Применение фармацевтического препарата, содержащего бета-блокатор
Изобретение относится к медицине и касается применения фармацевтического препарата, содержащего бета-блокатор в поддерживающей дозе меньше чем 50 мг, в частности в диапазоне от 25 до 47 мг, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для лечения атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Изобретение обеспечивает уменьшение дозы препарата. 5 з.п. ф-лы, 3 табл.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим бета-блокатор в поддерживающей дозе меньше чем 50 мг в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, а также способу лечения и применению препаратов для лечения атеросклероза и связанных с ним состояний.
Предшествующий уровень техники
Существует постоянная необходимость в новых лекарствах для дальнейшего снижения риска атеросклеротического заболевания, так как оно является одним из наиболее распространенных заболеваний промышленно развитых стран.
Как известно, различные фармацевтические препараты, например группа, известная как бета-блокаторы, обладают положительным влиянием на различные сердечно-сосудистые заболевания, хотя влияние на атеросклеротическое заболевание известно мало. Было показано, что бета-блокаторы снижают случаи инфаркта миокарда и смертность во вторичных (The Norwegian Multicenter Study group, N Engl J Med, 304:801-807, 1981; Olsson et al., J Am Coll Cardiol, 5:1428-1437, 1985; MERIT-HF Study Group, Lancet, 353:2001-2007, 1999) и первичных профилактических исследованиях (Wikstrand et al., JAMA, 259:1976-1982, 1988). В исследованиях на животных бета-блокаторы снижают степень атеросклероза, вызванного диетой (Östlund-Lindqvist et al., Arteriosclerosis, 8:40-45, 1988) и вызванного стрессом (Kaplan et al., Eur Heart J, 8:928-944;Pettersson et al., Curr Op in Cardiol 3:S9-S14, 1988), но до сих пор не было представлено никакого прямого подтверждения на людях антиатеросклеротического влияния бета-блокаторов, сходного с влиянием статинов на интимо-медиальную толщину (ИМТ) сонной артерии.
Введение комбинации селективных β1-блокаторов и лекарственных средств, понижающих уровень липидов, здоровым добровольцам для того, чтобы наблюдать за эффектами, оказанными на метаболизм жиров, уровень аммиака и восприятие нагрузки во время физических упражнений, описано в Br. J. Clin Pharmacol 1997, vol 43, no 3, pages 291-300. Исследуемые комбинации представляли собой: (1) метопролол (с контролируемым высвобождением) и флувастатин, (2) метопролол (с контролируемым высвобождением) и безафибрат, (3) атенолол (с обычным высвобождением) и флувастатин и (4) атенолол (с обычным высвобождением) и безафибрат. В статье сделан вывод, что каждая из этих четырех комбинаций вызывала значительное уменьшение метаболизма жиров, увеличивала концентрацию аммиака в плазме и повышала восприятие физических упражнений. Комбинация (1) обладала наименьшим побочным эффектом, но полагали, что различие препаратов является значительным фактором для объяснения различий, наблюдаемых в отношении комбинации (3).
Об эффективности комбинации правастатина и атенолола на пациентов с гипертонией и гиперхолестеринемией сообщали в Scand. J. Print Health Care 1999, vol 17, 122-127. Был сделан вывод, что на эффективность атенолола не влияло совместное введение правастатина и наоборот. Однако влияние образа жизни также являлось особенностью этого изучения, и поэтому выводы, которые можно сделать из этого изучения, не являются абсолютно точными.
О post hoc анализе пациентов, которых лечили ловастатином и которые также получали гипотензивное лекарство, включающее блокаторы β1-адренергических рецепторов, сообщали в Hypertension, 1992, Vol.19, 3, 242. В статье сделан вывод, с учетом ряда ограничений, что ослабление вызванных ловастатином изменений липидов и липопротеинов или изменение защитного характера ловастатина при введении совместно с обычно используемыми гипотензивными агентами не подтверждается.
В Presse Med Volume 1996, vol 25, no.40, 2013-2016 был сделан вывод, что эффективность атенолола блокатора β1-адренергических рецепторов не уменьшалась в комбинации с правастатином. Однако эффективность правастатина на метаболизм липидов была более благоприятной, когда правастатин комбинировали с каптоприлом, ингибитором ангиотензин-превращающего фермента, а не с атенололом.
Сообщали о низких дозах метопролола для лечения гипертонии и сердечного заболевания, но эти сообщения показывают, что применение более низких доз метопролола обладает переменной степенью эффективности. Westergren et al. в Current Therapeutic Research, 1994 vol.55, №2, 142 описывают применение дозы метопролола 50 мг (половина наиболее обычно используемой дневной дозы метопролола с немедленным высвобождением) в форме таблетки с контролируемым высвобождением для лечения гипертонии в степени от легкой до умеренной. Они сообщают, что эта доза метопролола хорошо переносится. Однако Sanderson et al. утверждают в the British Heart Journal, 1995, vol.74, 502, что низкая доза метопролола 6,25 мг, вводимая дважды в день, может быть опасной для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью.
Garnett в обзоре в American Journal of Health-System Pharmacology, 1995, vol.52, 1639 описывает фармакокинетические профили ингибиторов HMG-CoA-редуктазы и анализирует специфические взаимодействия лекарств, что подтверждено документально.
В WO 98/02357 описана упаковка для доставки фармацевтически активных веществ или их комбинаций. Одной из таких упомянутых комбинаций является комбинация бета-блокатора, такого как метопролол или изосорбит мононитрат, и вещества, понижающего уровень липидов, такого как флувастатин. В этой заявке не описаны какие-либо данные относительно эффективности такой комбинации.
В WO 99/11260 описана комбинация аторвастатина и гипотензивного агента. Никакие данные в этой заявке не описаны.
В WO 97/38694 описана комбинация ингибитора HMG-CoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы) с фолиевой кислотой в сочетании с лекарственным средством, выбранным из ряда лекарственных средств других типов, включая бета-блокаторы.
В WO 00/38725 описаны комбинации ингибитора транспорта желчи в подвздошной кишке и ряда лекарственных средств других типов, включая гипотензивные лекарственные средства, например бета-блокаторы, Никакие данные не представлены.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим бета-блокатор в поддерживающей дозе меньше чем 50 мг, в частности в диапазоне от 10 до 47 мг, особенно в диапазоне 25-47 мг, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, а также к способу лечения и применению таких препаратов для лечения атеросклероза, включая атеросклероз, вызванный диетой и вызванный стрессом, коронарный атеросклероз, каротидные бляшки, гипертонию, сахарный диабет, удар, некроз сосудов сердца, стенокардию, перемежающуюся хромоту и инфаркт миокарда.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что низкая доза бета-блокатора, особенно метопролола, может снижать скорость увеличения ИМТ сонной артерии у клинически здоровых субъектов, не обнаруживающих симптомов заболевания, с каротидными бляшками, которая также указывает на благоприятный эффект при развитии атеросклероза.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему бета-блокатор в поддерживающей дозе в диапазоне 25-47 мг в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Доза бета-блокатора составляет предпочтительно меньше чем 30 мг и наиболее предпочтительно 25 мг.
В настоящей заявке термин "бета-блокатор" относится к любому фармацевтическому агенту, который в рамках своего фармакологического действия блокирует бета-1-рецепторы. Кроме того, в настоящей заявке термин "бета-блокатор" включает в себя химические модификации бета-блокаторов, таких как сложные эфиры, стереоизомеры, пролекарства и метаболиты, либо активные, либо неактивные, и любые их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или сольваты таких солей.
Фраза "в поддерживающей дозе меньше чем 50 мг" в настоящей заявке относится к наивысшей дозе любого бета-блокатора, которая блокирует бета-1-рецепторы до такой же степени, что и 47 мг сукцината метопролола.
Степень блокады бета-1-рецептора определяют как снижение увеличения сердечного ритма, вызванного физической нагрузкой, в течение 24 часов.
Бета-блокаторы, указанные в этой заявке, включают соединения, выбранные из группы, состоящей из ацебутолола, алпренолола, амосулалола, аротинолола, атенолола, бефунолола, бетаксолола, бевантолола, бисопролола, бопиндолола, букумолола, буфетолола, буфуралола, бунитролола, бупрандолола, бутофилолола, каразолола, картеолола, карведилола, целипролола, цетамолола, клоранолола, дилевалола, эпанолола, инденолола, лабеталола, левобунолола, мепиндолола, метипранолола, метопролола, мопролола, надолола, надоксолола, небивалола, нипрадилола, окспренолола, пербутолола, пиндолола, практолола, пронеталола, пропранолола, соталола, суфиналола, талиндола, тертатолола, тилисолола, тимолола, толипролола и ксибенолола и их стереоизомеров, и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, или сольватов таких солей, но не ограничены ими.
В настоящем изобретении бета-блокатор соответственно представляет собой метопролол или атенолол и их стереоизомеры, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или сольваты таких солей. В частности, бета-блокатор представляет собой сукцинат метопролола (описан в патенте США 5001161), тартрат метопролола или фумарат метопролола.
Поэтому в другом воплощении этого аспекта изобретения бета-блокатор представляет собой метопролол или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват такой соли. Метопролол может находиться в форме сукцината метопролола, тартрата метопролола или фумарата метопролола.
Для клинического применения бета-блокатор готовят в виде фармацевтического препарата для перорального, внутривенного, подкожного, трахеального, бронхиального, интраназального, пульмонального, трансдермального, трансбуккального, ректального, парентерального или какого-нибудь другого способа введения. Фармацевтический препарат содержит бета-блокатор в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Суммарное количество активного компонента соответственно находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 95% (мас./мас.) препарата, соответственно от 0,5% до 50% (мас./мас.) и, в частности, от 1% до 25% (мас./мас.).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему бета-блокатор в поддерживающей дозе меньше чем 50 мг и агент, понижающий уровень холестерина, такой как ингибитор HMG-CoA-редуктазы. Ингибитор HMG-CoA-редуктазы может представлять собой статин, выбранный из аторвастатина, церивастатина, флувастатина, итавастатина, ловастатина, мевастатина, никостатина, нивастатина, правастатина и симвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, особенно натрия или кальция, или сольвата, или сольвата такой соли. Примером такого статина является соединение с химическим названием (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота и его кальциевая и натриевая соли (описаны в заявке на европейский патент ЕР-А-0521471 и в Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444). Предпочтительные бета-блокаторы и предпочтительные дозы этих бета-блокаторов являются такими, как определено выше.
В настоящей заявке термин "агент, понижающий уровень холестерина" включает в себя химические модификации ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, такие как сложные эфиры, стереоизомеры, пролекарства и метаболиты, либо активные, либо неактивные. Для агента, понижающего уровень холестерина, любую дозу, применяемую в клинической практике, можно использовать в препаратах по настоящему изобретению.
Молярное соотношение между бета-блокатором и агентом, понижающим уровень холестерина, может находиться в диапазоне от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000. Молярное соотношение между бета-блокатором и агентом, понижающим уровень холестерина, лежит соответственно в диапазоне от 300:1 до 1:300 и, в частности, от 50:1 до 1:50.
При приготовлении фармацевтических препаратов по настоящему изобретению активные компоненты можно смешивать с твердыми порошкообразными компонентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий компонент, а также с разрыхлителями и замасливателями, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и воски полиэтиленгликоля. Смесь можно затем переработать в гранулы или спрессовать в таблетки.
Активные компоненты по отдельности можно предварительно смешать с другими неактивными компонентами перед смешиванием для приготовления препарата. Активные компоненты можно также смешать друг с другом перед тем, как смешивать с неактивными компонентами для приготовления препарата.
Мягкие желатиновые капсулы можно приготовить с капсулами, содержащими активный компонент по изобретению, растительное масло, жир или другой подходящий носитель для мягких желатиновых капсул. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного компонента. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активный компонент в сочетании с твердыми порошкообразными компонентами, такими как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.
Единицы дозировки для ректального введения можно готовить (1) в форме суппозиториев, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жировой основой; (2) в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул; (3) в форме готовой к употреблению микроклизмы; или (4) в форме препарата сухой микроклизмы, которую нужно растворить в подходящем растворителе непосредственно перед введением.
Жидкие препараты можно получать в форме сиропов или суспензий, например растворов или суспензий, содержащих активные компоненты и остаток, содержащий, например, сахар или сахарные спирты и смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если требуется, такие жидкие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, консерванты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие загустители. Жидкие препараты можно также готовить в форме сухого порошка, который нужно развести в подходящем растворителе перед применением.
Растворы для парентерального введения можно готовить в виде раствора препарата по изобретению в фармацевтически приемлемом растворителе. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие компоненты, консерванты и/или буферные компоненты. Растворы для парентерального введения можно также получать в виде сухого препарата, который нужно развести в подходящем растворителе перед применением.
Доза соединения, которую нужно вводить, будет зависеть от соответствующих показаний, возраста, веса и пола пациента и может быть определена врачом. Дозировка, в частности, будет находиться в диапазоне от 0,01 мг/кг до 10 мг/кг, но общая дневная доза не будет превышать 50 мг.
Медицинское и фармацевтическое применение
Также согласно настоящему изобретению предусмотрено применение фармацевтического препарата, содержащего бета-блокатор в поддерживающей дозе меньше чем 50 мг, в частности меньше чем 30 мг, и предпочтительно в диапазоне 25-47 мг и, в частности, в дозе 25 мг, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, в лекарственной терапии и, в частности, для применения при профилактическом и терапевтическом лечении атеросклероза; применение такого препарата в производстве лекарств для применения при профилактическом или терапевтическом лечении атеросклероза и способы лечения или профилактики, при которых вводят терапевтически эффективное количество бета-блокатора в поддерживающей дозе, описанной непосредственно выше, пациенту, страдающему от атеросклероза или восприимчивому к нему.
Подразумевают, что термин "лекарственная терапия" в том виде, как он использован здесь, включает в себя профилактические, диагностические и терапевтические режимы, проводимые in vivo или ex vivo на людях или других млекопитающих.
Ожидают, что препараты по изобретению будут полезны при профилактическом и терапевтическом лечении атеросклероза, в частности, для пациентов, страдающих от коронарного атеросклероза или каротидных бляшек, или восприимчивых к ним.
Кроме того, ожидают, что препараты по изобретению будут полезны при профилактическом и терапевтическом лечении сердечно-сосудистых осложнений вообще, которые включают атеросклероз, в том числе атеросклероз, вызванный диетой и вызванный стрессом, некроз сосудов сердца, гипертонию, сахарный диабет, стенокардию, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда, включая острый инфаркт миокарда, и удар, но не ограничиваются ими.
Ожидают, что препараты по изобретению будут особенно полезны при предупреждении клинических случаев, связанных с прогрессированием атеросклероза, и/или острых сосудистых повреждений, связанных с атеросклеротическим заболеванием и бляшками. Эти повреждения включают в себя удар, инфаркт миокарда (МИ), ослабление умственных способностей, заболевание периферических сосудов и дисфункцию почек, но не ограничиваются ими.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему бета-блокатор в поддерживающей дозе в диапазоне 25-47 мг в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в производстве лекарства для применения при лечении или предупреждении застойной сердечной недостаточности (3СН) или некроза сосудов сердца у восприимчивого пациента. Доза бета-блокатора составляет предпочтительно меньше чем 30 мг и наиболее предпочтительно 25 мг. Возможно препарат содержит агент, понижающий уровень холестерина, как описано выше.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к наборам компонентов, включающим:
1) сосуд, содержащий бета-блокатор в поддерживающей дозе меньше чем 50 мг, предпочтительно в диапазоне 25-47 мг, и
2) сосуд, содержащий ингибитор HMG-CoA-редуктазы, который представляет собой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, особенно натрия или кальция, или сольват, или сольват такой соли,
и инструкции по последовательному, раздельному или одновременному введению бета-блокатора и ингибитора HMG-CoA-редуктазы пациенту, для которого такое введение необходимо или полезно.
Другой аспект изобретения относится к наборам компонентов, включающим:
1) фармацевтический препарат, содержащий бета-блокатор в поддерживающей дозе меньше чем 50 мг, предпочтительно в диапазоне 25-47 мг, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем; и
2) фармацевтический препарат, содержащий агент, понижающий уровень холестерина, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем;
где бета-блокатор и агент, понижающий уровень холестерина, каждый, представлен в форме, которая подходит для введения совместно с другим.
Под термином "введение совместно с" авторы подразумевают, что соответствующие препараты, содержащие бета-блокатор и агент, понижающий уровень холестерина, вводят одновременно, последовательно или раздельно в течение курса лечения соответствующего состояния, которое может быть острым или хроническим. В частности, термин означает, что два препарата вводят (возможно повторно) достаточно близко по времени, чтобы был благоприятный эффект на пациента, который является более значительным в течение курса лечения соответствующего состояния, чем при введении (возможно повторно) любого из двух препаратов по отдельности, в отсутствии другого препарата, в течение того же курса лечения. Нужно, однако, подчеркнуть, что бета-блокаторы никогда раньше не применяли для получения антиатеросклеротического эффекта, например у пациентов, страдающих от гиперхолестеринемии или гиперлипопротеинемии. Решение, обеспечивает ли соединение более значительный благоприятный эффект в отношении конкретного состояния и в течение курса лечения этого состояния, будет зависеть от состояния, которое нужно лечить или предотвращать, но может быть легко достигнуто специалистом в данной области техники.
Таким образом, термин "совместно с" означает, что один или другой из двух препаратов можно вводить (возможно повторно) до, после или в то же самое время, что и другой компонент. При использовании в данном контексте термины "вводили одновременно" или "вводили в то же самое время" означают, что индивидуальные дозы бета-блокатора и агента, понижающего уровень холестерина, вводили в пределах 48 часов, например 24 часов, одно за другим.
Следующий пример служит для иллюстрации, но не ограничивает рамки изобретения.
Пример
Крупномасштабное клиническое испытание было предназначено для изучения эффекта бета-блокатора метопролола в низкой дозе на прогрессирование ИМТ сонной артерии в сравнении с плацебо, и результатов клинических измерений во время дважды слепого лечения в течение 36 месяцев у субъектов, не обнаруживающих симптомов заболевания, с каротидными бляшками. Исследование представляло собой рандомизированное, дважды слепое, в параллелях, плацебо-контролируемое, одноцентровое исследование.
Вошедшая в исследование популяция состояла из мужчин и женщин, не обнаруживающих симптомов заболевания, в возрасте от 49 до 70 лет, с бляшками в правой сонной артерии. 50% случайной выборки из тех, кто стал участником исследования, были выбраны для участия в исследовании по эпидемиологии заболевания сонной артерии. 1548 субъектов проходили исследование для внесения в список (одно посещение), включающее историю болезни, медицинский осмотр, лабораторные измерения и двумерное ультразвуковое исследование правой сонной артерии в В-режиме. Субъекты с установленным повреждением в правой сонной артерии и те, кто не имел противопоказаний по протоколу исследования, были приглашены к участию. Всего 793 субъекта были пригодны для рандомизации. Все участники давали письменное согласие, основанное на полученной информации. Главными критериями для исключения служили инфаркт миокарда, стенокардия или удар в истории болезни в пределах предшествующих трех месяцев, хирургическое вмешательство в правую сонную артерию в истории болезни, регулярное применение бета-блокаторов или статинов, систолическое кровяное давление выше 160 мм рт.ст. или диастолическое кровяное давление выше 95 мм рт.ст., гиперхолестеринемия (>8,0 ммоль/л), гипергликемия, при которой требуется или есть подозрение на потребность лечения инсулином, и состояния, которые, по мнению исследователя, делали субъекта неподходящим для испытания.
Процедуру рандомизации производили при помощи применения созданной на компьютере схемы рандомизации. Участников случайно распределяли согласно плану факторного эксперимента в одну из четырех групп по сочетанию лекарств: плацебо/плацебо, метопролол (25 мг о.d.(один раз в день))/плацебо, флувастатин (40 мг о.d.)/плацебо или метопролол (25 мг о.d.)/флувастатин (40 мг o.d.). Плацебо изготовляли в точности похожими на таблетки метопролола CR/XL (AstraZeneca AB, Mölndal, Sweden) и капсулы флувастатина (Novartis Ltd, Basel, Switzerland) соответственно.
Первичные измерения результатов представляли собой изменения в среднем значении интимо-медиальной толщины (средней ИМТ) общей сонной артерии (отрезок длиной 10 мм) и изменения в максимальном значении интимо-медиальной толщины (максимальной ИМТ) луковицы сонной артерии. Характер безопасности и переносимости во время лечения флувастатином и метопрололом оценивали посредством сравнения неблагоприятных случаев и данных лабораторного исследования с плацебо. Контролировали смерть и частоту основных сердечно-сосудистых случаев.
Каждого участника осматривали четыре раза в течение первого года (через один, три, шесть и двенадцать месяцев) и каждые 6 месяцев после этого. Вес измеряли каждые шесть месяцев, а липидный профиль в состоянии голодания (общий холестерин, ЛНП-липопротеин, ЛВП-липопротеин и триглицериды) определяли каждый год. Трансаминазы печени (аспартат-аминотрансферазу (AST), аланин-аминотрансферазау (ALT)) и креатинкиназу (СК) определяли при каждом посещении в течение первого года и затем каждый год после этого. Полагали, что верхний предел нормы для значений AST или ALT≥3 раза и значений СК≥10 раз повысился в течение исследования. Ультразвуковое исследование сонной артерии проводили при базовых значениях и через 18 и 36 месяцев лечения. Субъектам с высоким содержанием холестерина или триглицеридов в сыворотке рекомендовали диету с низким содержанием жиров, и если имелись данные о постоянных высоких значениях холестерина, таких субъектов направляли к независимому специалисту по липидным расстройствам, неосведомленному об участии субъектов в рандомизации. С другими состояниями, такими как высокое кровяное давление, застойная сердечная недостаточность или аномальные лабораторные значения в течение испытания, поступали в соответствии с существующими нормами. При каждом посещении каждого участника опрашивали о любой госпитализации, остром инфаркте миокарда и ударе, которые произошли с последнего посещения. Жизненный статус определяли для всех субъектов в конце исследования.
На протяжении всего испытания применяли систему компьютерной томографии Acuson 128 (Acuson 128 Computed Tomography System)(Acuson, Mountain View, California) с датчиком 7 МГц. Процедуру обследования и анализ изображения, как описано в другом источнике (Wendelhag et al., Clin Physiol, 11:565-577, 1991; Wendelhag et al., Stroke, 28:2195-2200, 1997), проводили при помощи специально обученных специалистов по сонографам, имеющих сертификат о выполнении всесторонней учебной программы (Berglund et al., J Intern Med, 236:581-586, 1994). Вкратце, бифуркацию правой сонной артерии сканировали в пределах заранее определенного промежутка, включающего три сантиметра дистальной общей сонной артерии, бифуркацию и один сантиметр внутренней и наружной сонных артерий соответственно на присутствие бляшек, определяемых в виде фокальных интимо-медиальных утолщений более 1,2 мм. Толщину интимо-медиального комплекса измеряли у дальней стенки в соответствии с наиболее передовым принципом, использующим специально разработанную автоматизированную анализирующую систему изображений, основанную на автоматической регистрации структур, отражающих сигналы, но с вариантом проведения корректировок оператором вручную. Каждое изображение анализировали, не обладая сведениями о группе рандомизации субъектов.
Из предшествующего опыта (Furberg et al., Circulation, 90:1679-1687, 1994) ожидалось, что ежегодная скорость прогрессирования средней ИМТ сонной артерии в группе, получающей плацебо, будет составлять приблизительно 15 мкм в год со стандартным отклонением 30 мкм. Объем выборки 200 субъектов на группу, то есть общим числом 800 человек, определяли, исходя из степени абстиненции 20%, уровня значимости 5% (двустороннего), мощности 0,90 и эффективности лечения ≥75% (флувастатин) и 30% (метопролол) соответственно. Основные зависимые переменные, изменение средней ИМТ общей сонной артерии (ССА) и максимальную ИМТ луковицы анализировали в линейной модели с изменением ИМТ в качестве зависимой переменной и лечением в качестве фактора. Базовые значения ИМТ и время между измерениями были включены в модель в качестве ковариантов.
Рандомизация приводила к сбалансированным лечебным группам (смотри Таблицу 1). Средний базовый уровень холестерина ЛНП составлял 4,1 ммоль/л. Настоящее лечение при базовых значениях или в течение испытания для других сердечно-сосудистых соединений (например, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), аспирина и постклимактерической гормональной заместительной терапии для женщин) было сходным в лечебных группах (данные не представлены). Среднее время наблюдений составляло 35,9 (в пределах от 8 до 40) месяцев.
Метаболические и физиологические эффекты лечения
Метопролол увеличивал триглицериды сыворотки на 0,14 ммоль/л по сравнению с группой, получающей плацебо, но никакого эффекта на другие метаболические переменные не наблюдали. По сравнению с группой, получающей плацебо, средний сердечный ритм уменьшился в группе, получающей метопролол, на 2,5 удара в мин, в то время как кровяное давление и диаметр просвета значительно не изменились.
Лечебный эффект на ИМТ сонной артерии
Базовые данные ультразвуковых исследований даны в Таблице 1 и 2. Наблюдаемая ежегодная скорость прогрессирования средней ИМТ общей сонной артерии в группе, получающей плацебо, составляла 13±53 мкм. Ежегодная скорость прогрессирования максимальной ИМТ в бифуркации в группе, получающей плацебо, составляла 89±154 мкм. Флувастатин, но не метопролол, снижал скорость прогрессирования средней ИМТ общей сонной артерии по сравнению с группой, получающей плацебо, после 36 месяцев лечения (среднее различие ежегодного изменения между группами: - 9,95%, доверительный интервал [Cl]: от -15 до -3 мкм, р=0,002), Таблица 2-3.
Метопролол был эффективен при замедлении скорости прогрессирования максимальной ИМТ луковицы сонной артерии по сравнению с плацебо после 36 месяцев лечения (среднее различие ежегодного изменения между группами: -23,95%, Cl: от -44 до -3 мкм, р=0,014), Таблица 2-3. Этот эффект был очевиден уже после 18 месяцев лечения (среднее различие ежегодного изменения между группами: -58,95% Cl: от -94 до -23 мкм, р=0,004). Метопролол CR/XL также снижал скорость прогрессирования максимальной ИМТ луковицы после 36 месяцев лечения в подгруппе с уровнем холестерина в сыворотке ≥6,5 ммоль/л при базовых значениях (среднее различие ежегодного изменения между группами: -53,95%, Cl: от -87 до -19 мкм, р=0,001).
Частота сердечно-сосудистых случаев во время наблюдения
У восемнадцати участников был сердечно-сосудистый (CVD) случай (один субъект перенес смертельный и семеро несмертельный инфаркт миокарда, двое внезапно умерли из-за ишемической болезни сердца, и восемь перенесли несмертельный удар). Частота CVD случаев имела тенденцию к снижению в группе, получающей метопролол, по сравнению с группой, получающей плацебо (5 случаев против 13, р=0,055). Соответствующие показатели в группах, получающих флувастатин и плацебо, составили 7 и 11 случаев, соответственно, р=0,350.
Переносимость
Постоянная абстиненция от рандомизированного лечения составляла 15% в группе, получающей метопролол, 21% в группе, получающей флувастатин, и 23% в группе, получающей плацебо. Частота абстиненции в группе с комбинацией двух лекарственных средств составляла 25%. У женщин в группе, получающей флувастатин, по сравнению с группой, получающей плацебо, была повышенная частота временно высоких уровней ферментов печени (10,2% против 1,8%). Частота тяжелых неблагоприятных случаев и рака не отличалась между лечебными группами.
| ТАБЛИЦА 1 | |||
| Характеристики | Лечебная группа | ||
| Плацебо / плацебо | Метопролол / плацебо | Метопролол / флувастатин | |
| Пол | |||
| Мужчины, n (%) | 92 (46,2) | 89 (44,7) | 86 (43,7) |
| Женщины, n (%) | 107 (53,8) | 110 (55,3) | 111 (56,3) |
| Возраст(лет) | 61,9±5,4 | 61,1±5,6 | 62,2±5,2 |
| Курильщики (%) | 57 (28,6) | 63 (31,7) | 66 (33,5) |
| Индекс массы тела (кг/м2) | 25,6±3,7 | 25,6±3,8 | 25,4±3,4 |
| Систолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | 139,1±14,6 | 137,9±15,0 | 139,1±13,7 |
| Диастолическое кровяное давление (мм рт.ст.) | 84,5±8,0 | 84,5±6,9 | 84,8±6,6 |
| Сердечный ритм (ударов/мин) | 69,5±9,0 | 68,9±8,4 | 70,2±9,0 |
| Гипертония в истории болезни, n (%) | 22 (11,1) | 21 (10,6) | 24 (12,2) |
| Холестерин в сыворотке (ммоль/л) | 6,05±0,98 | 6,14±1,03 | 6,14±0,93 |
| ≥6,5 ммоль/л, n (%) | 66 (33,2) | 70 (35,4) | 68 (34,7) |
| ЛНП (ммоль/л) | 4,1±0,9 | 4,2±1,0 | 4,2±0,9 |
| ЛВП (ммоль/л) | 1,40±0,41 | 1,35±0,37 | 1,39±0,35 |
| Триглицериды (ммоль/л) | 1,21 (0,48-3,57) | 1,18 (0,46-4,57) | 1,12 (0,41-4,61) |
| Гиперлипидемия в истории болезни, n (%) | 31 (15,6) | 42 (21,1) | 37 (18,8) |
| Глюкоза в крови при голодании (ммоль/л) | 5,1±0,9 | 5,2±0,7 | 5,1±0,6 |
| ИНСД в истории болезни, n (%) | 10 (5,0) | 7 (3,5) | 5 (2,5) |
| CVD в истории болезни, n (%) | 7 (3,5) | 8 (4,0) | 8 (4,1) |
| Ультразвуковая эхография сонной артерии | |||
| Средняя ИМТ общей сонной артерии (мкм) | 898±171 | 920±197 | 903±205 |
| Максимальная ИМТ бифуркации луковицы | |||
| сонной артерии (мкм) | 1875±505 | 1936±651 | 1970±652 |
Выбранные базовые характеристики участников рандомизированного BCAPS (понижение уровня холестерина под действием бета-блокаторов у субъектов, не обнаруживающих симптомов заболевания, с бляшками; Beta-blocker cholesterol-lowering asymptomatic plaque study) исследования в соответствии с лечебной группой.
Аббревиатуры: ЛНП, липопротеин низкой плотности; ЛВП, липопротеин высокой плотности; ИНСД, инсулиннезависимый сахарный диабет; CVD, сердечно-сосудистое заболевание; ИМТ, интимо-медиальная толщина.
| ТАБЛИЦА 2 | ||||
| Характеристики | Лечебные группы | |||
| Плацебо | Метопролол | Плацебо | Флувастатин | |
| Средняя ИМТ общей сонной | ||||
| артерии (мкм) | ||||
| Число субъектов | 390 | 393 | 394 | 389 |
| Базовая (±SD) | 893±170 | 912±202 | 910±186 | 895±188 |
| 18 месяцев (±SD) | 896±176 | 908±205 | 913±186 | 890±196 |
| 36 месяцев (±SD) | 917±203 | 934±220 | 945±216 | 905±205 |
| Δ18 месяцев к базовой (±SD) | 3±10 | -5±12 | 3±11 | -5±11 |
| Δ36 месяцев к базовой (±SD) | 24±13 | 22±13 | 36±15 | 11±11 |
| Δ между группами при | ||||
| 36 месяцах (95% Cl) | -2 (от -20 до 17) | -25 (от -44 до -7) | ||
| Средняя ИМТ бифуркации | ||||
| сонной артерии (мкм) | ||||
| Число субъектов | 369 | 364 | 375 | 358 |
| Базовая (±SD) | 1875±541 | 1936±634 | 1886±570 | 1926±609 |
| 18 месяцев (±SD) | 1982±572 | 1937±572 | 1954±589 | 1965±554 |
| 36 месяцев (±SD) | 2133±630 | 2003±624 | 2097±670 | 2095±652 |
| Δ18 месяцев к базовой (±SD) | 112±376 | 23±325 | 72±373 | 63±334 |
| Δ36 месяцев к базовой (±SD) | 227±421 | 154±411 | 211±455 | 170±374 |
| Δ между группами при | ||||
| 36 месяцах (95% Cl) | -73 (от -133 до -13) | -41 (от -102 до 19) |
Средние значения и среднее изменение интимо-медиальной толщины общей сонной артерии и бифуркации сонной артерии при базовых исследованиях и на 18 и 36 месяц исследования в соответствии с лечебными группами. ИМТ, интимо-медиальная толщина; SD, стандартное отклонение; Cl, доверительный интервал.
| ТАБЛИЦА 3 | ||||
| Измерение результата | Лечение | β-коэффициент | Стандартная ошибка | Значение р |
| Средняя ИМТ ССА | Флувастатин | |||
| 18 месяцев | -0,0135 | 0,008 | 0,077 | |
| 36 месяцев | -0,0275 | 0,009 | 0,002 | |
| Метопролол | ||||
| 18 месяцев | 0,0049 | 0,008 | 0,524 | |
| 36 месяцев | 0,0012 | 0,009 | 0,897 | |
| Максимальная ИМТ | Флувастатин | |||
| бифуркации | 18 месяцев | 0,0009 | 0,029 | 0,940 |
| 36 месяцев | -0,0132 | 0,013 | 0,329 | |
| Метопролол | ||||
| 18 месяцев | -0,0367 | 0,013 | 0,004 | |
| 36 месяцев | -0,0333 | 0,013 | 0,014 |
Лечебные эффекты в течение 36 месяцев на прогрессирование (в мкм) средней ИМТ общей сонной артерии и максимальной ИМТ бифуркации общей сонной артерии соответственно. Анализ всех включенных пациентов. Измерения отрегулированы по базовым значениям средней ИМТ и максимальной ИМТ соответственно и времени между измерениями.
1. Применение фармацевтического препарата, содержащего бета-блокатор в поддерживающей дозе меньше 50 мг, которая представляет собой наивысшую дозу любого бета-блокатора, которая блокирует бета-1-рецепторы до такой же степени, что и 47 мг сукцината метопролола, для снижения увеличения сердечного ритма, вызванного физической нагрузкой, в течение 24 ч, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем в производстве лекарства для профилактического или терапевтического лечения атеросклероза.
2. Применение по п.1, где фармацевтический препарат содержит бета-блокатор в поддерживающей дозе в диапазоне 25-47 мг в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
3. Применение по п.2, где доза бета-блокатора составляет 25 мг.
4. Применение по любому из пп.1-3, где бета-блокатор представляет собой метопролол, или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват такой соли.
5. Применение по п.4, где бета-блокатор представляет собой сукцинат метопролола, фумарат метопролола или тартрат метопролола.
6. Применение по п.5, где бета-блокатор представляет собой сукцинат метопролола.
