Халконовые кумарины

Авторы патента:

БОМБАРДЕЛЛИ Эцио (IT)

ВАЛЕНТИ Пьеро (IT)

C07D409/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D405/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D311/18 - замещенные в других положениях, кроме положения 3 или 7 (замещенные в положении 4 атомами кислорода или серы C07D311/42)

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/37 - кумарины, например псорален

Владельцы патента RU 2266291:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем гетероатом выбран из группы состоящей из N и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Cl, Br, F, и OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения; R представляет собой OR¹⁰, где R¹⁰соответствует вышеприведенному определению; и R¹ представляет собой низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения; при условии, что если R¹-СН₃ и R-ОСН₃ или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил. Предложен компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I) в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками. Технический результат - халконовые кумарины, обладающие повышенным антипролиферативным действием в отношении чувствительных раковых клеток, клеток, устойчивых к обычным химиотерапевтическим средствам, в том числе к противоопухолевым лекарственньм средствам последнего поколения, паклитакселу и доцетакселу. 4 с. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, аналогичных по структуре некоторым встречающимся в природе и синтетическим халконам, а также к способам получения таких соединений и к их фармацевтическому применению.

Соединение 1,3-дифенил-2-пропен-1-он известно под ненаучным названием "халкон". Многие встречающиеся в природе флавоноиды по структуре аналогичны халкону и обозначаются общим термином "халконы". В последнее время показано, что некоторые флавоноиды, в том числе те, которые называются также халконами, обладают противораковым действием (Cancer Research 48, 5754, 1988) и химиопрофилактическим действием на некоторые опухоли (J.Nat.Prod. 53, 23, 1990).

В частности, показано, что кверцетин - повсеместно обнаруживаемый в растениях флавоноид - воздействует на пролиферацию клеток лейкемии человека (Br.J.Haematology, 75, 489, 1990) и на другие линии клеток (Br.J.Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J.Cancer, 46, 112, 1990; Gynaecologic Oncology, 45, 13, 1992) и обладает синергическим эффектом в сочетании с обычными лекарственными средствами.

Кроме того, обнаружено, что некоторые природные или синтетические халконы, описанные в нашей международной заявке WO 91/17749 и в международной заявке WO 96/19209 (Baylor College of Medicine), обладают значительным антипролиферативным действием по отношению к различным культурам клеток.

Хотя механизм антипролиферативного действия флавоноидов и халконов в настоящее время неизвестен, считается, что он связан со взаимодействием этих соединений с рецепторами эстрогена типа II.

Действие этих соединений класса полифенолов in vivo, несомненно, еще более сложно. Все эти соединения характеризуются, как правило, почти полной нерастворимостью в воде и крайне низкой биодоступностью in vivo. связанной с быстрым метаболизмом фенолов и сильно выраженным сродством к жирам и протеинам.

Ныне неожиданно обнаружено, что некоторые новые халконы, производные халконов и аналоги халконов и, в частности, соединения, в которых фенильный цикл в положении 1 замещен или заменен циклами, содержащими один или несколько гетероатомов, обладают повышенным антипролиферативным действием в отношении как чувствительных раковых клеток, так и клеток, устойчивых к обычным химиотерапевтическим средствам, в том числе к противоопухолевым лекарственным средствам последнего поколения, паклитакселу и доцетакселу.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предлагается соединение общей формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват, где:

Ar представляет собой

замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из:

(а) Cl, (b) Br, (с) F, (d) ОН, (е) NO₂, (f) CF₃, (g) низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), (h) SCH₃, (i) NHCOCH₃, (j) N(R⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C₁-C₄, (k) OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:

Cl, Br, F, OMe, NO₂ и CF₃,

и (1) -OCOR¹¹, где R¹¹ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ неразветвленного или разветвленного строения или фенил;

R представляет собой

ОН, OR¹⁰ или OCOR¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; и

R¹ представляет собой Н или низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO₂ и CF₃,

при условии, что:

(1) если R¹=СН₃ и R=OH, то

группа Ar не может представлять собой: 4-пиридил, 4-метилфенил,

3-нитрофенил, 3-метокси-4-этоксифенил, 3-метокси-4-n-бутоксифенил,

4-(N,N-диметиламино)фенил, 2-гидрокси-3,5-дибромфенил, 2-гидрокси-5-метилфенил, 4-хлорфенил, фенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил;

(2) если R¹=СН₃ и R=ОСОСН₃, то

группа Ar не может представлять собой: фенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-(N,N-диметиламино)фенил, 3-метокси-4-ацетоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил или 2-хлорфенил;

(3) если R¹=фенил или Н и R=ОСН₃ или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил; и

(4) если R¹=СН₃ и R=ОСН₃ или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил.

К предпочтительному классу соединений формулы (I) относятся соединения, в которых Ar - замещенная или незамещенная (предпочтительно ароматическая) гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны из группы, в состав которой входят:

(а) Cl, (b) Br, (с) F, (d) ОН, (е) NO₂, (f) CF₃, (g) низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), (h) SCH₃, (i) NHCOCH₃, (j) N(R⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C₁-C₄ (предпочтительно R⁶ и R⁸ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C₁-C₄), (k) OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:

Cl, Br, F, ОМе, NO₂ и CF₃,

и (1) -OCOR¹¹, где R¹¹ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-C₆ нормального или разветвленного строения или фенил.

В предпочтительном классе соединений Ar содержит основную азотсодержащую функцию, например, обусловленную присутствием гетероциклического атома азота в цикле, или Ar может нести заместитель, содержащий основный атом азота, такой как аминогруппа или ацетамидогруппа. Таким образом, предпочтительной группой Ar является замещенная или незамещенная (предпочтительно ароматическая) гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, по меньшей мере один из которых является атомом азота, а любой заместитель при цикле соответствует определению, относящемуся к формуле (I). К особо предпочтительным группам Ar относятся пиридил или индолил.

Второй предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которых Ar - замещенная или незамещенная (предпочтительно ароматическая) карбоциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 атомов до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 атомов или 6 атомов, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:

(а) Cl, (b) Br, (с) F, (d) ОН, (е) NO₂, (f) CF₃, (g) низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), (h) SCH₃, (i) NHCOCH₃, (j) N(R⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C₁-C₄, (k) OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-C₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:

Cl, Br, F, ОМе, NO₂ и CF₃,

В соединениях формулы (I) любые заместители при группе Ar предпочтительно выбраны из группы, в состав которой входят NHCOCH₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и -OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к формуле (I). Предпочтительно каждый из R¹⁰ и R¹¹ - насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, в частности, метил, этил, n -пропил или изопропил.

В этом предпочтительном классе соединений Ar предпочтительно замещен одной или несколькими группами OR¹⁰, где R¹⁰ - насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-C₆ нормального или разветвленного строения. Особенно предпочтительной группой R¹⁰ является метил. К особо предпочтительным группам Ar относятся фенил или фенил, замещенный одной, двумя или тремя метоксигруппами.

В предпочтительном классе соединений, где Ar содержит по меньшей мере одну основную азотсодержащую функцию и где Ar является карбоциклической группой, основная азотсодержащая функция обусловлена присутствием карбоциклической группы, несущей по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из NHCOCH₃ или N(R⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸ соответствуют определениям, относящимся к формуле (I).

В соединениях формулы (I) R предпочтительно представляет собой ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения. В частности, R может быть ОСН=С(СН₃)2, ОСН₂-СМе=СН₂, ОСН₂СН=СН₂ или ОСН₂C≡СН. Особо предпочтительную группу составляют соединения, в которых Ar выбран из группы, в которую входят фенил, триметоксифенил, 3-пиридил, 4-пиридил и 3-индолил, а R выбран из ОСН=С(СН₃)₂, ОСН₂СМе=СН₂, ОСН₂СН=СН₂ или ОСН₂С≡СН.

В соединениях формулы (I) R¹ предпочтительно представляет собой низший углеводородный радикал С₁-C₆ нормального или разветвленного строения, в частности, метил.

Кроме того, предпочтительной группой соединений в соответствии с настоящим изобретением являются соединения формулы (I), в которых

Ar представляет собой

фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо от других выбран из группы, в которую входят:

Cl, Br, F, ОМе, NO₂, CF₃, низший алкил C₁-C₄ (в частности, СН₃), NMe₂, NEt₂, SCH₃ и NHCOCH₃;

тиенил, 2-фурил, 3-пиридил, 4-пиридил или индолил.

R представляет собой

ОН или OCH₂R¹, где R¹ выбран из -СН=СМе₂, -СМе=СН₂, -СН=СН₂ или -С≡СН.

Подразумевается, что соединения формулы (I), содержащие основную аминную функцию, могут быть превращены в соли кислот с фармакологически приемлемыми кислотами, например, хлористоводородной и фосфорной кислотами. Такие соли также включены в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, где:

Ar представляет собой

(а) Cl, (b) Br, (с) F, (d) ОН, (е) NO₂, (f) CF₃, (g) низший алкил С₁-С₄ (в частности, СН₃), (h) SCH₃, (i) NHCOCH₃, (j) N(R⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший алкил C₁-C₄, (k) OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из следующих:

Cl, Br, F, ОМе, NO₂ и CF₃,

и (1) -OCOR¹¹, где R¹¹ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-C₆ нормального или разветвленного строения или фенил;

R представляет собой

ОН, OR¹⁰ или OCOR¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; и

в производстве антипролиферативного лекарственного средства. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, в частности, опухолей, локализующихся в матке, яичниках или молочных железах. В частности, эти соединения могут быть полезны для приготовления лекарственного средства для поражения раковых клеток, стойких к действию паклитаксела и доцетаксела.

Соединения формулы (I) могут быть эффективно применены в комбинированных схемах терапии, включающих совместное использование соединения формулы (I) с другим противоопухолевым препаратом, в частности, с паклитакселом или доцетакселом. Комбинированная терапия может включать одновременное или последовательное применение соединения формулы (I) и противоопухолевого препарата. Такая комбинированная терапия является еще одним аспектом настоящего изобретения.

Далее, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть применены при приготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройств, возникающих в климактерический период, и остеопороза.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений формулы (I) в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

Изобретение описано ниже в форме иллюстративных примеров со ссылками на прилагаемые рисунки формул.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Общие условия получения халконов

Методика А

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору кетона (0,0075 моль) и альдегида (0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединения кристаллизуют из этанола или вначале разделяют хроматографированием, а затем кристаллизуют из этанола.

Методика В

Раствор кетона (0,0075 моль), альдегида (0,0075 моль), пиперидина (15 мл) и уксусной кислоты (75 мл) в 95%-ном этаноле (80 мл) нагревают в противотоке в течение 5 ч. Добавляют к раствору молекулярные сита для удаления воды и оставляют смесь стоять (без перемешивания) в течение ночи. Как правило, образуется осадок, который собирают и кристаллизуют. Если продукт в этих условиях не выпадает в осадок, то выпаривают растворитель в вакууме, и остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем.

Пример 2. 1-[4-метил-7-(2-метилпроп-1-енилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 106)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетилкумарина (2,14 г, 0,0075 моль) и пиридин-3-карбоксиальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 0,84 г продукта с т.пл. 156-157°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J=1,22 Гц); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Гц); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J=1,2 Гц); 6,95 (d, 1H, J=8,8 Гц); 7,07 (d, 1H, J=18 Гц); 7,36 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,90 (m, 1H); 8,58-8,68 (m, 2H).

Пример 3. 1-[4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 119)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетилкумарина (2,14 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 1,34 г продукта с т.пл. 114-116°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J=1,22 Гц); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Гц); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (d, 1H, J=1,2 Гц); 6,95 (d, 1H, J=8,8 Гц); 7,00 (d, 1H, J=18 Гц); 7,10 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,45-7,52 (m, 12H); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 4. 1-[4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 120)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)-8-ацетилкумарина (2,14 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,3 г продукта с т.пл. 148-150°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69 (s, 3H); 1,72 (s, 3H); 2,44 (d, 3H, J=1,2 Гц); 3,74-3,88 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J=6,5 Гц); 5,34-5,38 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=16 Гц); 6,95 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,25 (d, 1H, J=16 Гц); 7,63 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 5. 1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 122)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-метилаллилокси-8-ацетилкумарина (2,04 г, 0,0075 моль) и пиридин-3-карбоксиальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 0,8 г продукта с т.пл. 110-112°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3Н); 2,43 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Гц); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,09 (d, 1H, J=16 Гц); 7,35-7,37 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J=16 Гц); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,85 (d, 1H, J=7 Гц); 8,58 (d, 1H, J=5 Гц); 8,67 (s, 1H).

Пример 6. 1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 121)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-метилаллилокси-8-ацетилкумарина (2,04 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,2 г продукта с т.пл. 158-160°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3Н); 2,43 (s, 3Н); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Гц); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,02 (d, 1H, J=16 Гц); 7,43-7,53 (m, 4H); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 7. 1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 162)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-метилаллилокси-8-ацетилкумарина (2,04 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,6 г продукта с т.пл. 85-87°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3Н); 2,43 (s, 3Н); 3,85-3,88 (m, 3Н); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Гц); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц; 7,02 (d, 1H, J=16 Гц); 6,95-7,12 (m, 3Н); 7,26 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=16 Гц); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 8. 1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 123)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-метилаллилокси-8-ацетилкумарина (2,04 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,7 г продукта с т.пл. 128-130°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3Н); 2,43 (s, 3H); 3,75-3,88 (m, 9H); 4,55 (s, 2H); 4,98 (d, 2H, J=15 Гц); 6,16 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 6,94 (d, 1H, J=16 Гц); 7,23 (d, 1H, J=16 Гц); 7,61 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 9. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 158)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,1 г продукта с т.пл. 136-139°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (s, 3Н); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Гц); 4,25-4,55 (m, 2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,03 (d, 1H, J=16 Гц); 7,04-7,15 (m, 3Н); 7,15-7,26 (m, 2H); 7,33 (d, 1H, J=16 Гц); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 10. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 161)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и пиридин-3-карбоксиальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 0,6 г продукта с т.пл. 124-126°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (s, 3Н); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Гц); 4,25-4,55 (m,2H); 5,15-5,35 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,08 (d, 1H, J=16 Гц); 7,30 (d, 1H, J=16 Гц); 7,49 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,83-7,87 (m, 1H); 8,58 (d, 1H, J=5 Гц); 6,87 (s, 1H).

Пример 11. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 159)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,6 г продукта с т.пл. 61-63°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (s, 3Н); 3,82 (s, 3Н); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Гц); 5,20-5,42 (m, 2H); 5,82-6,02 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,15 (d, 1H, J=16 Гц); 6,90-7,15 (m, 3Н); 7,15 (d, 1H, J=16 Гц); 7,20-7,29 (m, 1H); 7,30 (d, 1H, J=16 Гц); 7,64 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 12. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 160)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,8 г продукта с т.пл. 138-140°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (s, 3Н); 3,82-3,91 (m, 9H); 4,65 (d, 2H, J=5,1 Гц); 5,25-5,40 (m, 2H); 5,90-6,02 (m, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,74 (s, 2H); 6,90-7,15 (m, 3Н); 7,15 (d, 1H, J=16 Гц); 7,20-7,29 (d, 1H, J=16 Гц); 7,70 (d, 1H, J=8,9).

Пример 13. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 126)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и 3,4,5-триметоксибензальдегида (1,47 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 1,1 г продукта с т.пл. 191-193°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 3,83-3,85 (m, 9H); 4,82 (d, 2H, J=2,2 Гц); 6,20 (s, 1H); 6,72 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J=16 Гц); 7,12 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,15 (d, 1H, J=16Hz); 7,67 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 14. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 124)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и бензальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 0,8 г продукта с т.пл. 140-142°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃ ) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J=2,2 Гц); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J=16 Гц); 7,13 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,32 (d, 1H, J=16 Гц); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,48-7,52 (m, 2H); 7,67 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 15. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 125)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и пиридин-3-карбоксиальдегида (0,8 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле;

добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из этанола и получают 0,7 г продукта с т.пл. 203-205°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,45 (s, 3H); 2,53-2,56 (m, 1H); 4,82 (d, 2H, J=2,2 Гц); 6,20 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J=16 Гц); 7,13 (d, 1H, J=8,9 Гц; 7,32 (d, 1H, J=16 Гц); 7,28-7,35 (m, 1H); 7,69 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,88-7,92 (m, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H); 8,66 (s, 1H).

Пример 16. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 163)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и 3-метокси-бензальдегида (1,01 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,5 г продукта с т.пл. 154-156°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,45 (s, 3Н); 3,48 (m, 1H); 3,81 (s, 3Н); 4,82 (d, 2H, J=2,2 Гц); 6,15 (s, 1H); 6,90-7,26 (m, 5H); 7,10 (d, 1H, J=8,9 Гц); 7,65 (d, 1H, J=8,9 Гц).

Пример 17. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(4-хлорфенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 241)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и 4-хлор-бензальдегида (1,05 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,1 г продукта с т.пл. 153-155°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,42 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 4,65 (m, 2H), 5,2 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,91-7,61 (m, 8H).

Пример 18. 1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(4-фторфенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 240)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-проп-2-инилокси-8-ацетилкумарина (1,92 г, 0,0075 моль) и 4-фтор-бензальдегида (0,93 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме.

Соединение кристаллизуют из этанола и получают 1,2 г продукта с т.пл. 185-186°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,43 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2,52 (m, 1H), 4,79 (d, J=1,2 Гц, 2H), 6,17 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,96-7,66 (m, 8H).

Пример 19. 1-[3-метил-7-(метокси)кумарин-8-ил]-3-(2-тиенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 242)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 7-метокси-8-ацетил-3-метилкумарина (1,74 г, 0,0075 моль) и 2-тиофен-карбоксиальдегида (0,84 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,8 г продукта с т.пл. 172-173°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,46 (d, 3Н), 4,0 (s, 3Н), 6,21 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,91-7,84 (m, 7H).

Пример 20. 1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)пропен-1-он (см. прилагаемую формулу VIB 243)

50%-ный раствор КОН (3 мл) добавляют к эквимолярному раствору 4-метил-7-аллилокси-8-ацетилкумарина (1,93 г, 0,0075 моль) и 2,6-дихлорбензальдегида (1,31 г, 0,0075 моль) в 95%-ном этаноле; добавление производят при интенсивном перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем разбавляют водой и подкисляют; осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Соединение кристаллизуют из метанола и получают 1,1 г продукта с т.пл. 149-151°С. ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,41 (m, 3Н), 4,66 (m, 2H), 5,3 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,9-7,64 (m, 8H).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Соединения VIB 106 и VIB 122 были испытаны с целью определения их цитотоксичности в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток как по отдельности, так и в сочетании с паклитакселом. Ниже представлены результаты этих исследований.

При испытаниях соединений VIB 106 и VIB 122 в отдельности было обнаружено, что они обладают сравнительно низкой цитотоксичностью (IC₅₀>1 мкМ) в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток.

Затем соединения испытывали в сочетании с паклитакселом для определения цитостатической активности в отношении стойких к лекарственным средствам клеток рака молочной железы MDA-435/LCC₆-MDR. В этих экспериментах упомянутые соединения применяли в сочетании с паклитакселом, концентрация паклитаксела составляла 0,1 мкМ; при применении паклитаксела совместно с каждым из соединений VIB 106 и VIB 122 его IC₅₀ понижается в 3-5 раз, т.е. с 426 нМ до 130-86 нМ, по сравнению с применением индивидуального паклитаксела. Следовательно, в присутствии этих соединений паклитаксел может проявить свою высокую ингибирующую активность в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток.

Таблица 1
Соединение	IC₅₀, нМ	Понижение IC₅₀ паклитаксела, %
Паклитаксел	426	-
VIB 106+паклитаксел	86	80
VIB 122+паклитаксел	130	70

Методика эксперимента

Испытания заключались в одновременной обработке клеток MDA-435/LCC-MDR паклитакселом в присутствии или отсутствии испытываемых соединений (1 мкМ) in vitro в течение 72 ч. Оценку цитотоксичности, т.е. ингибирования роста клеток, производили в соответствии с методикой Скехана и др. (Skehan et al.), описанной в J.Nat.Cancer Inst. 82, 1107, 1990.

Вкратце методику можно описать следующим образом. Клетки высевали в 96-луночную чашку Петри в количестве 400-1200 клеток на лунку и перед введением лекарственного средства инкубировали при 37°С в течение 15-18 ч для обеспечения прикрепления культуры к лунке. Испытываемые соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде и затем разбавляли средой RPMI-1640, содержащей 10 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-гидрокси-пропансульфокислоты). После 72 ч инкубации в каждую лунку добавляли 100 мкл 50%-ной трихлоруксусной кислоты, охлажденной льдом, и инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Затем чашки промывали 5 раз водопроводной водой для удаления трихлоруксусной кислоты, низкомолекулярных продуктов метаболизма и сывороточных протеинов. Добавляли в каждую лунку 50 мкл сульфородамина В (0,4%). После 5-минутной инкубации при комнатной температуре чашки промывали 5 раз 0,1%-ной уксусной кислотой и сушили на воздухе. Связанный краситель растворяли трис(гидроксиметил)-метиламинометаном (TRIS) (основание, 10 мМ, рН 10,5) в течение 5 мин на вращательном приборе для встряхивания. Оптическую плотность измеряли на длине волны 570 нм.

Пример 21 композиции в форме таблетки на основе соединения по Примеру 8

Соединение по Примеру 8	50 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия	12 мг
Лактоза	134 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	50 мг
Колоидный кремнезем	1 мг
Стеарат магния	3 мг

1. Халконовые кумарины формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли либо сольваты, где

Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем гетероатом выбран из группы, состоящей из N и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Cl, Br, F и OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения;

R представляет собой OR¹⁰, где R¹⁰ соответствует вышеприведенному определению;

R¹ представляет собой низший углеводородный радикал С₁-С₆ нормального или разветвленного строения;

при условии, что если R¹-СН₃ и R-ОСН₃ или ОН, то группа Ar не может представлять собой 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил.

2. Халконовые кумарины по п.1, причем Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем гетероатом выбран из группы, состоящей из N и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят Cl, Br, F и OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения.

3. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем группа Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) гетероциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем по меньшей мере один из атомов цикла является атомом азота, а любой заместитель при цикле соответствует определению, приведенному в п.1.

4. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем Ar - пиридил.

5. Халконовые кумарины по п.1, причем Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов, и любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят Cl, Br, F и OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-С₆ нормального или разветвленного строения.

6. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем любые заместители при группе Ar представляют собой OR¹⁰, где R¹⁰ соответствует определению, приведенному в п.1.

7. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем R¹⁰ - ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения.

8. Халконовые кумарины по п.7, причем R представляет собой ОСН=С(СН₃)₂, ОСН₂СМе=СН₂, OCH₂CH=CH₂ или ОСН₂С≡СН.

9. Халконовые кумарины по п.1, причем Ar выбран из группы, в которую входят фенил, триметоксифенил, 3-пиридил и 4-пиридил, а R выбран из группы, в которую входят ОСН=С(СН₃)₂, ОСН₂СМе=СН₂, ОСН₂СН=СН₂ и OCH₂C≡CH.

10. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем R¹-метил.

11. Халконовые кумарины по п.5, причем

Ar представляет собой фенил, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо от других выбран из группы, в которую входят Cl, Br, F и Оме; тиенил, 3-пиридил и 4-пиридил;

R представляет собой OCH₂R¹, где R¹ выбран из группы, состоящей из -СН=СМе₂, -СМе=СН₂, -СН=CH₂ и -С≡СН.

12. Халконовые кумарины по любому из предыдущих пунктов, причем каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал С₁-С₆ нормального или разветвленного строения.

13. Халконовые кумарины по п.1:

1-[4-метил-7-(2-метилпроп-1-енилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-он (VIB 106),

1-[4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (VIB 119),

1-[4-метил-7-(3-метилбут-2-енилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (VIB 120),

1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (VIB 122),

1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (VIB 121),

1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (VIB 162),

1-[4-метил-7-(2-метилаллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (VIB 123),

1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (VIB 158),

1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (VIB 161),

1-[4-метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он(VIB 159),

1-[4метил-7-(аллилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (VIB 160),

1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропен-1-он (VIB 126),

1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-фенилпропен-1-он (VIB 124),

1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(пиридин-3-ил)пропен-1-он (VIB 125) и

1-[4-метил-7-(проп-2-инилокси)кумарин-8-ил]-3-(3-метоксифенил)пропен-1-он (VIB 163).

14. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов для применения в качестве антипролиферативного лекарственного средства.

15. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, представленный соединением формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом, где

Ar представляет собой замещенную или незамещенную (предпочтительно ароматическую) карбоциклическую или гетероциклическую группу, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа содержит в циклической структуре 5 или 6 атомов, причем гетероатом выбран из группы, состоящей из N и S, а любые заместители при группе Ar выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из Cl, Br, F и OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения;

R представляет собой OR¹⁰, где R¹⁰ соответствует вышеприведенному определению;

R¹ представляет собой низший углеводородный радикал С₁-С₆ нормального или разветвленного строения;

16. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.15, причем новообразования локализованы в матке, яичниках или молочных железах.

17. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.15 или 16, причем упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и доцетакселу.

18. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по любому из пп.15-17, причем упомянутое лекарственное средство является антипролиферативным лекарственным средством для комбинированной терапии.

19. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.18, причем упомянутое лекарственное средство включает в себя также один или несколько противоопухолевых агентов.

20. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.19, причем упомянутый противоопухолевый агент содержит паклитаксел или доцетаксел.

21. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.15, причем упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики расстройств, возникающих в климактерическом периоде, и остеопороза.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I) по любому из пп.1-13 в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, дополнительно содержащая один или несколько противоопухолевых агентов.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, в которой противоопухолевый агент выбран из группы, включающей паклитаксел и доцетаксел.

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Х представляет собой -СН2-(СН2)р-, -О-; R 1 представляет собой фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, С3-С7-циклоалкил; где указанные фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, С3-С7 -циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, галоген-С1 -С6-алкила, C1-C6-алкила, C 1-C6-алкоксигруппы и ОН-(С1-С 6)-алкила; R2 представляет собой Н или C 1-C6-алкил; R3 представляет собой Н или C1-С6-алкил; R4 представляет собой Н или C1-C6-алкил; R5 представляет собой Н, или R5 и R7 вместе образуют связь; каждый R6 независимо представляет собой галоген, -ОН, галоген-С1-С6-алкил, C1-С6-алкил, C1-C6 -алкоксигруппу или ОН(C1-С6) -алкил; R 7 представляет собой Н, или R7 и R5 вместе образуют связь; каждый R8 независимо представляет собой ОН, C1-С6-алкил, галоген-С1 -С6-алкил или C1-C6-алкоксигруппу; m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0 или 1; р равно 0 или 1; r равно 0 или 1; t равно 0.

Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе // 2263674

Изобретение относится к бензимидазольным производным или их применимым в медицине солям, общей формулы (1) где R1 и R2 могут иметь одинаковые или различные значения и, независимо друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, циано группу, гидроксильную группу, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, алкокси группу, содержащую 1-4 углеродных атома, трифторметильную группу; А представляет собой незамещенную, линейную алкиленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атомов; Е представляет собой группу -COOR3, где R3 представляет собой атом водорода или линейную алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атома; G представляет собой незамещенную, линейную алкиленовую группу, содержащую 1-6 углеродных атомов; М представляет собой простую связь или -S(O)m-, где m представляет собой целое число в интервале 0, 1 или 2; J представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую 4-10 углеродных атомов и один гетероатом в кольце, выбранный из группы, состоящей из атома азота или атома серы, исключая незамещенное пиридиновое кольцо; заместитель в указанной ароматической гетероциклической группе выбирают из атома галогена, циано группы, линейной алкильной группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, линейной алкокси группы, содержащей 1-6 углеродных атомов, трифторметильной группы и трифторметокси группы; причем один или более из указанных заместителей могут быть замещены по произвольным положениям кольца; и Х представляет собой метиновую группу (-СН=).

5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность // 2259369

Изобретение относится к новым 5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онам (1-3), формулы: где 1 X=S, R=(CH3)2CH; 2 X=S, R=(СН 3)3С; 3 Х=O, R=(СН3)3 С. .

Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения // 2243222

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине. .

Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений // 2235092

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений // 2232154

Изобретение относится к производным имидазола формулы (1), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Производные азетидина, способы их получения, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе // 2230739

Изобретение относится к новым производным азетидина формулы в которой R обозначает звено формулы R1 обозначает радикал метил или этил, R2 обозначает радикал нафтил, хинолил, фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, радикалами алкил, алкоксил, гидроксил, и т.д., R3 и R4, одинаковые или разные, обозначают радикал фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, алкилом, алкоксилом, формилом, трифторметилом, и т.д., R5 обозначает радикал алкил или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, R6 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пиперидиновый или пиперазиновый цикл, замещенный алкилом, R’6 и R’7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, или же R’6 и R’7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют пирролидиновый или пиперазиновый цикл, возможно замещенный одним или несколькими радикалами алкил, -СОалк, -СООалк, и т.д., R"6 и R"7, одинаковые или разные, обозначают радикал алкил, циклоалкил, -алк-О-алк, гидроксиалкил, или же R"6 и R"7 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл имидазола, пиперазинона, тиоморфолина, и т.д., R8 обозначает алкил, R9 обозначает атом водорода, радикал алкил или алкил, замещенный диалкиламином, фенилом, и т.д., R10 и R11, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл морфолина, a R16 и R17 вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют цикл пиперидина, R’ обозначает атом водорода или радикал -СО-алк, алк обозначает алкил или алкилен, причем алкильные или алкиленовые радикалы или их части и алкоксильные радикалы или их части являются прямыми или разветвленными цепями, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, а также к их оптическим изомерам или их солям с минеральной или органической кислотой.

Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2226529

Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты) // 2225396

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений.

Производные циклических аминов, способ ингибирования // 2216540

Изобретение относится к производным циклических аминов и их использованию в качестве лекарственных средств, конкретно к соединению, представленному общей формулой (I), его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его фармацевтически приемлемой C1-С6 алкиладдитивной соли, R1-фенил, С3-8-циклоалкил, ароматический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, S, N или их комбинации, причем указанные группы могут быть сконденсированы с бензольным кольцом или ароматической гетероциклической группой с гетероатомами, выбранными из О, S или N, или их комбинации, а также могут иметь различные заместители.

Замещенные индольные основания манниха // 2265594

Изобретение относится к новым замещенным индольным основаниям Манниха формулы I где R1 обозначает Н, С1-С10 алкил, связанный через С1-С2алкиленовую группу незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3, CN, С1-С6алкилом, С 1-С6алкоксигруппой фенил или нафтил;R 2 обозначает Н, F, Cl, Br, CF3, CN, OR 10, CO(OR11), CH2CO(OR12 ), COR19, С1-С10алкил, незамещенный или по меньшей мере однозамещенный ОН, галогеном, CF3 , CN, С1-С6алкилом, С1-С 6алкоксигруппой фенил или нафтил;R3 обозначает CH(R13)N(R14)(R15);R 4, R5, R6, R7 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CF 3, CN, NO2, OR10 и другие; R10 обозначает Н, COR17, С1 -С6алкил и другие;R13 обозначает незамещенный фенил или по меньшей мере однозамещенный С1 -С4алкилом, галогеном, CF3, CN, ОН фенил;R14 и R15 могут иметь идентичные либо разные значения и обозначают разветвленный либо неразветвленный С1-С6алкил илиR14 и R 15 вместе представляют собой (СН2) n, где n обозначает целое число от 3 до 6, или (СН 2)2O(СН2)2;R 17 обозначает С1-С6алкил;R 19 обозначает NHR20, С1-С 6алкил и другие;R20 обозначает Н, С 1-С6алкил и другие,и/или их рацематам, энантиомерам, диастереомерам и/или соответствующим основаниям и/или соответствующим солям физиологически приемлемых кислот, за исключением рацематов ряда соединений, указанных в п.1.

Имидазольные производные // 2263111

5-арил-1-фенил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны, проявляющие противомикробную активность // 2259369

Профилактическое или терапевтическое средство и фармацевтическая композиция, содержащая гетероциклическое соединение // 2259361

Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее // 2259360

Новые соединения // 2258703

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где R1 выбран из фенила или пиридинила, где каждое фенильное кольцо R1 или пиридинильное кольцо R1 может быть возможно и независимо дополнительно замещено хлором, фтором, бромом и йодом в любом положении указанного кольца, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Производные бензодиазепина, лекарственное средство, содержащее их, и способ их получения // 2257382

Новый способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-(2r, 4r)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4- фенил-1-h-пи ррол-3- карбоновой кислоты // 2244714

Изобретение относится к новому способу получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, который заключается в превращении метилцианоацетата в целевой продукт в восемь или менее стадий.

Трет-бутил(е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)а мино]пири мидин-5-ил]винил}-(4r,6s)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]ацетат и его способ получения, дифенил[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил-(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-илме тил]фосф фонил)амино]пиримидин-5 -ил]-(3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты и ее производных // 2243969

Изобретение относится к промежуточному продукту - трет-бутил(Е)-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил]винил}-(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил]ацетату, который может быть использован в синтезе соединения формулы IV, обладающего действием ингибитора HMG CoA-редуктазы, а следовательно, может быть использовано для получения фармацевтических средств для лечения, например, гиперхолестеринемии, гиперпротеинемии и атеросклероза.

Карбамилокси соединения, ингибирующие опосредованную vla-4 адгезию лейкоцитов // 2220964

Изобретение относится к карбамоилоксисоединениям общей формулы I где R1 выбран из группы, включающей алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероарил и замещенный гетероарил; R2 представляет собой алкил, и R1 и R2 вместе с атомом азота, связанным с R2, и SO2 группой, связанной с R1, могут образовывать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу; R3 представляет собой водород и, когда R2 не образует гетероциклическую группу с R1, тогда R2 и R3 вместе с атомом азота, связанным с R2, и атомом углерода, связанным с R3, могут образовывать гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу; R5 представляет собой -(CH2)x-Ar-R5', где R5' выбран из группы, включающей -O-Z-NR8R8' и -O-Z-R12, где R8 и R8' независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, гетероциклил, и где R8 и R8' объединены с образованием гетероцикла или замещенного гетероцикла, R12 выбран из группы, включающей гетероцикл и замещенный гетероцикл, и Z представляет собой -С(O)-, Ar представляет собой арил, гетероарил, замещенный арил или замещенный гетероарил, х является целым числом от 1 до 4; Q представляет собой -C(X)NR7-, где R7 представляет собой водород, и Х представляет собой кислород; и его фармацевтически приемлемым солям; соединениям формулы IA, где вместо гидроксильной группы по С-концу - радикал R6, представляющий собой алкокси, замещенный алкокси, циклоалкокси, или -NH-адамантил; двум фармацевтическим композициям, обладающим способностью блокировать или ингибировать клеточную адгезию, содержащим в качестве активного ингредиента соединение I или соединения IA; способу связывания VLA-4 в биологическом образце, а также способу лечения воспалительных состояний у пациента-млекопитающего.