов (масс./масс.) до около 100 процентов (масс./масс.) композиции и концентрация соединений, имеющих диастереомеры S_xa-R_4q и S_xb-R_4z, равна от около 0 процентов (масс./масс.) до около 50 процентов (масс./масс.) композиции, таким образом, суммарная общая концентрация всех таких соединений равна около 100 процентам (масс./масс.). Предпочтительно, концентрация таких соединений, имеющих сочетание диастереомерных пар S_xa-R_4z и S_xa-R_4q, составляет более около 70 процентов.

Гидраты и сольваты соединений формул (Ia) и (Ib) вместе с их полиморфами также включены в изобретение и могут быть получены согласно способам, известным обычному специалисту в области фармацевтики. Например, сольваты любых воплощений, включающих соединения, представленные формулой (Ia), могут быть получены в соответствии с известными способами. Соответствующие растворители, используемые при получении сольватов, известны в данной области и могут меняться в зависимости от конкретного воплощения. Примеры растворителей включают спирты, такие как, без ограничения, метанол, этанол и тому подобное.

Изобретение также относится к способам получения каждого из диастереомеров S_xa-R_4q, S_xa-R_4z, S_xb-R_4z и S_xb-R_4q соединений формул (Ia) и/или (Ib) или их пар в разделенном виде. Предпочтительно, в различных воплощениях каждая диастереомерная пара соединений (Ia) и/или (Ib) по существу свободна от трех других диастереомеров или их сочетаний, например, по крайней мере, на 95 процентов (масс./масс.).

Как здесь описано, было обнаружено, что соединения (Ia) и (Ib) обладают хиральностью в двух различных положениях: (1) атомный хиральный центр, расположенный на каждой сульфоксидной группе (на что указывает первая буква, указанная в названии диастереомерной пары) и (2) структурный хиральный центр (то есть хиральная плоскость), расположенный на каждой пиридинильной группе соединения (на что указывает вторая буква, указанная в названии диастереомерной пары). Предпочтительный способ разделения каждой из вышеуказанных диастереомерных пар включает сначала разделение структурного хирального центра различных веществ, используемых при получении соединений (Ia) и/или (Ib), включая указанные здесь. Например, исходное пиридиновое соединение может быть раделено по положению R₄, указанному здесь, или, альтернативно, одно из промежуточных соединений, содержащих пиридинильную группу, может быть разделено по положению R₄ таким образом, как, например, соединение тиола, представленное формулами (II) или (VIII). В данном случае разделение соединения тиола осуществляют перед окислением, которое в конечном счете дает соединения формул (Ia) и/или (Ib). Имеющиеся способы разделения структуральных хиральных центров могут быть осуществлены с помощью различных соответствующих методов.

После окисления вещества, используемые при получении соединений (Ia) и/или (Ib), затем разделяют по атомному хиральному центру с получением, в конечном счете, каждой из разделенных пар диастереомерных соединений (Ia) и/или (Ib). Для разделения атомного хирального центра этих соединений может быть использован любой из множества способов, например перекристаллизация из оптически активного растворителя, использование микроорганизмов, взаимодействие с оптически активными кислотами, образующими соли, которые могут быть разделены на основе различной растворимости диастереомеров. Подходящими оптически активными кислотами являются, например, L- и D-формы винной кислоты, ди-о-толил-винная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, камфорсульфоновая кислота или хинная кислота.

В одном воплощении, разделение атомного хирального центра соединений формул (Ia) и (Ib) может быть выполнено хроматографическими методами. Вещества, которые могут использоваться в этом способе, включают целлюлозу (например, трифе-нилкарбамоилцеллюлоза), нанесенную на колонку, которая содержит содержащее силикагель вещество (например, силикагель или 3-аминопропилсиликагель). Колонка может быть приготовлена путем суспендирования в органическом растворителе (например, метаноле или 2-пропаноле) с использованием подходящих способов, таких как, например, способ нисходящей набивки взвесью.

Подвижные фазы для использования по этому методу могут быть получены различными способами, такими как, например, способами с использованием н-гексана и диэтиламина, взятых в различных соотношениях. Однако можно использовать другие вещества, такие как, без ограничения, спирты (например, метанол, этанол). Соединения формул (Ia) и/или (Ib) могут быть объединены в подвижной фазе вместе с другими компонентами, известными в данной области, такими как, например, подходящий буфер (например, фосфатное производное). Затем подвижную фазу пропускают через колонку при таких условиях процесса (например, температура, поток и давление), которые могут быть заданы оператором. Диастереомер, который элюируется из колонки первым, может быть выделен путем упаривания растворителей. Диастереомер можно считать выделенным известными аналитическими способами.

В другом воплощении получение соединений формул (Ia) и/или (Ib), имеющих разделенные атомные хиральные центры, можно осуществить путем асимметричного окисления в органическом растворителе про-хирального сульфида формулы (X):

где R, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ определены выше и R находится в 6- или 5-положении,

с помощью окислителя и хирального титанового комплекса, необязательно в присутствии основания.

Может быть использован ряд окислителей, таких как, например, гидропероксид, более конкретно, трет-бутилгидропероксид или гидропероксид кумола.

Комплекс с титаном, пригодный для использования в реакции, может быть получен, используя различные способы. В одном воплощении комплекс с титаном получали из хирального лиганда и соединения титана (IV), такого как, например, предпочтительно, алкоксид титана (IV), и, необязательно, в присутствии воды. Особенно предпочтительным алкоксидом титана (IV) является изопероксид или изопропоксид титана (IV). Могут быть использованы различные количества хирального титанового комплекса. Обычно предпочтительно количество меньшее, чем около 0,5 эквивалентов, и особенно предпочтительно количество, равное от около 0,05 до около 0,30 эквивалентов.

Комплекс с титаном может также быть получен путем взаимодействия тетрахлорида титана с хиральным лигандом в присутствии основания. Хиральный лиганд, используемый при получении титанового комплекса, обычно является разветвленным или неразветвленным алкилдиолом или ароматическим диолом. Предпочтительными хиральными диолами являются, например, сложные эфиры винной кислоты, главным образом (+)-диэтил L-тартрат или (-)-диэтил D-тартрат. Необходимо отметить, что титановый комплекс может быть получен в присутствии соединения формулы (X) или перед тем, как соединение формулы (X) добавляют в реакционный сосуд.

Окисление предпочтительно проводят в присутствии основания. Например, основание может быть неорганическим или органическим основанием, таким как, без ограничений, гидрокарбонат, амид или амин, такой как гуанидин или амидин. Примеры других оснований включают триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Окисление обычно проводят в присутствии органического растворителя. Растворитель может быть выбран в соответствии с подходящими условиями. Соответствующие органические растворители включают, но не ограничиваются этим, толуол, этилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диэтилкарбонат, третметилбутиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид и тому подобное, и их смеси.

Окисление предпочтительно проводят в органическом растворителе при комнатной температуре или чуть выше комнатной температуры, например при от около 20°С до около 40°С. Полагают, что время реакции может быть больше, если реакцию проводят при температуре ниже 20°С. Температура реакции может изменяться в зависимости от намерений специалиста в данной области.

Продукты, которые образуются в процессе реакции окисления, могут быть экстрагированы водным раствором аммиака или другого N-содержащего основания, чтобы избежать осаждения и/или образования нерастворимых титановых солей. Водную фазу выделяют из органической фазы полученной смеси и выделенную водную фазу нейтрализуют добавлением нейтрализирующего агента с получением протонирования диастереомеров. Диастереомеры могут быть экстрагированы органическим растворителем. Также они могут быть кристаллизованы в органическом или водном растворителе с получением желаемых разделенных диастереомеров соединений (Ia) и/или (Ib).

Кроме использования вышеуказанных способов для получения отдельных диастереомеров S_xa-R_4q, S_xa-R_4z, S_xb-R_4q и S_xb-R_4z, эти способы могут использоваться для получения различных сочетаний диастереомеров, как здесь описано, включая, без ограничений, такие, которые являются по существу свободными от других диастереомеров.

Изобретение также относится к способам получения солей диастереомеров и их пар. Предпочтительный способ получения солей индивидуальных диастереомеров и/или их пар сначала включает образование этих диастереомеров или их пар методами, описанными в разделе выше, в которых хиральную плоскость сначала разделяют с последующим разделением сульфоксидного атомного хирального центра. Соли этих разделенных диастереомеров или их пар могут быть затем получены различными способами.

Примеры солей диастереомеров или их пар, которые могут быть получены, включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных и щелочноземельных металлов. В качестве примера, чтобы получить оптически чистые соли щелочного металла соединений формул (Ia) и/или (Ib), диастереомер, полученный способом, описанным здесь, может быть обработан: (1) основанием, таким как, например, М₁ ⁺ОН, где M₁ представляет собой натрий, аммоний, калий или литий, в водной или неводной среде; (2) M₁ ⁺OR₂, где M₁ ⁺ определен выше и R₂ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; или (3) М₁ ⁺МН₂, где M₁ ⁺ определен выше. Для получения кристаллической формы солей щелочного металла предпочтительным является добавление основания М₁ ⁺ОН в неводной среде, такой как смесь 2-бутанона и толуола.

Для получения оптически чистой соли щелочноземельного металла диастереомера или его пары соединений формул (Ia) и/или (Ib) оптически чистую соль щелочного металла обрабатывают водным раствором неорганической соли щелочноземельного металла, такой как, например, M₂ ²⁺Cl₂, где М₂ ²⁺ представляет собой щелочноземельный металл, такой как кальций, магний, стронций, барий и тому подобное, в результате чего осаждается соль щелочноземельного металла индивидуального энантиомера. Оптически чистые соли щелочного металла могут быть также получены путем обработки индивидуального энантиомера соединений формул (Ia) и/или (Ib) основанием, таким как, например, М₂ ²⁺ (OR³)₂ где R³ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, в неводном растворителе, таком как спирт (для алкоголятов), или в эфире, таком как тетрагидрофуран.

Предпочтительное воплощение получения магниевых солей диастереомеров S_xa-R_4q или S_xa-R_4z или их пар соединений формул (Ia) и/или (Ib) полигидратов включают: а) обработку магниевой соли вышеуказанного индивидуального диастереомера или его пар таких соединений водой при подходящей температуре в течение подходящего времени. Фраза "подходящая температура" означает температуру, которая вызывает преобразование исходного материала в продукт без разложения любого из этих соединений. Примеры таких подходящих температур включают, но не ограничиваются этим, комнатную температуру. Под подходящим временем понимается время, которое приводит к увеличению преобразования исходного материала в продукт без какого-либо разложения любого соединения, то есть приводит к хорошему выходу. Это подходяющее время будет изменяться в зависимости от температуры, используемой по способу, что хорошо известно специалисту в данной области. При повышении температуры требуется меньшее количество времени для получения желаемого преобразования. Количество воды обычно не является критическим и будет зависеть от используемых условий способа. Магниевые соли вышеуказанных диастереомеров или их пар соединений формул (Ia) и/или (Ib) полигидратов, затем отделяют от водной жидкой взвеси, например, путем фильтрации или центрифугирования, и затем сушат до получения постоянной массы.

Необязательно, способ может включать: b) окисление соединения формулы (II), определенной здесь, с помощью окислителя и хирального титанового комплекса, необязательно в присутствии основания. Окисление проводят в органическом растворителе, например толуоле или дихлорметане. Сырой продукт затем преобразуют в соответствующую калиевную соль (или, например, натриевую соль в качестве замены для каждого случая калиевых солей) путем обработки источником калия, таким как ме-танольный гидроксид калия или метанольный метилат калия, с последующим выделением образовавшийся соли.

Полученные калиевые соли S_xa-R_4q или S_xa-R_4z диастереомеров или их сочетаний соединений формул (Ia) и/или (Ib) затем преобразуют в соответствующие соли магния путем обработки источником магния, таким как, например, сульфат магния, в низшем алкиловом спирте, таком как метанол. Раствор необязательно фильтруют и осаждение инициализируют путем добавления нерастворяющего растворителя, такого как ацетон. Продукт отфильтровывают и необязательно промывают водой и далее обрабатывают, как описано в а) выше. Альтернативно, калиевые соли могут быть обработаны источником магния, таким как, например, сульфат магния в воде, и может быть использовано выделение магниевых солей диастереомеров S_xa-R_4q или S_xa-R_4z или их пар соединений формул (Ia) и/или (Ib) полигидратов, или любой другой обычный способ преобразования калиевой соли в соответствующую магниевую соль.

Калиевые соли диастереомеров S_xa-R_4q или S_xa-R₄ или их пар соединений формул (Ia) и/или (Ib) являются подходящими промежуточными продуктами для получения магниевых солей этих диастереомеров или их пар. Калиевые соли этих диастереомеров могут также использоваться в качестве активных компонентов в фармацевтических препаратах, которые используются при лечении описанных здесь различных заболеваний, в частности заболеваний, связанных с секрецией желудочного сока.

Для установления и количественной оценки соотношения 5- и 6-метокси изомеров омепразола API, включая новые соотношения таких изомеров по настоящему изобретению ("модифицированные соединения омепразола"), был разработан метод Рамановской спектрографии с использованием спектрометра FT-Рамана (Nicolet Nexus 670, снабженный устройством FT-Рамана, лазером 1064 нм и мультиплицированным пробоотборником; Nicolet Instruments Corp., Madison, Wisconsin). Настоящий способ выполняют в три этапа: получение стандартов, установление стандартной кривой и анализ образцов.

Обычно получают минимум от 4 до 5 стандартов. В настоящем способе были получены семь стандартов, используя способы, изложенные здесь в примерах 1, 1a, 36, 37, 41 и 44, плюс коммерчески доступный образец омепразола, приобретенный у поставщика United Stastes Pharmacopia (USP). В дополнение к стандарту USP необходимо использовать стандарт, концентрация которого в 5-метокси изомере очень низка, предпочтительно в чистом виде, один из которых имеет высокую концентрацию 5-метокси изомера, такую как в области около 40%, и ряд по крайней мере двух других стандартов, распределенных в области от около 5% до около 25%. Для получения стандартной кривой каждый стандарт прогоняют по крайней мере трижды, используя стадию и повторно пробоотборник, работающий в непрерывном режиме с 15 копиями для каждого стандартного препарата и 500 снимков на копию, применяя разрешение в 2 см^-1 и мощность лазера около 0,7 Вт, при инструментальных параметрах, необходимых для достижения приемлемого S/N.

Для каждого из выбранных стандартов, иных, чем "чистый" 6-метокси изомер, используют алгоритм деконволюции (программа само-деконволюции Фурье, такая как, например, TQ Analyst^TM от Nicolet Instruments Corporation) для деконволюции площадей пиков при около 1365 см^-1 (5-метокси изомер) и 1354 см^-1 (6-метокси изомер). Чистый 6-метокси изомер (пример 1а) показывает только простой пик при 1365 см^-1 и как таковое процентное содержание 6-метокси изомера составляет 100% концентрацию. Используя такой алгоритм, определяют процентное содержание площади пика 6-метокси изомера для каждого стандарта, содержащего как 5-, так и 6-метокси изомер. Стандартное отклонение сигнала для каждого множества копий составляет менее чем около 0,7%, и среднее стандартное отклонение для среднего числа всех прогонов и копий данного стандарта составляет менее чем около 0,7%, либо полученные данные должны быть исследованы.

Программу, способную анализировать спектр Рамана в формате неполных наименьших квадратов, такую как, например, Nicolet's TQ Analyst^TM, используют для получения стандартной кривой, путем определения средних значений процентного содержания 6-метокси изомера и спектра данного стандарта. Коэффициенты корреляции должны быть равны или больше около 0,98 для всех стандартов.

Каждый образец API затем анализировали, используя способ, подобный описанному, для установления стандартов, за исключением того, что используют, по крайней мере, три препарата, по крайней мере, с пятью копиями на препарат образца, и, по крайней мере, 100 снимков на копию. Используя вышеуказанный анализ неполных наименьших квадратов, для каждого снимка определяют процентное содержание 6-метокси изомера и, таким образом, процентное содержание 5-метокси изомера, и рассчитывают среднее значение для этих 15 спектров. Стандартное отклонение (3D) для каждой группы копий составляет менее чем около 1,0% и среднее стандартное отклонение всех прогонов и копий данного образца составляет менее чем около 1,0%. Если стандартное отклонение составляет более чем 1,0%, то результаты должны быть исследованы. Высокие величины стандартного отклонения являются показателем вариабельности, которая может быть вызвана небольшим обжигом образцов. Если есть подозрение на это, то препарат должен быть опять подвергнут прогону.

При использовании методов, изложенных выше, результаты определения стандартной кривой являются следующими:
Стандарт
Пример/образец	% 5-изомера	% 6-изомера
Пример 1а	0,000	100,000
Пример 1	5,875	94,125
Стандартное отклонение (SD)	0,338
USP	7,250	92,750
SD	0,556
Пример 37	12,246	87,754
SD	0,505
Пример 36	16,005	83,995
SD	0,501
Пример 41	16,414	83,587
SD	0,597
Пример 44	41,258	58,742
SD	0,328

При использовании API количественного способа, рассмотренного выше, были проанализированы три случайно выбранные партии омепразола API (партии коммерческого API от фирмы Merck and Company, Raway, New Jersey). Результаты следующие:

Образец/партия	% 5-изомера	% 6-изомера
01 SD	7,50 0,75	92,50
02	8,02	91,98
SD	0,56
03	7,61	92,39
SD	0,81

Результаты этих данных, полученных посредством вышеописанного количественного способа, снова подтверждают, что соединение, известное как омепразол, представляет собой не 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, как указано ранее, но, скорее, используя стандарт USP для омепразола, а также трех партий омепразола API от единственного производителя омепразола в Соединенных Штатах, фактически является (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-иридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазолом в строго определенном соотношении около 93:7± около 2% 6-метокси изомера и 5-метокси изомера, соответственно. Таким образом, настоящее изобретение относится к чистому 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазолу (6-метоксиомепразол), который является по существу свободным от 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, и (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазолу в соотношении, указанном здесь, и способам и препаратам, описанным здесь далее.

Кроме того, был разработан дополнительный способ установления соотношения 5- и 6-метоксильных изомеров омепразола API, хотя менее точный, чем количественный способ FT-Рамана, описанный здесь выше, а также соотношения 5- и 6-метокси изомеров в лекарственном продукте омепразола. В этом способе также использовался спектрометр FT-Рамана (Nicolet Nexus 670, снабженный устройством FT-Рамана, лазером 1064 нм и мультиплицированным пробоотборником). Этот способ также проводится в три этапа: приготовление стандартов, построение стандартной кривой и анализ образцов.

Обычно получают как минимум от 4 до 5 стандартов. В существующем методе FT-Рамана для анализа API и лекарственного препарата используют такой же способ, как описан выше, для получения и установления стандартной кривой, включая предпочтительные аспекты, в качестве способа, изложенного для более количественного API метода с учетом ряда препаратов, копий и снимков на копию каждого стандарта, разделения, пробоотборника, деконволюции стандартных пиков, определения площади пика и стандартного отклонения для каждого множества копий, и среднего числа всех пробегов и копий данного стандарта.

Однако лучше, чем неполный анализ наименьших квадратов, для получения стандартной кривой, использовать программу, которая может анализировать спектр Рамана в уточненном классическом формате наименьших квадратов, например, Nicolet's TQ Analyst^TM, используя значения определенного среднего процентного содержания 6-метокси изомера и отношение высоты пиков данной пары пиков в стандарте. Обычно способ осуществляют с помощью соотношения пика, относящегося к 6-метокси изомеру (около 1627 см^-1), к соответствующей внутренней полосе омепразола (около 1587 см^-1). В случае, если присутствие и величина матриц от фармацевтических эксципиентов в лекарственном продукте препятствует разрешению пика, относящегося к 6-метокси изомеру и/или предпочтительной внутренней полосе омепразола, соответственно, используют другие виды полос, такие как, например, около 1587 см^-1 и 1201 см^-1, соответственно и 1185 см^-1 и 1512 см^-1. Коэффициенты корреляции стандартной кривой равны или выше около 0,95 для всех стандартов.

В случае омепразола API, каждый образец получали в одинаковых инструментальных условиях в качестве стандартов, за исключением того, что предпочитают использовать, по крайней мере, три препарата, по крайней мере, с пятью копиями на образец препарата и, по крайней мере, 100 снимков на копию. Используя вышеуказанный уточненный классический анализ наименьших квадратов, для каждого снимка определяли процентное содержание 6-метокси изомера и, таким образом, процентное содержание 5-метокси изомера и рассчитывали среднее значение для 15 спектров. Стандартное отклонение для каждой группы копий составляет менее чем около 2,0% и среднее стандартное отклонение всех прогонов и копий данного образца составляет менее чем около 2,0%, либо прогон образца должен быть исследован.

Для лекарственного препарата омепразола капсулы и таблетки получали аналогичным образом. В случае капсул, вскрывали достаточное число капсул, предпочтительно около 5-10 капсул и гранулы омепразола высыпали в соответствующий контейнер. Контейнер осторожно вращали для перемешивания гранул или порошка, что подходит, из различных капсул до получения в основном однородной смеси. В случае таблеток, достаточное число таблеток, предпочтительно около 5-10 таблеток, осторожно измельчали (энергичное измельчение может вредно повлиять на соотношение 5- и 6-метокси изомеров в омепразоле) и смешивали до получения в основном однородного измельченного продукта.

Каждый образец подходящего состава анализировали в тех же инструментальных условиях, что и стандарты, устанавливая соответствующую мощность лазера, чтобы компенсировать присутствие эксципиентов. Для анализа FT-Рамана каждый образец препарата (состав капсул или таблеток) прогоняют, используя, по, крайней мере, три препарата, по крайней мере, с тремя копиями и, по крайней мере, 500 снимками на копию. Используя уточненный классический анализ наименьших квадратов, определяют для каждого снимка процентное содержание 6-метокси изомера и, таким образом, процентное содержание 5-метокси изомера и рассчитывают среднее значение для 9 спектров. Стандартное отклонение для каждой группы копий составляет менее чем около 3,0%, и среднее, стандартное отклонение всех прогонов данного образца составляет менее чем около 3,0%, либо прогон образца должен быть исследован.

Хотя метод неполных наименьших квадратов, описанный выше для API более точен, чем этот классический метод наименьших квадратов, деконволюция пиков, относящихся к 5- и 6-метокси изомерам, остается одинаковой для обоих методов и, таким образом, кривая стандартов, используемая для исследования, остается для каждого метода одинаковой. Результаты анализа образца API классическим методом наименьших квадратов показывают немного меньшую погрешность измерения, чем результаты, полученные при использовании метода неполных наименьших квадратов, но данные по методу неполных наименьших квадратов образцов омепразола API подтверждают действенность этого способа для обычно количественного способа определения соотношения 5-и 6-метокси изомеров в лекарственном продукте омепразола (Prilosec^®), который имеется в продаже по рецепту. Лекарственный продукт, используемый в настоящем классическом методе наименьших квадратов, был предоставлен фирмой Merck and Company, Raway, New Jersey.

Результаты анализа API для трех случайным образом выбранных партий омепразола API, использованных в предыдущем методе неполных наименьших квадратов были рассчитаны, используя классические способы наименьших квадратов, и являются следующими:

Образец/доля	% 5-изомера	% 6-изомера
01	6,14	93,86
SD	0,97
02	6,56	93,44
SD	1,10
03	6,40	93,60
SD	1,21

При применении этого классического аналитического метода наименьших квадратов к лекарственному продукту, было неожиданно обнаружено, что соотношение 5- и 6-метокси изомеров омепразола, и, таким образом, как полагают, для других соединений, представленных формулами (Ia) и/или (Ib), в качестве активных фармацевтических ингредиентов, может существенно зависеть от множества факторов в процессе получения лекарственного продукта (конечные фармацевтические препараты для введения, предпочтительно, в виде стандартной дозированной формы).

Для лекарственного продукта только омепразола, зарегистрированного Управлением США по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами и продаваемого в Соединенных Штатах (Prilosec^®), соотношение 6- и 5-метокси изомеров в API обычно смещается от соотношения около 93:7 (+/- приблизительно 2%), соответственно, до соотношения в лекарственном продукте около 86:14 (+/- приблизительно 3%), соответственно. Факторы, такие как механические манипуляции (например, измельчение или, возможно, просеивание с усилием) и, особенно использование обычно используемых влажных процессов грануляции при получении лекарственного продукта, вероятно, вносят свой вклад в этот неожиданно существенный сдвиг. Соответственно, сдвиги от более термодинамически стабильных соединений по настоящему изобретению, имеющих более высокое процентное содержание 6-метокси изомера (предпочительно, чистый 6-метокси изомер) к менее стабильным соединениям по настоящему изобретению, имеющим повышенную концентрацию 5-метокси изомера в той же самой композиции, могут отрицательно влиять на показатели стабильности и растворимости лекарственного продукта. Соединения и фармацевтические препараты по настоящему изобретению, имеющие такое повышенное процентное содержание данного 6-метокси изомера, обеспечивают большую стабильность, тогда как соединения, имеющие такое повышенное процентное содержание такого 5-метокси изомера, обеспечивают более быстрое растворение.

При использовании классического метода анализа наименьших квадратов, описанного выше, результаты для лекарственного продукта Prilosec^® являются следующими:

Доза Prilosec	% 5-изомера	% 6-изомера
20 мг	14,7	85,3
SD	2,3
20 мг	14,5	85,5
SD	2,0
20 мг	14,7	85,3
SD	3,0
40 мг	13,2	86,8
SD	1,6
40 мг	12,9	87,1
SD	0,9
10 мг	13,6	86,4
SD	2,8
10 мг SD	13,3 2,4	86,7

Кроме того, гомогенный фармацевтический препарат, полученный сухим смешиванием вышеуказанного омепразола API от фирмы Merck and Company и маннита, получали с эквивалентной дозой 20 мг на дозированную форму, предпочтительно в виде капсулы с энтеросолюбильным покрытием, как здесь указано. Используя вышеуказанный аналитический метод FT-Рамана, определяли соотношение в композиции 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в таком фармацевтическом препарате по сравнению с соотношением таких соединений в соответствующем активном фармацевтическом ингредиенте, используя классический метод анализа наименьших квадратов FT-Рамана для API, описанного выше. Было неожиданно обнаружено, что соотношение двух соединений в API (около 93-94%:6-7% для 6-метокси изомера и 5-метокси изомера, соответственно) было по существу таким же, что и соотношение в композиции 6-метокси изомера и 5-метокси изомера в фармацевтическом препарате, полученном сухим смешиванием. Эти данные были неожиданными, поскольку, как показано выше, процентное содержание 6-метокси изомера в омепразоле заметно понижается и процентное содержание 5-метокси изомера заметно увеличивается, когда такую композицию от фирмы Merck and Company API используют для получения лекарственного продукта Prilosec^®.

Соответственно, чтобы использовать преимущества более высоких процентных содержаний 6- и 5-метокси изомеров в омепразоле, как изложено здесь, и для поддержания желаемого соотношения 6- и 5-метокси изомеров в композициях и комплексах по настоящему изобретению в соответствующем лекарственном продукте, включая стандартные дозированные формы, рассматриваемые здесь, настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим препаратам, содержащим нетоксичное количество композиции, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой (Ia) и, необязательно, по крайней мере, одного соединения, представленного формулой (Ib) или одной или нескольких фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или сочетаний таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), и, по крайней мере, один неводный фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент, где соотношение указанного соединения, представленного формулой (Ia), и указанного соединения, представленного формулой (Ib), в указанной композиции являются по существу таким же, что и соотношение указанного соединения, представленного формулой (Ia), и указанного соединения, представленного формулой (Ib), в активном фармацевтическом ингредиенте, используемом в указанном фармацевтическом препарате.

Как используется в данном контексте, термин "по существу такое же" означает, что для API и активного ингредиента в лекарственном продукте соотношение 6- и 5-метокси изомеров соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), соответственно, не изменяются более чем на +/- 5 процентов (масс./масс.). Например, для API, имеющего соотношение 6- и 5-метокси изомеров, равное около 95:5 (масс./масс.), соотношение активного ингредиента в соответствующем лекарственном продукте составляет от около 100:0 до около 90:10 (масс./масс.), соответственно.

Типичные неводные носители, растворители и эксципиенты включают, например, маннит, лактозу и тому подобное. Кроме того, любой из препаратов, полученных сухим смешиванием, рассмотренных здесь, может необязательно включать один или несколько стабилизирующих агентов, которые хорошо известны в данной области. Предпочтительным стабилизирующим агентом является гранулированный гидроксид натрия, который гомогенно смешан с гомогенным препаратом, полученным сухим смешиванием по настоящему изобретению перед получением конечной дозированной формы. Предпочтительными конечными дозированными формами (лекарственный продукт) этих фармацевтических препаратов, полученных сухим смешиванием, являются такие, которые здесь описаны, включая предпочтительные стандартные дозированные формы и концентрации доз.

Предпочтительное соединение, представленное формулой (Ia), представляет собой 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол в очищенном виде, по существу свободное от 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, и в виде композиции с 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазолом, как здесь рассматрено. Предпочтительное соединение, представленное формулой (Ib), представляет собой 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензими-дазол.

Настоящее изобретение далее относится к фармацевтическим препаратам, где указанный предпочтительный 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол присутствует в указанных композициях в концентрации меньшей, чем около 83% (масс./масс.) и в другом предпочтительном варианте воплощения в концентрации большей, чем около 89% (масс./масс.), каждое относительно соответствующего 5-метокси изомера, таким образом, чтобы сумма такого 6-метокси изомера и такого 5-метокси изомера равнялась 100%.

Далее предложены способы для по существу поддержания желаемого соотношения активного ингредиента композиции, содержащей соединение, представленное формулой (Ia), предпочтительно 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазол, и, необязательно, соединение, представленное формулой (Ib), предпочтительно 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или комбинации таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), в фармацевтическом препарате, по сравнению с соотношением указанных соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), в активном фармацевтическом ингредиенте, используемом в указанном фармацевтическом препарате, включающие сухое перемешивание указанной композиции активного фармацевтического ингредиента, по крайней мере, с одним неводным фармацевтически приемлемым носителем, растворителем или эксципиентом. Предпочтительными композициями и соотношениями указанных соединений являются такие, которые указаны здесь выше для лекарственного продукта.

Такие фармацевтические препараты, полученные сухим смешиванием, по настоящему изобретению, особенно в виде стандартной дозированной формы, используются для лечения описанных здесь болезненных состояний. По существу, настоящее изобретение далее относится к способам лечения субъекта (например, млекопитающих, в частности людей), включающим введение субъекту, нуждающемуся в лечении (включая профилактику) заболеваний/болезненных состояний, связанных с секрецией желудочного сока, посредством ингибирования желудочного сока, как далее рассмотрено здесь, терапевтически эффективного нетоксичного количества вышеуказанных фармацевтических препаратов. Предпочтительными соединениями и композициями в качестве активных ингредиентов стандартных дозированных форм и концентраций доз являются такие, как здесь описано.

Настоящее изобретение также охватывает другие фармацевтические препараты, содержащие, по крайней мере, один активный фармацевтический ингредиент по настоящему изобретению и, по крайней мере, один фармацевтический приемлемый носитель, растворитель или эксципиент или их сочетание, выбор которого известен специалисту в данной области. Для целей изобретения термин "активный ингредиент" относится к любому из вариантов воплощений, изложенных здесь, относительно соединения(ий) формул (Ia) и/или (Ib), их диастереомеров, любых сочетаний диастереомеров, их фармацевтических приемлемых солей, наряду с комплексами, гидратами, сольватами и полиморфами любого из вышеуказанных, а также любым их сочетаниям, а также их композициям. Пролекарства любого из этих активных фармацевтических ингредиентов можно также использовать для целей изобретения, наиболее предпочтительно, в качестве части фармацевтического препарата, где указанное пролекарство метаболизируется in vivo в фармацевтический активный фрагмент, хотя может быть осуществлено их использование в других вариантах воплощений. Термин "активный ингредиент" также охватывает, в одном варианте воплощения, твердую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, которая смешана, по крайней мере, с одним фармацевтическим приемлемым эксципиентом, разбавлено эксципиентом или включена в такой носитель, который может быть в виде капсулы, саше, таблетки, защечной таблетки, подушечки, бумаги или другого контейнера. Когда эксципиент служит в качестве растворителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как разбавитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, соединения могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, капсул (такие как, например, мягкие и твердые желатиновые капсулы), свечей, стерильных впрыскиваемых растворов и стерильных упакованных порошков.

Примеры соответствующих эксципиентов включают, но не ограничиваются этим, крахмалы, аравийскую камедь, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как, например, тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропил гидроксибензоаты; подсластители; или вкусовые добавки. Полиолы, буферы и эксципиенты могут быть также использованы. Примеры полиолов включают, но не ограничиваются этим: маннит, сорбит, ксилит, сахарозу, мальтозу, глюкозу, лактозу, декстрозу и тому подобное. Соответствующие буферы охватывают, но не ограничиваются этим, фосфатный, цитратный, тартаратный, сукцинатный и тому подобное. Другие эксципиенты, которые могут использоваться, охватывают те наполнители, которые известны в данной области и могут использоваться при получении различных дозированных форм. Если желательно, твердые фармацевтические композиции могут включать другие компоненты, такие как придающие объем наполнители и/или гранулирующие агенты и тому подобное. Композиции по изобретению могут быть составлены в препарат таким образом, чтобы обеспечить быстрое, поддерживаемое или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя методы, хорошо известные в данной области.

В случае, когда вышеуказанные препараты используют для парентерального введения, такой препарат обычно представляет собой стерильные водные и неводные растворы для инъекций, содержащие активный ингредиент, для этих целей препараты являются предпочтительно изотоническими по отношению к крови предполагаемого реципиента. Эти препараты могут содержать антиоксиданты, буферы, противомикробные добавки и растворенные вещества, которые придают препарату изотоничность по отношению к крови предполагаемого реципиента. Водные и неводные стерильные суспензии могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в контейнерах, содержащих единичную дозу или мультидозу, например запаянных ампулах и герметически закрытых пузырьках. Приготовленные для немедленного приема инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток, как описано выше.

В некоторых вариантах воплощения изобретения активный ингредиент может быть выполнен в виде единичных дозированных форм для перорального введения. Активный ингредиент может быть смешан с твердым порошкообразным носителем, таким как, например, лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатина, а также с антифрикционным агентом, таким как, например, стеарат магния, стеарат кальция и воски полиэтиленгликоля. Смесь затем прессуют в таблетки. Если таблетки желательно покрыть оболочкой, вышеуказанная полученная основа может быть покрыта концентрированным раствором сахара, который может содержать аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана, или лаком, растворенным в летучем органическом растворителе или смеси растворителей. К этому покрытию могут быть добавлены различные красители для того, чтобы отличить таблетки с различными активными соединениями или с различными количествами активного присутствующего соединения.

Могут быть получены мягкие желатиновые капсулы, в которых капсулы содержат смесь активного ингредиента и растительного масла или неводные, смешивающиеся с водой вещества, такие как, например, полиэтиленгликоль и тому подобное. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного ингредиента в сочетании с твердым, порошкообразным носителем, таким как, например, лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

Единичные дозы для ректального введения могут быть получены в виде свеч, которые могут содержать активный ингредиент в смеси с основой нейтрального жира, или они могут быть получены в виде желатиновых ректальных капсул, которые содержат активное вещество в смеси с растительным маслом или парафиновым маслом.

Жидкие средства для перорального введения могут быть получены в виде сиропов или суспензий, например растворы, содержащие активный ингредиент, сахар, и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Если желательно, такие жидкие средства могут содержать окрашивающие добавки, вкусовые добавки и сахарин. Загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, также могут использоваться.

Растворы для парентерального введения путем инъекции могут быть получены в виде водного раствора растворимой в воде фармацевтически приемлемой соли активного ингредиента. Эти растворы могут также содержать стабилизаторы и/или буферирующие агенты и могут быть изготовлены в различных единичных дозированных ампулах.

Таблетки для перорального введения обычно получают следующим способом, хотя можно использовать другие способы. Твердые вещества осторожно растирают или просеивают до частиц желаемого размера, и связующее вещество гомогенизируют и суспендируют в соответствующем растворителе. Активный ингредиент и вспомогательные агенты смешивают с раствором связующего вещества. Полученную смесь увлажняют до получения однородной суспензии. Увлажнение обычно заставляет частицы слегка соединяться, и полученную массу осторожно продавливают через сито из нержавеющей стали с необходимым размером ячеек. Затем слои смеси высушивают в управляемых сушильных агрегатах в течение определенного промежутка времени до достижения желаемого размера частиц и консистенции. Гранулы высушенной смеси осторожно просеивают для удаления какого бы то ни было порошка. К этой смеси добавляют разрыхляющие, антифрикционные и антиадгезивные агенты. Наконец, смесь прессуют в таблетки, используя аппарат с соответствующим штампом и пресс-формой для получения таблетки желаемого размера. Рабочие параметры аппарата могут быть выбраны специалистом в данной области.

Обычно препараты таблеточных и буккальных дозированных форм получают способами, известными среднему специалисту в данной области.

В частном варианте воплощения активный ингредиент может присутствовать в ядре, окруженном одним или несколькими слоями, включающими слой энтеросолюбильного покрытия. Относительно формирования ядра, активный ингредиент обычно смешивают с инертными, предпочтительно растворимыми в воде, обычными фармацевтически приемлемыми составляющими для получения предпочтительной концентрации активного ингредиента в конечной смеси с взаимодействующим со щелочью или же инертным фармацевтически приемлемым веществом (или веществами), которое создает "микро-показатель рН" вокруг каждой частицы активного соединения не меньше, чем рН 7, предпочтительно не меньше, чем рН 8, когда вода адсорбирована на частицах смеси или когда вода добавлена в небольших количествах к смеси. Такие вещества могут быть выбраны среди, но не ограничены этим, натриевых, калиевых, кальциевых, магниевых и алюминиевых солей фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты или других соответствующих слабых неорганических или органических кислот; веществ, обычно используемых в нейтрализующих кислоту препаратах, таких как гидроксид алюминия, кальция и магния; оксида магния или составных веществ, таких как, например, Al₂O₃·6MgО CO₂·12Н₂О, (Mg₆Al₂(ОН)₁₆СО₃·4Н₂O), MgO·Al₂О₃, 2SiO₂·nH₂O, где n равно не обязательно целому числу и может быть меньше, чем 2, или подобных соединений; органических рН-буферирующих веществ, таких как тригидроксиметиламинометан или других подобных фармацевтически приемлемых рН-буферирующих веществ. Стабилизация высокого значения рН в порошковой смеси может также быть достигнута путем использования взаимодействующей со щелочью соли активного соединения, такой как, но не ограничивающейся этим, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли активного ингредиента, или отдельно или в сочетании с обычным буферирующим веществом, как описано выше.

Порошковая смесь может затем быть сформирована в маленькие шарики, то есть гранулы или таблетки, в соответствии с обычными фармацевтическими способами. Гранулы, таблетки или желатиновые капсулы могут затем использоваться в качестве основы для дальнейшей обработки.

Взаимодействующие основы, содержащие активный ингредиент, могут быть отделены от полимера(ов) энтеросолюбильного покрытия, содержащего свободные карбоксильные группы, которые в противном случае могут вызвать разложение/обесцвечивание активного соединения в процессе покрытия или в процессе хранения. Слой подпокрытия (то есть отделяющий/барьерный слой) также служит в качестве рН-буферирующей зоны для поддержания достаточной буферности таким образом, чтобы ионы водорода, диффундирующие с внешней стороны к ядру, могли взаимодействовать с гидроксильными ионами, диффундирующими от ядра к поверхности покрытого изделия. рН-Буферизующие свойства разделительного слоя могут быть далее усилены путем введения в слой веществ, выбранных из группы соединений, обычно используемых в нейтрализующих кислоту препаратах, описанных выше. Разделительный слой обычно состоит из одного или нескольких растворимых в воде химически инертных слоев, необязательно содержащих рН-буферирующие вещества.

Разделительный слой(и) может наноситься на основу обычно в виде гранул или таблеток в соответствии с обычными способами покрытия в соответствующем резервуаре для покрытия или в аппарате с псевдоожиженным слоем, используя водные и/или обычные органические растворители для раствора покрытия. Вещество для разделительного слоя может быть выбрано из фармацевтически приемлемых растворимых в воде инертных соединений или полимеров, используемых для нанесения покрывающей пленки, таких как, например, сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирроллидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или тому подобное. Толщина разделительного слоя может быть определена специалистом в данной области.

В случае таблеток может быть осуществлен другой способ нанесения покрытия путем сухого покрытия. Сначала таблетку, содержащую активный ингредиент, прессуют, как описано здесь. Вокруг этой таблетки прессуют другой слой, используя соответствующий технологический аппарат для получения таблеток. Внешний разделительный слой содержит фармацевтически приемлемые, растворимые в воде или быстро разрыхляющиеся в воде инертные эксципиенты для таблеток. Обычные пластификаторы, пигменты, тальк на основе диоксида титана и другие добавки могут быть включены в разделительный слой. В вариантах воплощения, включающих желатиновые капсулы, сама желатиновая капсула служит в качестве разделительного слоя.

Энтеросолюбильное покрытие обычно наносится на под покрытие основы обычными методами нанесения покрытия, такими как, например, смазывание форм или нанесение покрытия, в псевдоожиженном слое, используя растворы полимеров в водных и/или соответствующих органических растворителях или, используя латексные суспензии полимеров. Энтеросолюбильные полимеры покрытия, которые могут использоваться, включают, например, фталат ацетилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимеризованную метакриловую кислоту/метиловые эфиры метакриловой кислоты, такие как, например, соединения, известные под торговой маркой Eudragit^®L 12,5 или Eudragit^®L 100 (Röhm Pharma of Darmstadt, Germany), или другие подобные соединения. Энтеросолюбильное покрытие может быть также нанесено с использованием водной полимерной дисперсии, например Aquateric^® (FMC Corporation, Chicago, Illinois), Eudragit^® L100-55 (Röhm Pharma of Darmstadt, Germany), покрытие СЕ 5142 (BASF Mount Olive, New Jersey). Слой энтеросолюбильного покрытия может необязательно содержать фармацевтически приемлемый пластификатор, такой как, например, цетанол, триацетин, эфиры лимонной кислоты, такие как, например, известные под торговой маркой Citroflex^® (Pfizer New York, New York), эфиры фталевой кислоты, дибутилсукцинат или подобные пластификаторы. Количество пластификатора обычно оптимизируется для каждого полимера(ов) для энтеросолюбильного покрытия. Диспергирующие агенты, такие как тальк, красители и пигменты могут быть также включены в слой энтеросолюбильного покрытия.

Таким образом, композиции, описанные вышеуказанными вариантами воплощения включают материал основы, содержащий, по крайней мере, один активный ингредиент, описанный здесь, необязательно смешанный с взаимодействующим со щелочью соединением, или основы, включающие соль по крайней мере одного активного ингредиента или один или несколько их энантиомеров, как здесь описано, или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, полиморф или их сочетаний, необязательно смешанных с взаимодействующим со щелочью соединением. Взаимодействующее со щелочью соединение основы и/или щелочная соль активного ингредиента, как полагают, значительно усиливает стабильность активного ингредиента. Материал основы, суспендированный в воде, образует раствор или суспензию, которая имеет рН больше, чем у раствора, в котором растворим только полимер, используемый для энтеросолюбильного покрытия. Материал основы может быть покрыт инертным растворимым в воде или быстро разрыхляющимся в воде покрытием, необязательно содержащим рН-буферирующее вещество, которое отделяет основу от энтеросолюбильного покрытия. Без этого разделительного слоя устойчивость к желудочному соку может быть слишком кратковременной, и/или устойчивость при хранении дозированной формы была бы неприемлемо кратковременной. Подпокрытую дозированную форму окончательно покрывают энтеросолюбильным покрытием, делающим дозированную форму нерастворимой в кислой среде, но быстро распадающейся/растворяющейся в нейтральной и щелочной среде, такой как, например, жидкость, находящаяся в проксимальной части тонкой кишки.

Полученная дозированная форма, включающая вышеуказанные варианты воплощения, может быть или таблеткой с энтеросолюбильным покрытием или капсулой, или в случае имеющих энтеросолюбильное покрытие гранул, гранулами, помещенными в твердые желатиновые капсулы или саше, или гранулами, сформованными в таблетки. Желательно для продолжительной стабильности в процессе хранения, чтобы содержание воды в полученной дозированной форме, содержащей активный ингредиент (таблетки с энтеро-солюбильным покрытием, капсулы или гранулы), сохранялось низким. В заключение, полученная упаковка, содержащая твердые желатиновые капсулы, заполненные гранулами с энтеросолюбильными покрытиями, предпочтительно содержат также осушитель, который уменьшает содержание воды в желатиновой оболочке до уровня, при котором содержание воды в гранулах с энтеросолюбильными покрытиями, помещенных в капсулы, не превышает определенный уровень.

Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению предпочтительно сформованы в стандартную дозированную форму, где каждая доза содержит от около 5 мг до около 60 мг и более предпочтительно количество, указанное здесь. Термин "стандартная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, таким как капсулы или таблетки, подходящие в качестве единичных доз для пациентов и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее определенное количество одного или нескольких активных ингредиента(ов), рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, растворителем, эксципиентом или их сочетанием. Главным образом, предпочтительные дозы активного(ых) ингредиента (ов) в таких единичных дозированных формах составляют от около 8 мг до около 10 мг, от около 16 мг до около 20 мг и от около 32 мг до около 40 мг, особенно 10 мг, 20 мг и 40 мг на единичную дозу.

В другом аспекте изобретение относится к комплексу, содержащему любой из активных ингредиентов, как определено выше, и, по крайней мере, один циклодекстрин. Наиболее предпочтительно, комплекс представлен в виде комплекса включения. Как здесь используется, термин "активный ингредиент" относится к любому из вариантов воплощения, изложенных здесь, относящихся к соединению(ям) формул (Ia) и/или (Ib), их диастерео-мерам, любым сочетаниям их диастереомеров, их фармацевтически приемлемым солям, наряду с комплексами, гидратами, сольватами и полиморфами любого из вышеуказанного, а также их любым композициям и сочетаниям любого из вышеуказанного. Для целей изобретения термин "циклодекстрин" должен рассматриваться широко и включать, без ограничения, альфа-циклодекстрины, бета-циклодекстрины и гамма-циклодекстрины. Пример описания циклодекстринов представлен в The Merck Index, 12^thEd. (p. 458), 1996. Как известно в данной области, циклодекстрины представляют собой циклические олигосахариды, обычно состоящие из 6, 7 или 8 звеньев глюкозы. Звенья глюкозы связаны альфа-1,4-глюкозидными связями. В результате образования цепи сахарных звеньев все вторичные гидроксильные группы (например, при С₂ и С₃) локализированы на одной стороне кольца, в то время как все первичные гидроксильные группы при С₆ расположены с другой стороны. В результате, наружные поверхности являются гидрофильными, делая циклодекстрины водорастворимыми. Напротив, пустоты циклодекстринов являются гидрофобными, так как они выстелены водородом атомов С₃, C₅ и кислородом простого эфира. Также охватываемый определением циклодекстрин представляет собой производные циклодекстринов. В различных вариантах воплощения от 18 до 24 гидроксильных групп соответствующих молекул циклодекстрина представляют собой исходные точки для синтеза таких производных. Используя известные способы, могут использоваться метил-, этил-, гидроксиэтил-, гидроксиметил- и гидроксипропилзамещенные циклодекстрины.

Примеры циклодекстринов, которые могут использоваться, включают, без ограничения, гидропропил-бета-циклодекстрин, гидроксиэтил-бета-циклодекстрин, G2-альфа-циклодекстрин, G2-бета-циклодекстрин, гамма-циклодекстрин и метил-бета-циклодекстрин. Особенно предпочтительным циклодекстрином является гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD). Сочетания циклодекстринов можно также использовать для целей изобретения. Без привязки к какой-либо теории полагают, что водород и/или связывающие силы Ван-дер-Ваальса ответствены за связь в пределах комплекса с водородной связью, присутствующей для части молекул, находящихся вне кольца циклодекстрина. Теории типов связей и сил описаны в литературе и известны специалисту в данной области.

Хотя использование циклодекстринов в качестве солюбилизирующих агентов широко известно в фармацевтических областях, едва ли, если вообще известно, циклодекстрины будут воздействовать на бионакопление или другие биологические характеристики активного ингредиента(ов), использованного с таким одним или несколькими циклодекстринами. Было неожиданно обнаружено, что добавление циклодекстрина к омепразолу API значительно увеличивает как С_max, так и более важно, AUC, по сравнению с соединением омепразола, которое не содержит циклодекстрин. Характеристики растворения среди соединений по настоящему изобретению изменяются, но полагают, что такие соединения улучшили биологические характеристики при формовании с циклодекстринами, как здесь описано.

Соответственно, изобретение далее относится к композиции вещества, содержащей любой из активных ингредиентов, как определено выше, и, по крайней мере, один циклодекстрин. В одном варианте воплощения циклодекстрин и активный ингредиент могут быть представлены в виде комплекса. В другом варианте воплощения циклодекстрин может быть в свободном виде.

В другом аспекте, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, предпочтительно в виде единичной дозированной формы, включающим, по крайней мере, один активный ингредиент, как определено выше, по крайней мере, один циклодекстрин и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент, которые определены здесь, выбор которых известен специалисту в данной области. Эти фармацевтические препараты могут быть представлены в виде любой из конкретных форм, описанных здесь, или как известно в фармацевтике, что приемлемо. Особенно предпочтительными являются дозированные формы с энтеросолюбильным покрытием, включающие, по крайней мере, один активный ингредиент и, по крайней мере, один циклодекстрин, предпочтительно гидроксипропил-Р-циклодекстрин. Вышеуказанные соединения могут быть получены, используя способы, известные в данной области, включая, без ограничения, лиофилизацию, распылительную сушку и распылительную грануляцию. В препаратах предпочтительно, чтобы активный ингредиент и циклодекстрин присутствовали в виде комплекса включения.

В одном варианте воплощения твердые и мягкие капсулы, содержащие, по крайней мере, один такой циклодекстрин и такой активный ингредиент(ы), особенно предпочтительны для целей изобретения. Эти соединения можно получать согласно способам, известным специалисту в данной области, используя общепринятые ингредиенты (например, эксципиенты, носители и/или растворители), такие как, без ограничения, описанные выше. Например, по крайней мере, можно использовать один фармацевтически приемлемый нетоксичный солюбилизирующий компонент. Такие легко доступные солюбилизирующие компоненты известны в данной области и обычно представлены группой соединений, известных как полиэтиленгликоли (PEG), имеющие молекулярные массы от приблизительно 200 до приблизительно 8000. Когда для конечного соединения желательна жидкость или жидкость должна использоваться для заполнения мягких капсул, предпочтительно мягких желатиновых капсул, предпочтительный разброс молекулярной массы PEG равен от около 200 до около 600, PEG 400 особенно предпочтелен. Когда предпочтительно полутвердое вещество, особенно для наполнения твердой капсулы, предпочтительно твердой желатиновой капсулы, предпочтительная молекулярная масса PEG равна около 3350, в то время как особенно предпочтительное сочетание включает PEG с молекулярной массой, равной 3350, плюс достаточная молекулярной масса PEG, равная 400, для улучшения характеристик наполнителя капсулы. Твердые желатиновые капсулы с энтеросолюбильным покрытием особенно предпочтительны PEG с более высокой молекулярной массой (например, 3350).

Препарат может включать различные количества циклодекстрина и активного ингредиента. Предпочтительно, комплекс включает эти компоненты в молярном соотношении активного ингредиента к циклодекстрину в пределах от около 1:4 до около 1:28, более предпочтительно от около 1:4 до около 1:10.

Изобретение также относится к способам лечения субъекта (например, млекопитающего, в частности людей), заключающимся во введении субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного активного ингредиента, его соединения или его единичной дозированной формы, каждого как здесь описано. Активный(ые) ингредиент(ы) могут использоваться для лечения ряда заболеваний. Обычно такие активные ингредиенты могут использоваться для ингибирования секреции желудочного сока и для профилактики и лечения заболеваний, связанных с секрецией желудочного сока у млекопитающих, в частности у людей. Эти болезни включают, но не могут быть ограничены, язву двенадцатиперстной кишки, Н. pylori инфекцию, язву желудка, желудочно-пищеводное заболевание флегмы и связанные с ними симптомы (например, изжогу), эрозионный эзофагит, состояния патологической повышенной секретности (например, синдром Zollinger-Ellison, эндокринные аденомы и систематический mastocytosis), гастрит, дуоденит. Активный ингредиент(ы) может также использоваться для лечения других желудочно-кишечных заболеваний, где желателен эффект ингибирования секреции желудочного сока (например, у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), у больных с не связанной с язвой диспепсией). Активный(ые) ингредиент(ы) может(гут) также использоваться для реципиентов в условиях интенсивной терапии, для больных с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением, пред- и послеоперационно предотвращать кислотную аспирацию желудочного сока и предотвращать и лечить образование стрессовой язвы. Кроме того, активный ингредиент(ы) может быть использован при лечении псориаза, также как при лечении Heliocobacter инфекций и связанных с ними заболеваний. Активный (е) ингредиент (ы) может также использоваться для лечения воспалительных состояний у млекопитающих и, в частности у людей, особенно, с участием ферментов лизозима.

Как используется здесь, термин "лечение" или его производное, означает частичное или полное ингибирование определенного болезненного состояния, такого как, например, язва двенадцатиперстной кишки, когда активный ингредиент по настоящему изобретению вводится профилактически или после приступа болезненного состояния, для которого такой активный ингредиент по настоящему изобретению вводится. Для целей по настоящему изобретению, "профилактика" относится к введению активного ингредиента(ов) млекопитающему для защиты млекопитающего от любого из заболеваний, изложенных здесь, также как и других. Другие примеры таких состояний, которые можно лечить, включают ревматоидный артрит и подагру.

Другие заболевания, которые могут быть предотвращены или вылечены в соответствии с изобретением, включают шизофрению, признаки bradyphremia при болезни Паркинсона, повышенное внутриглазное давление в глазе больного и микробные инфекции, связанные с грамотрицательными бактериями (особенно микроаэрофильные бактерии), бактерии рода Campylbacter, представленные С. pylori. Лечение инфекционных болезней, обусловленных такими бактериям у млекопитающих, включая без ограничения людей, скот, лошадей, собак, мышей, крыс, контроль и предотвращение загрязнения окружающей среды, и использование в целях дезинфекции может быть достигнуто на основании изобретения.

Активный ингредиент(ы), описанный здесь, обладает заслуживающим внимания терапевтическими свойствами в качестве ингибиторов секреции желудочного сока, что демонстрируется следующими экспериментами. Для определения свойств ингибирования секреции желудочного сока эксперименты выполняли на находящихся в сознании собаках, снабженных желудочными фистулами обычного типа и дуоденальными фистулами, последние использовались для прямого интрадуоденального введения активного ингредиента (ов). После 18 часов голодания при недостатке воды собакам подкожно вводили пентагастрин (1-4 нмоль/кг/ч), действующий в течение от 6 до 7 часов. Желудочный сок собирали в образцы с последовательностью в 30 минут. Аликвоту каждого образца титровали 0,1 н. NaOH до показателя рН 7 для титрующейся кислотной концентрации, используя автоматический титратор и измеритель показателя рН. Кислотный выход рассчитывали как ммоль ⁺/60 минут. Активный ингредиент (ы) суспендировали в 0,5 процентой метилцеллюлозе для введения интрадуоденально в дозах от 4 до 20 ммоль/кг, когда секреторный ответ на пентагастрин достигает установившегося уровня. Этот вариант воплощения может также использоваться для профилактики путем введения активного ингредиента до пентагастрина.

Типичная активная суточная доза активных ингредиентов(ов) будет зависеть от различных факторов, таких как, например, отдельное требование каждого больного, путь введения и заболевание. Лечащий врач может регулировать уровень дозы, основываясь на этих и других критериях, если он или она так желают. Например, соответствующая пероральная дозированная форма может включать от около 5 до около 360 мг полной суточной дозы, обычно вводимая в одной единичной дозе или равноразделенных дозах. Более предпочтительная область равна от около 8 мг до около 60 мг полной суточной дозы и наиболее предпочтительный диапазон полной суточной дозы равен от около 10 мг до около 40 мг. Дополнительно, активный ингредиент(ы) может вводиться в растворе, и, например, можно использовать суточные дозы, изложенные выше. В одном варианте воплощения активный ингредиент(ы) может быть добавлен в соответствующем количестве в раствор, так чтобы раствор включал, например, от около 0,1 мг/мл до около 10 мг/мл активного ингредиента(ов). Необходимо учесть, что суточные дозы, в отличие от описанных выше, могут вводиться объекту по усмотрению лечащего врача. Предпочтительные активные ингредиенты представляют собой те, которые здесь изложены, тогда как особенно предпочтительные ингредиенты включают, например, 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол в чистом виде, 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазол, по существу свободный от 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола, композицию, включающую 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, где указанный 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол включает от около 96% до около 100% (масс./масс.) указанной композиции, и композицию, включающую 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, присутствующий в количестве, большем, чем приблизительно 9%, предпочтительно 15% и наиболее предпочтительно 18% (масс./масс.) указанной композиции. Для способа улучшения бионакопления одного или нескольких активных ингредиентов, изложенных ниже, композиция, включающая 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, также предпочтительна. Также предпочтительными являются единичные дозированные формы, как здесь описывается, особенно в количестве полного активного ингредиента от около 8 мг до около 10 мг, от около 16 мг до около 20 мг и от около 32 мг до около 40 мг на едичную дозу.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу улучшения бионакопления одного или нескольких активных ингредиентов по настоящему изобретению у субъекта (например, млекопитающего, особенно человека), включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного активного ингредиента, его композиции или его соединения, как описано выше, и, по крайней мере, одного циклодекстрина. Этот способ может быть выполнен в соответствии с любым из изложенных здесь способов, включая использование, без ограничения, любой из указанных дозированных форм, особенно в единичных дозах, описанных здесь. Для целей изобретения термин "бионакопление" определен как общая сумма активного ингредиента, систематически доступного через какое-то время. Бионакопление может быть определено путем измерения полной системной концентрации активного ингредиента через какое-то время после введения такого активного ингредиента(ов) по настоящему изобретению или особенно или по сравнению с бионакоплением после введения обычного соединения омепразола (например, Prilosec^®). Например, улучшенное бионакопление может быть определено как площадь под кривой (AUC). AUC представляет собой объединенный критерий системной концентрации активного ингредиента в единицах масса-время/объем. После введения дозы активного ингредиента AUC со времени дозирования до времени, когда в организме нет остатков активного ингредиента, является мерой воздействия на субъект активным ингредиентом или в некоторых случаях активной молекулой, которая является метаболитом активного ингредиента. В предпочтительном изобретении этот метод обычно позволяет увеличить AUC на приблизительно 20 процентов или больше по сравнению с обычным препаратом омепразола. В другом осуществлении этот метод позволяет повысить С_max у субъекта до 25 процентов или выше по сравнению с обычным препаратом омепразола.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не ограничивают каким-либо образом объем изобретения. В представленных примерах фраза "(5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол" относится к сочетанию, предпочтительно, к со-кристаллизованной смеси (вместе с некоторым количеством аморфных соединений или без них) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола, как здесь определено и указано.

Пример 1

Получение, по существу, чистого 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Приблизительно 850 мл метанола помещали в 1-литровую стеклянную колбу с завинчивающейся пробкой. Раствор насыщали путем растворения приблизительно 10,5 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензими-дазола и полученный раствор перемешивали. После насыщения раствора добавляли еще 17 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола к насыщенному раствору с получением суспензии. Пробку герметично закрывали и насыщенную суспензию оставляли перемешиваться и достигать равновесия в течение приблизительно четырех дней.

Через четыре дня суспензию фильтровали через бумажный фильтр и затем промывали небольшим количеством метанола. Супернатант возвращали в 1-литровую стеклянную колбу и к насыщенному раствору добавляли еще 10 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. Операцию повторяли для получения добавочного количества продукта. Все образцы при анализе методом Рамановской спектроскопии показали, что они представляют собой, по существу, чистый 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазол. Этот способ может быть также успешно осуществлен с использованием этанола.

Пример 1а

Получение чистого 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

В 1000 мл стеклянную колбу с завинчивающейся пробкой, содержащей 300 мл метанола, добавляли 1,93 г гидроксида натрия в виде чешуек. Раствор перемешивали до растворения этих чешуек и добавляли омепразол API до образования густой суспензии. Раствор герметично закрывали и оставляли при комнатной температуре в течение четырех дней, затем фильтровали, используя вакуумную фильтрацию и бумажный фильтр. Полученный твердый продукт трижды промывали 50 мл порциями метанола, затем помещали в вакуумную печь для высушивания при комнатной температуре. Указанное в заголовке соединение получали после высушивания в течение 24 часов и чистоту подтверждали с помощью FT-Раман спектроскопии.

Пример 2

Получение, по существу, свободного 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл диметилформамида (ДМФ) добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в пустую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) с влажностью в интервале от около 0 до 50 процентов до образования кристаллов (от 4 до 6 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и Рамановской спектроскопии, и анализ показывал содержание 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола от около 96 до 98 процентов (масс.) и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] сульфинил]-1H-бензимидазола от около 2 до 4 процентов (масс.).

Пример 3

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

Способ, описанный в примере 2, повторяли, за исключением того, что вместо ДМФ в качестве растворителя использовали этанол, и, как показано с помощью различных методик рентгено-структурного анализа и/или Рамановской спектроскопии, полученная структура содержит от около 82 до 85 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 15 до 18 процентов (масс.) 5-метокси 2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 4

Получение изомеров 5(6)-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл диметилформамида (ДМФ) добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в пустую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) с влажностью в интервале от около 0 до 50 процентов до образования кристаллов (от 1 до 2 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученная структура содержит около 93 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола и около 7 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 5

Получение изомеров 5 (6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл метиленхлорида добавляли около 1 г 5 (6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в мензурку, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) до образования кристаллов (от 1 до 2 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и Рамановской спектроскопии. Определено, что полученный продукт содержит от около 84 до 88 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 12 до 16 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 6

Получение изомеров 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 25 мл ацетона добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в 50 мл лабораторный стакан, накрывали и хранили при комнатной температуре и влажности в интервале от около 0 до 50 процентов до образования кристаллов (от 1 до 2 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит около 86 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и около 14 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола.

Пример 7

Получение изомеров 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

Способ, описанный в примере 6, повторяли, за исключением того, что вместо ацетона в качестве растворителя использовали ACN/вода. Получали подобную композицию 6-метокси-2-[[(4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 8

Получение изомеров 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

Способ, описанный в примере 6, повторяли, за исключением того, что вместо ацетона в качестве растворителя использовали ACN. Получали подобную композицию 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 9

Получение изомеров (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

В 400 мл лабораторном стакане к 200 мл этанола добавляли около 5 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли 1,0 мл гидроксида аммония и еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через бумажный фильтр. Полученный насыщенный раствор помещали в два отдельных сосуда для сушки и хранили в под крышкой с дымоотводом при комнатной температуре до образования кристаллов (от 1 до 12 часов). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле. Анализ показал, что полученная структура содержит около 82 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и около 18 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 10

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

(5)6-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол (16,2 г; 0,0492 моль)) подвергают взаимодействию с м-хлорбензойной кислотой (13,6 г; 0,0537 моль) в CH₂Cl₂ в качестве растворителя при рН, равном 8,6. Значение рН поддерживают с помощью КНСОз (5,6 г; 0,056 моль) в качестве буфера. В процессе прибавления температуру поддерживают при около 0°С. Добавляют разбавленную NaOH до достижения рН около 12 и отделяют СН₂Cl₂ фазу. Диме-тилформамид (4,7 г) разгружают в водяную фазу и рН поддерживают при 9, при этом образуются кристаллы смеси (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола. Кристаллы отфильтровывают и промывают водой и метанолом при температуре около 0°С. Промытые кристаллы затем сушат в вакууме и определяют, что они преимущественно содержат 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазол.

Пример 11

Получение натриевой соли 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

К перемешиваемой суспензии 10 г (29 ммоль) (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в 200 мл метилэтилкетона (МЕК) в 1-литровой колбе добавляли при комнатной температуре 6 мл 5 М водного раствора гидроксида натрия. К этой смеси добавляли 200 мл толуола. Через приблизительно 7 минут смесь становилась прозрачным раствором. Приблизительно 2 минуты спустя смесь становилась опять мутной. Эту смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро добавляли для затравки несколько кристаллов натриевой соли 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. Через несколько минут продукт начинал высаживаться. Через приблизительно 1 час продукт выделяли фильтрованием в вакууме на бумажном фильтре на керамической воронке Бюхнера и промывали 25 мл диэтилового эфира. Полученный твердый продукт оставляли сушиться на воздухе на 24 часа.

Пример 12

Получение натриевой соли 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

В колбу, содержащую 20 мл метанола, медленно добавляли при перемешивании 580 мг (14,48 ммоль) 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Полученную мутную смесь фильтровали через стекловолоконную бумагу с получением прозрачного раствора. К этому прозрачному раствору добавляли при перемешивании 5 г (14,48 ммоль) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. Спустя приблизительно 5 минут перемешивания раствор становился прозрачным. Перемешивание прекращали, колбу закрывали и оставляли. Через приблизительно 5 минут начинали образовываться кристаллы. Смесь помещали в холодильник при 5°С на ночь. На следующий день твердые продукты отделяли фильтрацией с получением приблизительно 5 г желаемого продукта в виде белого кристаллического порошка.

Пример 13

Получение натриевой соли 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

К перемешиваемому раствору 5 г (14,48 ммоль) (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в 50 мл диметилформамида (ДМФ) в 100 мл лабораторном стакане медленно добавляли при комнатной температуре 580 мг (14,48 ммоль) 60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральном масле. После добавления гидрида натрия смесь оставляли перемешиваться в течение еще 10 минут. Раствор фильтровали в вакууме через фильтровальную бумагу на керамической воронке Бюхнера. 20 мл порцию полученного раствора помещали в 250 мл круглодонную колбу, разбавляли 50 мл толуола и концентрировали в вакууме при пониженном давлении при 20°С (2 раза), затем 50 мл тетрагидрофурана (1 раз). Полученный твердый продукт сушили в течение 18 часов при комнатной температуре в вакууме с получением желаемого продукта в виде не совсем белого кристаллического порошка. Порошок перекристаллизовывали из метанола, помещая отфильтрованный насыщенный раствор в холодильник при 5°С на несколько дней до наступления кристаллизации.

Пример 14

Получение натриевой соли 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

К перемешиваемой суспензии 5 г (14,48 ммоль) (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в 100 мл лабораторном стакане медленно добавляли при комнатной температуре 580 мг (14,48 ммоль) 60%-ную суспензию гидрида натрия в минеральном масле. После добавления всего гидрида натрия смесь оставляли перемешиваться в течение еще 20 минут. Твердые продукты отделяли фильтрацией в вакууме на фильтровальной бумаге на керамической воронке Бюхнера и промывали небольшим количеством ТГФ. Твердые продукты сушили в течение 18 часов при комнатной температуре в вакууме с получением 4,8 г (90%) желаемого продукта в виде не совсем белого кристаллического порошка. Порошок перекристаллизовывали из метанола:этилацетата 1:1, помещая отфильтрованный насыщенный раствор в холодильник при 5°С на несколько дней до наступления кристаллизации.

Пример 15

Получение натриевой соли (-)(5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

К перемешиваемому раствору 1,5 г (4,33 ммоль) (-)-(5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в 15 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в 50 мл лабораторном стакане медленно добавляли при комнатной температуре 173 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После добавления всего гидрида натрия смесь оставляли перемешиваться в течение 45 минут. К смеси добавляли еще 15 мл ТГФ и оставляли перемешиваться в течение еще 20 минут. Выпавший твердый продукт выделяли фильтрованием в вакууме через фильтровальную бумагу на керамической воронке Бюхнера, промывали 40 мл ТГФ и сушили 18 часов при комнатной температуре в вакууме с получением 1,3 г (81 процент) желаемого продукта в виде не совсем белого порошка.

Пример 16

Получение натриевой соли (+)-(5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

К перемешиваемой суспензии 650 г (1,89 ммоль) (+)-(5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в 6,5 мл метилэтилкетона (МЕК) в 50 мл колбе добавляли при комнатной температуре 0,39 мл 5 М водного раствора гидроксида натрия. К этой смеси добавляли 13 мл толуола. Полученная смесь становилась мутной, поэтому добавляли еще 6,5 мл МЕК и смесь становилась прозрачным желтым раствором. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро добавляли для затравки несколько кристаллов натриевой соли 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, но кристаллический продукт не образовывался. Над смесью пропускали ток сухого газообразного азота для удаления растворителя. Через приблизительно 10 минут продукт высаживался. Твердый продукт выделяли фильтрацией в вакууме и промывали небольшим количеством диэтилового эфира. Твердые продукты затем помещали в вакуумный осушитель для удаления последних следов эфира с получением приблизительно 500 мг желаемого продукта в виде не совсем белого порошка.

Пример 17

Получение тетрагидрата магниевой соли (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

1,65 г натриевой соли 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола растворяли в 30 мл воды. К перемешиваемому раствору добавляли 0,47 г хлорида магния, растворенного в 20 мл воды. Сразу после добавления раствора хлорида магния выпадал белый порошок. Суспензию оставляли перемешиваться в течение 5 минут и затем продукт выделяли с помощью фильтрования в вакууме. Твердый продукт затем помещали в вакуумный эксикатор на ночь с получением желаемого продукта в виде белого порошка. Небольшую порцию порошка растворяли в метаноле при около 75 мг/мл, фильтровали и разбавляли равным объемом воды. Этот раствор слегка прикрывали и оставляли медленно испаряться. Через приблизительно 5 дней отделяли кристаллы, анализировали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле, который показал, что получен желаемый продукт.

Пример 18

Получение смеси (-) энантиомеров (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

(5)6-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]тио]-1H-бензимидазол (4,0 г, 12,1 ммоль) суспендировали в толуоле (12 мл). Прибавляли (-) диэтил D-тартрат (0,17 мл, 1,0 ммоль) и изопропоксид титана (IV) (0,15 мл, 0,50 ммоль) при перемешивании при 50°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 50 минут и затем при около 30°С добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,085 мл, 0,50 ммоль). Затем добавляли гидропероксид кумола (83%, 2,1 мл, 11,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут при 30°С. Полученная смесь содержит (-) энантиомеры (5)6 метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 19

Получение смеси (+) энантиомеров (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

(+) Диэтил L-тартрат (1,71 мл, 10 ммоль) и изопропоксид (1,5 мл, 5 ммоль) растворяли в метиленхлориде (50 мл). При перемешивании добавляли воду (90 мкл, 5 ммоль) и полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем при комнатной температуре добавляли (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тиол-1H-бензимидазол (1,65 г, 5 ммоль) и гидропероксид кумола (80%, 1,5 г, 5,5 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Конечный продукт представляет собой (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазолы.

Пример 20

Получение магниевой соли (-)-(5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

В предварительно продутую газообразным азотом колбу, содержащую 50 мл метанола, добавляли при перемешивании 0,11 г (4,5 ммоль) металлического магния, затем каталитическое количество (˜0,5 мл) метиленхлорида. Эту смесь нагревали до 40°С в течение 5 часов, затем прекращали нагревание и давали охладиться до комнатной температуры. К мутному перемешиваемому раствору добавляли приблизительно 2 г (-)-5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимида-зола. Колбу тщательно продували газообразным азотом, герметично закрывали и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли приблизительно 0,1 мл воды и оставляли перемешиваться в течение 30 минут для высаживания неорганических солей магния. Затем смесь подвергали фильтрованию в вакууме и фильтрат упаривали приблизительно на 20% от первоначального объема при пониженном давлении. К этому полученному раствору добавляли при перемешивании 100 мл ацетона. После около 5 минут перемешивания начинал образовываться осадок. Смесь оставляли перемешиваться в течение еще 30 минут. Твердый продукт выделяли с помощью фильтрования в вакууме и промывали небольшим количеством свежего ацетона. Твердый продукт оставляли сушиться на воздухе с получением 640 мг желаемого продукта.

Пример 21-29

Получение 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола из смесей 5- и 6-метокси бензимидазолов

Композиции, которые были получены в примерах 3-10, подвергали обработке по способу, описанному в примере 1. Этим способом получали затем чистые 6-метокси производные.

Пример 30-33

Получение 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола из смесей 5- и 6-метокси бензимидазолов

Композиции, которые были получены в примерах 15-17 и 20, подвергали обработке по способу, описанному в примере 1. Этим способом получали затем чистые 6-метокси производные.

Пример 34

Определение процентного состава со-кристаллизованных изомеров 5- и 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазолов

Обычно рентгеноструктурный анализ на монокристалле используют для определения процентного состава изомеров 5- и 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазола в API. Без относительно теоретических рассуждений полагают, что методы рентгеноструктурного анализа кристаллического материала зависят от конструктивного и деструктивного воздействия рассеяния рентгеновских лучей атомов молекулы в кристаллической решетчатой структуре. Интенсивность и положения пятен дифракции, образованных кристаллом, способны давать информацию о структуре и положении атомов в молекуле кристалла.

В этом случае монокристалл продукта, подвергаемый исследованию, помещают в конец стекловолокна. Кристалл подвергают выравниванию в дифрактометре по определенной ориентации. Определяют пятна дифракции, когда кристалл поворачивают в другое положение. Вышеуказанную последовательность затем повторяют с измерением тысячи индивидуальных пятен дифракции и регистрируют. Пятна дифракции затем анализируют и определяют данные, отражающие электронную плотность, которые присущи молекулярной структуре молекулы. Данные дифракции рентгеновских лучей получают, используя либо дифрактометр Nonius CAD4 или дифрактомер Nonius kappa CCD, коммерчески доступные от Nonius Corporation, расположенной в Делфте, Голландия. Данные дифракции, полученные от разных партий исследованного омепразола API, показали наличие молекулярной структуры лекарства. Из данных было определено, что кристаллическая решетка содержала различные степени неупорядоченности 6- и 5-метокси изомеров в API. Было обнаружено, что два изомера со-кристаллизованы в единую кристаллическую решетку. Полагают, что это со-кристаллизация в единой кристаллической решетке вызывает искажение шести независимых параметров каждой ячейки относительно количества каждого настоящего изомера. Точное количество имеющегося 5-метокси изомера было определено минимизацией наименьших квадратов данных. Анализ линейной регрессии констант ячейки по отношению к процентному содержанию присутствующего 5-метокси изомера продемонстрировал хорошие коэффициенты корреляции.

В этом примере было обнаружено, что соединения содержат предпочтительно два диастереомера, а именно S_xa-R_4q и S_xb-R_4z производные. Такое предполагаемое поведение было неожиданным, поскольку метод, которым были синтезированы соединения, как полагают, не был предпочтительным по отношению к выбору хиральной плоскости R_4q или R_4z с соответствующим хиральным центром S_ха или R_4z. Без относительно теоретических рассуждений структурный анализ показывает, что 5- и 6-метокси изомеры кристаллизуются через центр инверсии и связаны водородной связью от водородов амина к кислородам сульфоксида. Полагают, что метоксиметилы должны быть направлены к центру мостичного комплекса. Вновь без относительно теоретических рассуждений исследование контактных интервалов в области, где другой метоксиметил может находиться, показывает, что не может быть адекватного пространства, в котором сосуществует кристаллическая структура другого диастереомера (S_xa-R_4z и S_xb-R_4q). Наблюдается, что атом кислорода метоксигруппы расположен только на расстоянии около 3,6 Å от 4 других неводородных атомов и на расстоянии 3,2 Å от 2 водородных атомов присоединенной молекулы омепразола. Обычные расстояния Ван-дер-Ваальсовского взаимодействия составляют около 3,7 Å для не водородных атомов.

Пример 35

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл диметилформамида (ДМФ) добавляли около 1г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 4 до 7 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 85 до 89 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 11 до 15 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 36

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл ацетона добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 1 до 2 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 79 до 82 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 18 до 21 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 37

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-

пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл метиленхлорида добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 1 до 2 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и/или Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 81 до 86 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 14 до 19 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 38

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл ацетонитрила добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 1 до 2 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и/или Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 88 до 92 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 8 до 12 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 39

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл метанола добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 1 до 3 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и/или Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 84 до 86 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 14 до 16 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 40

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл диметилформамида (ДМФ), содержащего 1 мл гидроксида аммония, добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 2 до 4 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и/или Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 88 до 92 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 8 до 12 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 41

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл этанола, содержащего 1 мл гидроксида аммония, добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) до образования кристаллов (от 2 до 6 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и/или Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 85 до 88 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и от около 12 до 15 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-З,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 42

Получение, по существу, свободного 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл диметилформамида (ДМФ), содержащего 1 мл гидроксида аммония, добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 1 до 4 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и/или Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 96 до 98 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 2 до 4 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 43

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл смеси этанола:толуола 75:25 добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 4 до 12 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и/или Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 82 до 90 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[ (4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил) метил] сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 10 до 18 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Пример 44

Получение (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-

пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола

В 50 мл лабораторном стакане к 30 мл хлороформа добавляли около 1 г (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. К полученному раствору добавляли еще (5)6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол до образования суспензии продукта. Раствор перемешивали приблизительно 10 минут и затем фильтровали через 0,45 мкм фильтр из поли(тетрафторэтилена) (PTFE) или найлона. Полученный насыщенный раствор помещали в плоскую чашку Петри, накрывали и хранили в холодильнике (приблизительно 5°С) при влажности в интервале от около 50 до 90 процентов до образования кристаллов (от 1 до 2 дней). Идентичность указанного в заголовке соединения подтверждали с помощью рентгеноструктурного анализа на монокристалле и/или Рамановской спектроскопии. Анализ показал, что полученный продукт содержит от около 50 до 60 процентов (масс.) 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и от около 40 до 50 процентов (масс.) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола.

Примеры 45-112

Примеры 45-112 главным образом касаются препаратов по изобретению, содержащих по меньшей сере один активный ингредиент и по меньшей мере один циклодекстрин. В этих примерах основная масса лекарственных образцов 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол была получена от Uquifa, S.A., Esteve Quimica, S.A., Cipla, Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. Исследование растворимости осуществляли, используя все вышеуказанные продукты. Лиофилизацию осуществляли, используя 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол, полученный от Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. Все другие работы проводились с использованием продуктов Uquifa, включая получение всех клинических лабораторных образцов. В ранних исследовательских работах, включая изучение растворимости, лиофилизацию, высушивание распылением, использовали гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD) торговой марки Encapsin^TM, закупаемый у Amaizo, расположенном в Хаммонде (Hammond), Индиана. Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD), закупаемый у Wacker Biochem Corp of Adrian, Мичиган, был использован при получении всех клинических лабораторных образцов.

Исследование растворимости осуществляли путем прибавления известного количества 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и/или HPβCD к заданному объему системы растворителей. Растворимость определяли наблюдением, при какой максимальной концентрации 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазол полностью растворяется. Кроме того, концентрации 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и HPβCD при определенном мольном соотношении растворяли в системах с высоким значением рН (устанавливали таким высоким, как 12,2, с помощью 1 н. NaOH), затем ступенчато понижали рН (используя 2 н. HCl) до начала образования осадка.

В дополнение, основные определения, производители и адрес производителя для следующих названий следующие:

Acesulfame-k®	Ацетосульфам (подсластитель)	Hoechst Celanese; Chatam, NJ
Aquaceat CPD 30®	водная этилцеллюлоза диспергатор	FMC Corporation; Philadelphia, PA
Avicel РН 102®	микрокристаллическая целлюлоза	FMC Corporation; Philadelphia, PA
Cab-o-Sil®	коллоидный диокид кремния	Cabot Corporation Rancho Santo Margarita, CA
Eudragit L-30 D-55® (USPNF)	водная латексная дисперсия полимера метакриловой кислоты типа В	Rohm America; Piscataway, NJ
Eudragit L 30D®	водная латексная дисперсия F100	Rohm America Piscataway, NJ
Eudragit L-30 D-55®	водная латексная дисперсия сополимера метакриловой кислоты типа С	Rohm America Piscataway, NJ
Fastflo®	лактоза 316	Foremost Company; San Francisco, CA
Opadry Clean®	гидроксипропилметил-целлюлоза и полиэтиленгликоль (пластификатор)	Colorcon; West Point, PA
Opadry White®	гидроксипропилметил-целлюлоза и полиэтиленгликоль (пластификатор) и диокид титана	Colorcon; West Point, PA

Пример 45

Получение раствора, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Раствор, содержащий гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPβCD) и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил]-1H-бензимидазол, готовили следующим образом. Взвешивали 30 г HPβCD и добавляли к 50 мл воды для его растворения. Затем к раствору циклодекстрина добавляли 5 г 5(6)метокси-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола. Добавляли раствор 1 М гидроксида натрия до растворения 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пириди-нил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола (рН приблизительно был равен 11,7). Затем с помощью 1М соляной кислоты устанавливали рН, равным 10,0, и добавляли воду до достижения конечного объема в 100 мл. Обнаружено, что полученный раствор, содержащий 5 процентов (масс./объем) 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 30 процентов (масс./объем) HPβCD, стабилен в течение по меньшей мере шести дней при небольшом изменении цвета, как показано на следующей таблице.

Процентное содержание активного ингредиента
День	5°С	Комнатная температура
1	99,9%	101,0%
2	98,9%	97,7%*
3	98,8%	98,7%**
* раствор был бледно-коричневого/красного цвета
** раствор был глубокого коричневого цвета

Пример 46

Лиофилизация раствора, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Лиофилизацию проводили, используя 200 мл 17,5 процентного (масс./объем) раствора объединенного HPβCD/5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола при мольном соотношении 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензими-дазола и HPβCD, равном 1:6.

Пример 47

Лиофилизация раствора, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Лиофилизацию проводили, используя 1345 мл 3-процентного (масс./объем) раствора объединенного HPβCD/5 (6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола при мольном соотношении 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и HPβCD, равном 1:6,8. Раствор готовили путем растворения 5,1 г 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в 19 мл 40-процентного раствора тетраэтаноламина (TEA) и последующего добавления 1361 мл 2,3% (масс./объем) раствора HPβCD.

Пример 48

Сушка распылением раствора, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

2000 мл комплексного раствора 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и HPβCD получали согласно примеру 45 из 17,5 процентного (масс./объем) раствора объединенного HPβCD/5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола при мольном соотношении 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и HPβCD, равном 1:6. Раствор сушили распылением, используя распылительный осушитель, модель GB-21, коммерчески доступный от фирмы Yamato, размещенной в Токио, Япония.

Пример 49

Гранулирование распылением раствора, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

От 2000 до 6000 мл комплексного раствора 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и HPβCD получали согласно примеру 41 из от 17,5 до 35,0-процентного (масс./объем) раствора объединенного HPβCD/5 (6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола при мольном соотношении 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазола и HPβCD, равном 1:6. Комплексный раствор распыляли на лактозу 316 в МР-1 мультипроцессоре, коммерчески доступном от фирмы Niro-Aeromatic, расположенной в Колумбии, Maryland, при температуре продукта 40°С и при начальной скорости распыления 11г/мин и общем времени распыления 8 часов.

Пример 50

Получение прессованного твердого продукта, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Твердый комплексный продукт, полученный при лиофилизации по способу примера 46, использовали при получении различных пресованных порошков. Пресованные порошки получали при прочности приблизительно 10 мг. Исследования инертности эксципиента проводили путем исследования степени фракционального факториала с независимыми переменными, которые включают тип комплекса, тип наполнителя (лактоза против маннита), размер таблетки (120 мг, 140 мг и 160 мг), и количественного содержания коллоидного диоксида кремния (0 процентов, 0,5 процентов и 1,0 процент). 70 мг комплексного продукта прессовали в прессованный материал по 120 мг,140 мг и 160 мг, содержащий 20 процентов Avicel PH 102^®, 2,0 процента Acesulfame-K и либо лактозу 316, либо гранулированный манит в качестве наполняющего агента. Пресованные продукты получали содержащим или несодержащим Cab-O-Sil L90^®. Эти продукты просеивали, смешивали и прессовали вручную в прессованные продукты, используя 9/32", ровную, гладкую, вогнутую заготовку на прессе по изготовлению таблеток Korsch PH 100, коммерчески доступную от фирмы Korsch Pressen GmbH, расположенной в Берлине в Германии.

Пример 51

Получение прессованием твердого продукта, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Способ по примеру 50 повторяли, используя твердый комплексный продукт, полученный в соответствии со способом лиофилизации по примеру 47.

Примеры 52-75

Получение таблеток твердого продукта, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Эти примеры осуществляли с использованием твердого комплексного продукта при массовом соотношении 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и HPβCD, равном 1:6. Три основы прототипа получали при прочности приблизительно 10 мг 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола из как распыленного на лактозу, так лиофилизованного комплексного продукта (комплекс без TEA). Этот продукт перемалывали на Quadro Comil (0,024 дюйма кругового сита) и объединяли с либо лактозой 316, либо Avicel РН 102, Acesulfame-K (все предварительно просеяны через сито N #20) и смешивали в v-блендере с объемом 4-кварты в течение 9 минут (3 без интенсификатора, 3 с интенсификатором и 3 без интенсификатора). Стеарат магния просевали через сито N #20, добавляли к смеси и смешивали в течение 2 минут. Смеси переносили в таблеточный пресс Korsch PH100 или Key DB-16 и прессовали до целевой массы 160 мг с целевым усилием приблизительно 8-10kP, используя 9/32 дюйма плосковыпуклого/просковогнутого набора. Каждую основу таблетки покрывали в МР-1 мультипроцессоре, коммерчески доступном от фирмы Niro-Aeromatic, расположенной в Коламбии, Мериленд, со вставкой колонки Wurster. Таблетки содержали подложку из Opadry Clear (Colorcon YS-1-7472). После сушки часть основы каждого лабораторного образца покрывали раствором, содержащим Eudragit L-30 D-55 или Aquacoat CPD-30. Составы лабораторных образцов и растворы покрытия представлены в следующих таблицах. Лабораторные образцы получали при прочности 20 мг из нанесенного на лактозу комплекса, используя лактозу 316 в качестве наполнителя. Таблетки получали, как описано выше, и покрывали Opadry White^® (Colorcon YS-1-7003). После сушки основы лабораторных образцов покрывали раствором, содержащим Eudragit L-30 D-55.

Упаковки для сохранения стабильности образцов для исходных лабораторных образцов состояли из 10 мг и 20 мг таблеток, помещенных в 60 мл бутылочку из белого HDPE с полипропиленовой пробкой с индукционным затвором и катушкой из полиэфира. Бутылки хранили при 40°С и при относительной влажности 75 процентов, при 25°С и при относительной влажности 60 процентов и при 5°С.

Составы лабораторных образцов
таблетки с основой 10 мг	таблетки с основой 20 мг
Препарат	А	В	С	К	L	М
Лиофилизированный комплекс	43,75%
Напыленный на лактозу		87,50%	87,50%	50,90%	95,80%	95,80%
Лактоза 316	32,75%	9,75%		46,35%	1,45%	1,45%
Avicel PH102	20,00%		9,75%
Acesulfame К	2,00%	2,00%	2,00%	2,00%	2,00%	2,00%
Стеарат магния	0,50%	0,50%	0,50%	0,50%	0,50%	0,50%
Карбозил	1,00%	0,25%	0,25%	0,25%	0,25%	0,25%
Всего	100%	100%	100%	100%	100%	100%

Составы лабораторных образцов
Препарат	D	Е	F	G	Н
Компонент основы
	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка
Активный ингредиент	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
HPβCD	60,0	60,0	60,0	60,0	60,0
Лактоза 316	52,4	85,6	85,6	52,4	85,6
Avicel PH102	32,0			32,0
AcesulfameK	3,2	3,2	3,2	3,2,	3,2
Стеарат магния	0,8	0,8	0,8	0,8	0,8
Коллоидный диоксид кремния	1,6	0,4	0,4	1.6	0,4
Всего основы	160	160	160	160	160

Компонент покрытия
Препарат	D	Е	F	G	Н
	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка
Opadry Clear	4,8	4,8	4,8	4,8	9,6
Eudragit L 30 D 55	16,8	24,0	24,0
Aquacoat				9,1	17,6
CPD
Тальк	16,8	24,0	24,0
Триэтил	3,4	4.8	1,3	1,9	3,5
цитрат
Всего (мг)	201,8	217,6	214,1	175,8	190,7

Препарат	I	J	N	0
Компонент основы
	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка
Активный Ингредиент	10,0	10,0	20,0	20,0
HPβCD	60,0	60,0		142,9
Лактоза 316	70,0	52,4	143,6	2,5
AvicelPH102	15,6	32,0
AcesulfameK	3,2	3,2	3,4	3,4
Стеарат магния	0,8	0,8	0,9	0,9
Коллоидный диоксид кремния	0,4	1,6	0,4	0,4
Натрий кросскармелоза			1,7
Всего основы	160	160	170	170

Компонент покрытия
Препарат	I	J	N	0
мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка
Opadry Clear	10,4	8,0
Opadry White				7,7
L30 D55				7,8
Aquacoat	19,0	15,6
CPD
Тальк				7,8
Триэтилцитрат	3,7	3,0		1,5
Всего (мг)	193,1	186,6		194,8

Составы раствора для покрытия
Покрытие Opadry Clear	%
Opadry Clear	5,0
Очищенная Вода	95,0
Всего	100,0
Покрытие Opadry White	%
Opadry Clear	12,0
Очищенная Вола	88,0
Всего	100,0
Eudragit L30 D55	%
Eudragit L 30 D	30,3
Тальк	9,1
Триэтилцитрат	1,8
Очищенная Вода	58,8
Всего	100,0
Aquacoat CPD-30	%
Aquacoat CPD-30	55,7
Триэтилцитрат	3,3
Очищенная Вода	41,0
Всего	100,0

Примеры 76-80

Получение клинических лабораторных образцов твердого продукта, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Клинические опытные образцы получали путем образования комплекса 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола ("активный ингредиент") с HPβCD в растворе и распыления раствора на лактозу. Спрей на лактозном продукте затем смешивали с эксципиентами, перечисленными в таблице ниже, и прессовали в основы для таблеток. Массовые соотношения 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и HPβCD изменялись в области от 1:4 до 1:20 вместе с массой таблеток от 70 мг до 550 мг, соответственно, как указано в таблице 1.

Таблица 1
Количественный состав основы для таблеток
	1:4	1:6	1:10	1:15	1:20
Компонент	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка	мг/таблетка
Активный	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0
Ингредиент
HPβCD
	80,0	120,0	200,0	300.0	400,0
Лактоза	68,7	28,7	53,7	228,7	128,7
316
Стеарат	0,9	0,9	0,9	0,9	0,9
магния
Коллоидный	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Диоксид
кремния
Всего (мг)	170,0	170,0	275,0	550,0	550,0

Все таблетки были покрыты до 4,5 процентов от всей твердой массы Opadry White раствором для покрытия в качестве субпокрытия. После сушки 10% от всей твердой массы Eudragit L 30 или D-55 раствора для покрытия было нанесено в качестве энтеросолюбильного покрытия.

Стабильность упаковок образцов для клинических лабораторных образцов состояла из 20 мг таблеток, помещенных в 60 мл бутылочку из белого HDPE с полипропиленовой пробкой с индукционным затвором и катушкой из полиэфира. Бутылочки хранили при 40°С при относительной влажности 75 процентов, при 30°С при относительной влажности 60 процентов, при 25°С при относительной влажности 60 процентов и при 5°С.

Примеры 81-85

Получение клинических лабораторных образцов твердого продукта, содержащего гидроксипропил-бета-циклодекстрин и 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Повторяли способ по примерам 76-80, за исключением того, что в качестве качестве энтеросолюбильного покрытия наносили раствор покрытия из Eudragit FS 30 D (ранее известный как препарат Eudragit 4110D) в количестве 15% от всей твердой массы.

Пример 86

Оценка растворимости

Растворимость 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола оценивалась как функция концентрации HPβCD в воде. Было обнаружено, что 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазол обладает растворимостью в воде, равной приблизительно 0,3 мг/мл (0,9 мМ). Обычно растворимость активного ингредиента зависит от рН раствора. Было обнаружено, что растворимость линейно увеличивается как функция концентрации HPβCD.

Пример 87

Оценка растворимости

Повторяют метод по примеру 86, за исключением того, что используют воду с боратным буфером (рН 8). Было обнаружено, что растворимость линейно увеличивается как функция концентрации HPβCD.

Пример 88

Оценка растворимости

Повторяют метод по примеру 86, за исключением того, что используют воду с фосфатным буфером (рН 11). Было обнаружено, что растворимость линейно увеличивается как функция концентрации HPβCD.

Пример 89-98

Опытные образцы 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и HPβCD

Составы лабораторных образцов из 10 мг основа таблеток 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1H-бензимидазола ("активный ингредиент") были получены с использованием либо лактозы, либо Avicel в качестве наполнителя. Препараты представлены в таблице в примерах 52-75 под названием "Составы лабораторных образцов". Физические характеристики представлены в таблице 2. Не наблюдалось значительной разницы при получении каких-либо препаратов. Все составы были спрессованы при усилии приблизительно 7 kP, при влажности около 4,6 процентов и разрушались менее чем за 11 минут.

Таблица 2 Физические характеристики исходных 10 мг опытных образцов 10 мг препараты активного ингедиента
Препарат	Масса (г)	Толщина (дюйм)	Прочность (kP)	Разрушение* (мин)	Влажность (%)
А	0,1576 (0,005)	0,152 (0,004)	7,0 (0,47)	10:35(:16)	4,63
В	0,163 (0,004)	0,153 (0,003)	6,6 (0,71)	8:01(:15)	4,73
С	0,1649 (0,003)	0,156 (0,002)	6,8 (0,50)	8:56(:20)	4,65
D	0,1985 (0,003)	не исследовали	не исследовали	26:29, 1SIF (:49)	3,3
Е	0,2042 (0,006)	не исследовали	не исследовали	30:21, SIF (:37)	3,74
F	0,1984 (0,004)	не исследовали	не исследовали	25:05, SIF (:40)	3,8
G	0,1755 (0,004)	не исследовали	не исследовали	не исследовали	не исследовали
Н	0,182 (0,005)	не исследовали	не исследовали	12:28, SIF (:50)	4,03
I	0,1922 (0,005)	не исследовали	не исследовали	15:50, SIF (:55)	4,24
J	0,1826 (0,004)	не исследовали	не исследовали	15:22, SIF (:31)	4,2
К	0,1582 (0,001)	0,139 (0,0005)	11,5 (2,7)	10:20 (:29)	4,88
* Разрушающей средой является вода, если не указано иное

Разрушение в симуляторе кишечной жидкости (SIF) после нахождения в течение 1 часа в симуляторе желудочной жидкости (SGF)

Числа в скобках представляют собой стандартное отклонение

Примеры 95-101

Опытные образцы 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и НРβСР

Исходные 20 мг опытные образцы основы получали, используя только лактозу в качестве наполнителя агента. Их прессовали со средней твердостью от 8,7 до 16,5 кР (твердость 16,5кР требовала приблизительно 3000 фунтов усилия прессования). Среднее время распада таблетки было менее 8 минут для обоих опытных образцов. Обнаружено, что уровни влажности были от 5,14 процентов до 5,64 процентов, как показано в таблице 3.

Для прочности таблеток по 20 мг в качестве нижнего слоя покрытия использовали Opadry White с Eudragit L 30 D-55 в качестве энтеросолюбильного покрытия. Эта система показывала наименьшее или отсутствие обесцвечивания и была использована для клинических опытных образцов.

Таблица 3 Физические характеристики исходных 20 мг опытных образцов Препараты с 20 мг активного ингредиента
Препарат	Масса (г)	Толщина (дюйм)	Прочность (КР)	Разрушение* (мин)	Влажность (%)
L	0,1683 (0,005)	0,151 (0,0004)	8,7 (1,1)	8:00 (:22)	5,14 (0,01)
М	0,16740,0007)	0,155 (0,0005)	16,5 (1,6)	7:21 (:10)	5,64
N	0,1713 (0,002)	не исследовали	7,2 (2,3)	5:16 (:40)	не исследовали+
0	0,1691	не исследовали	не исследовали	10:56, SIF (:15)	не исследовали

* Разрушающей средой является вода, если не указано иного

⁺ Разрушение в симуляторе кишечной жидкости (SIF), после нахождения в течение 1 часа симуляторе желудочной жидкости (SGF)

Числа в скобках представляют собой стандартное отклонение

Примеры 102-106

Растворение опытных образцов 5 (6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] сульфинил]-1H-бензимидазола и НРβCD

Определяли и сравнивали растворение различных образцов, представленных в примерах 81-85, по сравнению с препаратом Prilosec^® в виде капсулы, содержащей гранулы с энтеросолюбильным энтеропокрытием. Препарат Prilosec не содержал циклодекстрины. Растворение осуществляли в течение 60 минут в кислоте и затем в течение 60 минут в буфере с рН 7,4. Опытные образцы по изобретению, содержащие 5(6)метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол и HPβCD при массовом соотношении 1:4 и 1:6, демонстрировали процесс растворения, сравнимый с препаратом Prilosec^®.

Примеры 107-109

Оценка биодоступности (C_max, AUC и Т_max)

Экспресс-исследования биодоступности проводили на здоровых субъектах (шесть субъектов на исследование), сравнивая три препарата по настоящему изобретению с Prilosec^® в перекрестном 2-way испытании. Все препараты вводили в виде единой 20 мг дозы сразу после голодания в течении ночи. В процессе исследования кровь собирают в часы 0,0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, дополнительный отбор крови производят в часы 10 и 12. Исследования проводят, сравнивая три 20 мг таблетки с Prilosec. Сравнение проводят на 6 различных субъектах, с тремя препаратами, содержащими активный ингредиент и HPβCD при массовом соотношении 1:6, 1:6, 1:10, и покрытия Eudragit FS3OD, L30D и L3OD, со-ответсвенно (обозначенные, соответственно, как препараты А, В и С). Препараты по изобретению обычно показывают повышенную биодоступность по сравнению с эталонным препаратом (то есть Prilosec), как показано в таблице 4.

Таблица 4 Результаты исследования биодоступности
Препарат	Сmax*	AUC*	Tmax*
А	+28%	+6%	5,8 час (против 2,0 для эталона)
В	+14%	+13%	2,2 час (против 1,4 для эталона)
С	+60%	+11%	2,8 час (против 2,4 для эталона)

Примеры 110-112

Оценка биодоступности (C_max, AUC и Т_max)

Повторяли способ в соответствии с примерами 107-109, за исключением того, что эти исследования проводили на 47 субъектах. 15 или 16 субъектов в процессе исследования получали одну из трех 20 мг таблеток, содержащих активный ингредиент и HPβCD в массовом соотношении 1:4, 1:15, 1:20, указанных как препараты D, Е и F, соответственно. Все таблетки покрывали Eudragit L3OD. Все 47 субъектов получали Prilosec. Отбор крови не производили при 10 и 12 час.

Препараты по изобретению обычно показывают повышенную биодоступность по сравнению с эталонным препаратом (то есть Prilosec), как показано в таблице 5.

Таблица 5 Результаты исследования биодоступности
Препарат	Сmax*	AUC*	Тmax*
D	+ 116%	+ 30%	2,0 час (против 2,2 для эталона)
Е	+ 54%	+ 19%	2,4 час (против 2,0 для эталона)
F	+ 73%	+ 23%	1,9 час (против 1,9 для эталона)

Примеры и осуществления, представленные в подробном описании, приведены только в целях иллюстрации и не ограничивают объем изобретения, указанный в формуле изобретения.

Пример 113

Таблетка с энтеросолюбильным покрытием

Препарат, используемый в качестве активного ингредиента, получают в соответствии со следующим рецептом:

Материал основы	мг
Активный Ингредиент	225
Маннит	1425
Гидроксипропилцеллюлоза	60
Микрокристаллическая целлюлоза	40
Безводная лактоза	80
Натрий лаурилсульфат	5
Двухосновный фосфат натрия, дигидрат	8
Очищенная вода	350
Разделяющий слой	г
Материал основы	300
Гидроксипропилцеллюлоза	30
Тальк	51
Стеарат магния	4
Вода	600
Слой энтеросолюбильного покрытия	г
Чешуйки, покрытые разделяющим слоем	279
Сополимер метакрилдовой кислоты	140
Триэтилцитрат	42
Моно- и диглицериды	7
Полисорбат 80	0,7
Вода	300
Таблетки	г
Чешуйки с энтеросолюбильным покрытием	352
Микрокристаллическая целлюлоза	1,052
Натрий стеарил фумарат	3

Натрий лаурилсульфат растворяли в очищенной воде для получения гранулирующей жидкости. Активный ингредиент и другие сухие ингредиенты, используемые при изготовлении основы, подвергали сухому смешиванию. К порошковой смеси добавляли гранулирующую жидкость и полученную массу замешивали и гранулировали до соответствующей консистенции.

Влажную массу продавливали сквозь экструдер, снабженный грохотом. Экструдат превращают в сферы в сферонизирующим аппарате. Материал основы сушат в осушителе с жидким слоем и классифицируют по соответствующему размеру частиц. Полученный материал основы покрывают разделяющим слоем в аппарате с подвижным слоем раствором гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащим тальк и стеарат магния.

На чешуйки, покрытые разделяющим слоем из водной дисперсии сополимера метакриловой кислоты, моно- и диглицеридов, триэтилцитрата и полисорбата, наносят слой энтеросолюбильного покытия с помощью спрея в аппарате с подвижным слоем.

Смешивают чешуйки, покрытые слоем энтеросолюбильного покрытия, микрокристаллическую целлюлозу и стеарилфумарат натрия и прессуют в таблетки, используя роторный аппарат для изготовления таблеток.

Пример 114

Таблетка

Таблетку готовят из следующих ингредиентов:

Ингредиент	мг
активный ингредиент	400-430
лактоза, безводная	1400-1420
полиивинилдпирролидон	100
безводный карбронат натрия	15
метилцеллюлоза	12
дистиллированная вода	200
стеарат магния	30

Активный ингредиент, лактозу, поливинилпирролидон и карбонат натрия гомогенизируют и гранулируют путем добавления метилцеллюлозы и дистиллированной воды. Влажную массу сушат в осушителе с подвижным слоем при температуре входящего воздуха +50°С в течение 30 минут. Высушенную смесь затем продавливают сквозь сито с отверстиями в 0,5 мм. После смешивания со стеаратом магния гранулят прессуют в таблетки, используя 6 мм штамповальный пресс. Масса таблетки составляет 100 мг. Таблетки необязательно могут быть покрыты разделяющим слоем и/или энтеросолюбильным покрытием, как описано в примере 113.

Пример 115

Капсула

Капсулу, содержащую 30 мг активного ингредиента, получают из следующих ингредиентов:

Ингредиент	мг
активный ингредиент	300
лактоза	700
микрокристаллическая целлюлоза	40
гидроксипропил целлюлоза,
низко-замещенная	62
динатрий гидрофосфат	2
очищенная вода	q.s.

Активное соединение смешивают с сухими ингредиентами и гранулируют с раствором динатрий гидрофосфата. Влажную массу продавливают через экструдер и сушат в осушителе с подвижным слоем. Полученные чешуйки помещают в капсулы, перед помещением в капсулы чешуйки необязательно могут быть покрыты отделяющим слоем и/или энтеросолюбильным покрытием, как описано в примере 114.

Примеры и осуществления подробно описаны только в целях иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

1. Композиция для лечения желудочно-кишечных заболеваний, включающая соединения, представленные формулой (Ia)

или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания, где указанная композиция, по существу, не содержит соединений, представленных общей формулой (Ib)

или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетания,

где в каждом из (Ia) и (Ib) S_x представляет хиральный атом серы, содержащий по меньшей мере один из диастереомеров, представленных S_xa и S_xb, где S_xa представляет собой (-) диастереомер и S_xb представляет собой (+) диастереомер;

R представляет собой алкокси;

R₁ выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, карбоалкокси, алкокси и алканоил;

R₂ представляет собой водород или алкил и

R₃, R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными и каждый выбран из группы, включающей водород, алкил, алкокси, и алкоксиалкокси, где, когда R₄ представляет собой алкокси и R₃ и R₅ не являются водородом, алкильный заместитель такой алкоксигруппы выбран из группы, включающей по меньшей мере один из диастереомеров, представленных R_4q и R_4z, где R_4q представляет собой (-)диастереомер и расположен над хиральной плоскостью; и R_4z представляет собой (+)диастереомер и расположен под хиральной плоскостью.

2. Композиция по п.1 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения связанных с выделением желудочного сока заболеваний у млекопитающих.

3. Композиция по п.2, где лекарственное средство дополнительно содержит по меньшей мере один циклодекстрин для улучшения биодоступности.

4. Композиция для лечения желудочно-кишечных заболеваний, включающая (а) одно или несколько соединений, представленных формулой (Ia), как указано в п.1; и (b) одно или несколько соединений, представленных формулой (Ib), как указано в п.1; где соотношение соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), входящих в состав указанной композиции, выбраны из следующих:

(i) количественное содержание указанных соединений, представленных формулой (Ia), находится в области от около 96 до около 99 мас.% и количественное содержание указанных соединений, представленных формулой (Ib), находится в области от около 1 до около 4 мас.% таким образом, чтобы суммарное процентное содержание таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), было равно 100 мас.%; или

(ii) количественное содержание указанных соединений, представленных формулой (Ia), находится в области от около 1 до около 85 мас.% и количественное содержание указанных соединений, представленных формулой (Ib), находится в области от около 15 до около 99 мас.% таким образом, чтобы суммарное процентное содержание таких соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), было равно 100 мас.%;

или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний.

5. Композиция по п.4, где указанные соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), частично или полностью сокристаллизованы.

6. Композиция по п.4 или 5 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения связанных с выделением желудочного сока заболеваний у млекопитающих.

7. Композиция по п.6, где лекарственное средство дополнительно содержит по меньшей мере один циклодекстрин для улучшения биодоступности.

8. Композиция для лечения желудочно-кишечных заболеваний, включающая множество комплексов, где каждый комплекс содержит по меньшей мере две молекулы соединений, представленных формулой (Ia) по п.1, и указанные соединения одинаковы или различны, или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний, и по меньшей мере один атом катиона металла для каждой из указанных двух молекул указанных соединений и, необязательно, по меньшей мере один остаток растворителя для каждой из указанных двух молекул указанных соединений.

9. Композиция по п.8, где указанная композиция практически не содержит соединений, представленных формулой (Ib).

10. Композиция по п.8 или 9 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения связанных с выделением желудочного сока заболеваний у млекопитающих.

11. Композиция по п.10, где лекарственное средство дополнительно содержит по меньшей мере один циклодекстрин для улучшения биодоступности.

12. Композиция для лечения желудочно-кишечных заболеваний, содержащая множество комплексов, где каждый комплекс содержит по меньшей мере две одинаковые или различные молекулы соединений в соотношении 1:1 одной молекулы соединения, представленного формулой (Ia), как указано в п.1, и одной молекулы соединения, представленного формулой (Ib), как указано в п.1.

13. Композиция по п.12, где указанные соединения, представленные формулами (Ia) и (Ib), частично или полностью сокристаллизованы.

14. Композиция по п.12 или 13 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения связанных с выделением желудочного сока заболеваний у млекопитающих.

15. Композиция по п.14, где лекарственное средство дополнительно содержит по меньшей мере один циклодекстрин для улучшения биодоступности.

16. Фармацевтический препарат для лечения желудочно-кишечных заболеваний, содержащий композицию по любому из пп.1-15 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, или эксципиент.

17. Фармацевтический препарат по п.16, где указанное соединение, представленное формулой (Ia), представляет собой 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил]-1H-бензимидазол и указанное соединение, представленное формулой (Ib), когда оно присутствует, представляет собой 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол или одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или сочетаний указанных соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib).

18. Фармацевтический препарат по п.16 в виде стандартной лекарственной формы, содержащий, кроме того, на единицу дозы активный ингредиент в количестве от около 5 до около 60 мг указанных соединений, представленных формулой (Ia), и, когда они присутствуют, формулой (Ib), или фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, или сочетаний указанных соединений, представленных формулами (Ia) и (Ib), где указанная стандартная форма препарата предназначена для перорального введения в виде капсулы или таблетки.

19. Фармацевтический препарат по п.16, дополнительно содержащий по меньшей мере один циклодекстрин.

20. Фармацевтический препарат по п.16 в виде стандартной лекарственной формы, содержащий на единицу дозы активный ингредиент в количестве от около 5 до около 60 мг указанных композиций, объединенных с по меньшей мере одним циклодекстрином, где указанная стандартная форма препарата предназначена для перорального введения в виде капсулы или таблетки.

21. Фармацевтический препарат по п.16, содержащий в качестве активного ингредиента композицию 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и, необязательно, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или эксципиент, где 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол представлен в количестве от 1 до 85 мас.% или от 96 до 100 мас.%, и где соотношение указанных 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в указанной композиции является, по существу, таким же, как соотношение указанных 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в активном фармацевтическом ингредиенте, используемом в указанном фармацевтическом препарате.

22. Фармацевтический препарат по любому из пп.16-21 в виде, предназначенном для введения для лечения заболеваний, связанных с желудочным соком у млекопитающих.

23. Фармацевтический препарат для лечения желудочно-кишечных заболеваний, полученный сухим смешиванием, в виде стандартной лекарственной формы, содержащий на единицу дозы активный фармацевтический ингредиент в количестве от около 5 до около 60 мг 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил)сульфинил)-1H-бензимидазола или одной или нескольких его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний в чистом виде и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, где указанный 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол в указанном фармацевтическом препарате остается чистым или является, по существу, свободным от 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола, где указанная стандартная форма препарата предназначена для перорального приема в виде капсулы или таблетки.

24. Фармацевтический препарат по п.23 в виде, предназначенном для введения для лечения связанных с выделением желудочного сока заболеваний у млекопитающих.

25. Фармацевтический препарат для лечения желудочно-кишечных заболеваний, полученный сухим смешиванием, в виде стандартной лекарственной формы, содержащий на единицу дозы активный фармацевтический ингредиент в количестве от около 5 до около 60 мг композиции, содержащей 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил)сульфинил)-1Н-бензимидазол и, необязательно, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола или одну или несколько их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний в чистом виде и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, где соотношение указанной композиции 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-метокси-2-[[(4-метокси-З,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в указанном препарате остается, по существу, таким же, как соотношение указанных 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола в активном фармацевтическом ингредиенте, используемом в указанном фармацевтическом препарате, где указанная стандартная форма препарата предназначена для перорального введения в виде капсулы или таблетки.

26. Фармацевтический препарат по п.25 в виде, предназначенном для введения для лечения связанных с выделением желудочного сока заболеваний у млекопитающих.

27. Способ лечения заболеваний, связанных с желудочным соком, у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, при необходимости лечения, терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата по п.16.

28. Способ получения фармацевтического препарата, содержащего, по существу, такое желаемое соотношение активных ингредиентов композиции 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и, необязательно, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола или одной или нескольких их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или их сочетаний в препарате, которое сравнимо с соотношением указанных 6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола и 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в активном фармацевтическом ингредиенте, используемом в указанном фармацевтическом препарате, включающий сухое смешивание указанной композиции активного фармацевтического ингредиента по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем, эксципиентом.