Способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана

Изобретение относится к области химии и технологии производных полисахаридов, в частности к способам получения эфиров хитозана, которые могут быть использованы в медицине, косметике, пищевой и химической промышленности. Описывается способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана, заключающийся в том, что растворяют хитозан в уксусной кислоте, затем подщелачивают, реакционную смесь подвергают действию окиси этилена при давлении 1-3 атм и температуре 60-100°С, корректируют концентрацию реакционной массы путем добавления дистиллированной воды до плотности раствора 1,030-1,032 г/см³ и очищают ее электродиализом при скорости раствора в камерах очистки не менее 3,0 см/с при температуре 20-45°С, плотности тока 0,25-0,75 А/дм² и постоянном объеме реакционной массы. Способ позволяет повысить эффективность электродиализной очистки за счет снижения энергозатрат.

 

Изобретение относится к области химии и технологии производных полисахаридов, в частности к способам получения эфиров хитозана, которые могут быть использованы в медицине, косметике, пищевой и химической промышленности.

Хитозан представляет собой продукт омыления природного углеводсодержащего биополимера - хитина, который наряду с целлюлозой является наиболее распространенным в природе органическим веществом и относится к группе гидроколлоидов. В противоположность большинству гидроколлоидов, которые в области биологических значений рН имеют отрицательный заряд, хитозан в этих условиях представляет собой катионные полимеры биологического происхождения. Положительно заряженные хитозаны могут вступать во взаимодействие с противоположно заряженными поверхностями, что обусловливает их применение в косметических средствах ухода за волосами и телом (патент РФ 2159253, кл. С 08 В 37/08, A 61 K 31/722, 2001). Кроме того, способность хитозанов заживлять раны и укреплять иммунную систему представляет интерес для создания на их основе препаратов медицинского назначения.

Хитозаны значительно более химически активны, чем хитин. Они не растворяются в воде, но растворяются в разбавленных кислотах и в некоторых органических растворителях. На химические свойства хитозана существенно влияет наличие в глюкозидном остатке аминогруппы, которая легко ацилируется с образованием N-ацетилхитозана, алкилируется с образованием N-алкил- или N,N-диалкилхитозанов, а с ароматическими альдегидами образует основания Шиффа, что используется для ее защиты при синтезе о-производных хитозана.

Химическая модификация хитозана позволяет широко варьировать свойства препарата, сохраняя его полезные характеристики. Однако, как и сам хитозан, эти производные плохо растворяются в воде, что затрудняет их применение в фармацевтической и косметической промышленности. Для фармацевтики и косметики необходим продукт высокой чистоты, который растворяется в воде при рН от 5,5 до 7,8.

В патентной литературе известен способ получения водорастворимого хитозана (патент РФ 2099351, кл. С 08 В 37/08, 1997), заключающийся в том, что проводят деструкцию полимерной цепи хитозана путем набухания узкодисперстной фракции хитозана в высокополярном растворителе в кислой среде с последующим добавлением соответствующего реагента. При использовании уксусной кислоты получают ацетат хитозана, соляной кислоты - гидрохлорид хитозана, янтарной кислоты - N-сукциноилхитозан.

Недостаток этого способа состоит в том, что при такой обработке хитозан утрачивает присущую ему гидрофильность, т.е. свойство удерживать воду.

Известен также способ получения водорастворимого карбоксиметилхитозана (патент РФ 218 5387, кл. С 08 В 37/08, А 61 К 31/722, 2002), включающий диспергирование хитозана в среде органического растворителя, мерсеризацию в щелочной среде с последующим карбоксиметилированием хитозана монохлоруксусной кислотой при температуре 60°С в течение 3-4 часов, затем оставляют реакционную смесь при температуре 25°С в течение 12-20 часов и после этого ее нейтрализуют до рН 7 добавлением раствора ледяной уксусной кислоты в безводном этаноле. Недостатком этого способа является многостадийность и большая продолжительность процесса, а растворимость получаемого продукта в воде составляет лишь 85-92%.

В патентной литературе в основном имеются сведения о совершенствовании способов получения водорастворимого хитозана в направлении поиска условий его химического превращения и весьма ограничены данные по способам очистки получаемых реакционных масс хитозана. Однако для фармацевтических и косметических препаратов разработка эффективных методик и технологий очистки представляет актуальную задачу.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения водорастворимого полиэтиленгликолевого эфира хитозана (патент РФ 2199716, кл. 7 С 08 В 37/08, А 61 К 31/772, 2002), включающий растворение хитозана в уксусной кислоте, подщелачивание, воздействие на реакционную смесь окиси этилена при давлении 1-3 атм и температуре 60-100°С, очистку реакционной массы электродиализом и отгонку растворителя.

В этом способе не приводятся условия проведения процесса очистки реакционных масс хитозана электродиализом и основные технологические показатели процесса: выход по току, энергоемкость и степень обессоливания, характеризующие эффективность электродиализного метода очистки. Единственным показателем процесса, приведенным в патенте, является удельная электропроводность очищенного раствора, величина которой составляет 2·10^-4 См/м. Однако эта величина может достигаться за счет высокой энергоемкости процесса, низкого выхода по току и не является обоснованной. Так, при концентрации примеси - ацетата натрия 0,0005 г/л в 17%-ом растворе полиэтиленгликолевого эфира хитозана величина удельной электропроводности составляет 16·10^-4 См/м, а степень обессоливания при такой остаточной концентрации органической соли - 99,99%. Указанные недостатки этого способа послужили основанием для усовершенствования этого процесса.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности электродиализной очистки реакционных масс полиэтиленгликолевого эфира хитозана.

Поставленная задача решается тем, что перед электродиализом осуществляют корректировку концентрации реакционной массы полиэтиленгликолевого эфира хитозана добавлением дистиллированной воды до плотности раствора 1,03-1,032 г/см³, а очистку целевого продукта от ацетата натрия и гидроксита натрия проводят методом электродиализа при линейной скорости реакционной массы в камерах очистки не менее 3 см/с, температуре 20-45°С и плотности тока 0,25-0,75 А/дм² при постоянном объеме очищаемого раствора.

Перед электродиализом реакционная масса оксиэтилированного хитозана корректируется дистиллированной водой до плотности раствора 1,030-1.032 г/см³. Реакционную массу без разбавления (плотностью 1,037-1,040 г/см³) электродиализу подвергать нецелесообразно, так как это приводит к существенному повышению энергоемкости процесса очистки. Так, электродиализ реакционной массы разбавленного раствора до плотности 1.030 г/см³ при плотности тока 0,75 А/дм² протекает с энергоемкостью процесса очистки 170 Вт·ч/л и выходом по току 53,0%, а без разбавления 520 Вт·ч/л и 17,3% соответственно. Большее разбавление реакционной массы (плотность раствора <1.03 г/см³) нежелательно, так как энергоемкость электродиализа уменьшается незначительно, а существенно возрастут энергетические затраты при упарке большего объема растворителя.

В ходе электродиализа объем реакционной массы уменьшается за счет перехода воды через мембраны, в результате чего увеличивается вязкость раствора, что вызывает снижение подвижности переносимых через мембраны органических анионов уксусной кислоты, а следовательно, к повышению энергоемкости процесса электродиализа. В связи с этим требуется поддержание постоянного объема реакционного раствора путем добавления к нему дистиллированной воды.

Реакционная масса очищается от ацетата натрия и гидроксида натрия при плотности тока 0,25-0,75 А/дм². Дальнейшее повышение плотности тока нецелесообразно, так как это приводит к увеличению расхода электроэнергии. Так. с возрастанием плотности тока с 0,25 до 1,0 А/дм² выход по току снижается с 59,5% до 12,0%, а энергоемкость процесса возрастает с 70,0 до 755,0 Вт·ч/л. Кроме того, с повышением плотности тока затрудняется регулирование температурного режима.

При плотности тока ниже 0,25 А/дм² снижается производительность электродиализатора.

Температура (20-45°С), при которой проводят процесс электродиализа в соответствии с предлагаемым изобретением, не должна превышать 45°С из-за термической нестойкости анионообменных мембран, приводящей к снижению срока службы последних, а при температуре ниже 20°С возрастает вязкость раствора, что приводит к увеличению энергозатрат на процесс очистки.

С большей эффективностью очистка реакционной массы оксиэтилированного хитозана протекает при линейной скорости раствора в камерах очистки не менее 3 см/с. При линейной скорости раствора 2 см/с и плотности тока 0,75 А/дм² энергоемкость процесса возрастает до 270 Вт·ч/л против 170 Вт·ч/л при линейной скорости 3 см/с.

Для осуществления способа реакционную массу полиэтиленгликолевого эфира хитозана с плотностью раствора 1,037-1,040 г/см³, полученную растворением хитозана в уксусной кислоте и подвергнутую действию окиси этилена в щелочной среде при давлении 1-3 атм и температуре 60-100°С, разбавляют дистиллированной водой до плотности раствора 1,030-1,032 г/см³ и направляют на электродиализную очистку до достижения концентрации ацетата натрия 0,0005-0,0007 г/л и отсутствия гидроксида натрия, на что указывает рН раствора не более 7,8. Процесс электродиализа проводят при линейной скорости раствора в камерах очистки не менее 3,0 см/с, температуре 20-45°С, плотности тока 0,25-0,75 А/дм² при постоянном объеме раствора. После отгонки растворителя получают полиэтиленгликолевый эфир хитозана в виде гелеобразной прозрачной жидкости светло-желтого цвета с удельной электропроводностью 14-16-10^-6 См/м при температуре 25°С.

При соблюдении указанных условий выход полиэтиленгликолевого эфира хитозана по веществу составляет 95,7-96,4%, степень очистки от ацетата натрия и гидроксида натрия 99,8-99,9%, выход по току 53,0-59,5%, а энергоемкость процесса 70-170 Вт·ч/л.

Таким образом, благодаря сочетанию условий электродиализа и технических приемов удается повысить эффективность электродиализа реакционных масс полиэтиленгликолевого эфира хитозана за счет повышения выхода по току и снижения энергоемкости процесса.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

В колбу, снабженную мешалкой, загружают 20 г хитозана и 1667 г 1%-ной уксусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 1 час, фильтруют и переносят раствор в автоклав, добавляют 167 г 10%-ного раствора гидроксида натрия, нагревают реакционную массу до температуры 50°С и подают окись этилена, регулируя ее подачи так, чтобы температура реакционной массы не превышала 100°С, а давление 3 атм. После добавления 400 г окиси этилена (весовое соотношение хитозан окись этилена 1:20) реакционную массу охлаждают и фильтруют. В результате чего получают 2260 г реакционной массы с плотностью раствора 1,037 г/см³. Полученную реакционную массу корректируют до плотности раствора 1,030 г/см³ добавлением дистиллированной воды и передают на очистку электродиализным методом.

Реакционную массу полиэтиленгликолевого эфира хитозана с плотностью раствора 1,03 г/см³ в количестве 2280 мл, содержащую 10,2 г/л ацетата натрия и 2,5 г/л гидроксида натрия, подвергают электродиализной очистке в многокамерном аппарате - электродиализаторе фильтр-прессного типа, состоящего из ионообменных мембран типа МА-40 и МК-40 с промежуточными рамками из паронита и сепараторами-турбулизаторами. Катодом служит пластина из нержавеющей стали марки Х18Н1ОТ с рабочей поверхностью 4 дм², анодом - платинированный титан с той же поверхностью. Электродиализатор состоит из 8 анионообменных мембран и 7 катионообменных мембран, образующих 7 камер очистки и 8 камер концентрирования, а также двух электродных камер. Рабочая поверхность каждой мембраны 4 дм², а расстояние между ними 1,5 мм.

Реакционную массу полиэтиленгликолевого эфира хнтозана с примесями органической и неорганической природы насосом пропускают через камеры обессоливания электродиализатора с линейной скоростью 3 см/с, одновременно через камеры концентрирования и электродный камеры насосом прокачивается 0,1%-ный раствор гидроксида натрия по замкнутому циклу.

При температуре 20°С через электродиализатор пропускают постоянный ток, сила которого соответствует плотности тока 0,25 А/дм². В ходе электродиализа поддерживают постоянный объем реакционной массы добавлением дистиллированной воды в количестве 80 мл. Процесс считают законченным при достижении в очищенном растворе концентрации ацетата натрия 0,00045 г/л и гидроксида натрия 0,0004 г/л, что соответствует величине удельной электропроводности 14·10^-4 См/м и величине рН раствора 7,4. При этом выход по току составляет 59,5%, энергоемкость процесса очистки 70 Вт·ч/л, а степень обессоливания 99,9%.

В процессе электродиал изной очистки получают 2280 мл очищенного раствора полиэтиленгликолевого эфира хитозана, из которого отгоняют растворитель и получают 403 г целевого продукта в виде гелеобразной прозрачной массы светло-желтого цвета. Выход по веществу составляет 96,0% от теоретического.

Характеристика продукта:

УФ-спектр, растворитель - вода, λ макс = 206 нм;

Удельная электропроводность χ²⁵=14-10^-6 См/м;

Вязкость - 88,20 сП;

Показатель преломления - n_D ^23.5=1,4440.

Характеристика продукта по патенту РФ 2199716:

УФ-спектр, растворитель - вода, λ макс = 206 нм;

Вязкость - 88,14 сП;

Показатель преломления - n_D ^23.5=1,4435.

Пример 2

Реакционную массу полиэтиленгликолевого эфира хитозана. полученную аналогично примеру 1, подвергают электродиализной очистке подобно примеру 1, но при плотности тока 0,75 А/дм. При этом выход по току составляет 53,0%, энергоемкость процесса 170 Вт·ч/л, а степень обессоливания 99,8%.

В процессе электродиализной очистки получают 2270 мл очищенного раствора полиэтиленгликолевого эфира хитозана с содержанием ацетата натрия 0,0006 г л и гидроксида натрия 0,0005 г/л, что соответствует величине удельной электропроводности 16·10^-4 См/м и величине рН 7,8. Выделение целевого продукта из раствора аналогично примеру 1. Получают 405 г полиэтиленгликолевого эфира хитозана в виде гелеобразной прозрачной массы светло-желтого цвета с выходом по веществу 96,4% от теории и характеристикой, аналогичной примеру 1.

Пример 3

Реакционную массу полиэтиленгликолевого эфира хитозана, полученную аналогично примеру 1, подвергают электродиализной очистке подобно примеру 1 при температуре 45°С и плотности тока 0,75 А/дм². При этом выход по току составляет 58,8%, энергоемкость процесса 140 Вт·ч/л, а степень обессоливания 99,8%.

В процессе электродиализной очистки получают 2270 мл очищенного раствора полиэтиленгликолевого эфира хитозана с содержанием ацетата натрия 0,0005 г/л и гидроксида натрия 0,0045%, что соответствует величине удельной электропроводности раствора 15,5·10^-4 См/м и величине рН раствора 7,5 Выделение целевого продукта из раствора аналогично примеру 1. Получают 402 г полиэтиленгликолевого эфира хитозана в виде гелеобразной прозрачной массы светло-желтого цвета с выходом по веществу 95,7% от теории и характеристикой, аналогичной примеру 1.

Пример 4 (сравнительный)

Реакционную массу полиэтиленгликолевого эфира хитозана, полученную аналогично примеру 1, подвергают электродиализной очистке подобно примеру 1 при плотности тока 1 А/дм² и без корректировки плотности раствора (1,037 г/см). При этом выход по току составляет 8,3% и энергоемкость процесса 1080 Вт·ч/л.

В процессе электродиализной очистки получают 2290 мл очищенного раствора полиэтиленгликолевого эфира хитозана с величиной удельной электропроводности раствора 2·10^-4 См/м и величиной рН раствора 7,45. Выделение целевого продукта из раствора аналогично примеру 1. Получают 402 г полиэтиленгликолевого эфира хитозана в виде гелеобразной прозрачной массы светло-желтого цвета с выходом по веществу 95,7% от теории и характеристикой, аналогичной примеру 1.

Пример 5 (сравнительный)

Реакционную массу полиэтиленгликолевого эфира хитозана, полученную аналогично примеру 1, подвергают электродиализной очистке подобно примеру 2, но при линейной скорости раствора в камерах очистки 2 см/с. При этом выход по току составляет 35,5%, энергоемкость процесса 270 Вт·ч/л, а степень обессоливания 99,8%.

В процессе электродиализной очистки получают 2270 мл очищенного раствора полиэтиленгликолевого эфира хитозана с содержанием ацетата натрия 0,0005 г/л и гидроксида натрия 0,0006 г/л, что соответствует величине удельной электропроводности раствора 16,8·10^-4 См/м и величине рН раствора 7,7. Выделение целевого продукта из раствора аналогично примеру 1. Получают 404 г полиэтиленгликолевого эфира хитозана в виде гелеобразной прозрачной массы светло-желтого цвета с выходом по веществу 96,2% от теории и характеристикой, аналогичной примеру 1.

Таким образом, предлагаемый способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана позволяет повысить эффективность электродиализной очистки реакционных масс полиэтиленгликолевого эфира хитозана за счет снижения энергозатрат.

Способ получения полиэтиленгликолевого эфира хитозана, заключающийся в том, что растворяют хитозан в уксусной кислоте, затем подщелачивают и реакционную смесь подвергают действию окиси этилена при давлении 1-3 атм и температуре 60-100°С, образующуюся реакционную массу очищают электродиализом и отгоняют растворитель, отличающийся тем, что перед электродиализом проводят корректировку концентрации реакционной массы путем добавления дистиллированной воды до плотности раствора 1,030-1,032 г/см³, реакционную массу пропускают через камеры очистки со скоростью не менее 3,0 см/с, а электродиализ осуществляют при температуре 20-45°С, плотности тока 0,25-0,75 А/дм и постоянном объеме реакционной массы.