Способ и промежуточные продукты для получения пиридазиноновых антидиабетических средств

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкиленилоксикарбонил, (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилкарбониламидо, (С₃-С₇)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкила. Предложенный способ включает последовательные стадии: а) взаимодействие соединения формулы II, где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо определены, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в первом реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения IIa; b) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы III с образованием соединения формулы IV; с) взаимодействие указанного соединения формулы IV со щелочным (С₁-С₂)алкоксидом в (C₁-С₂)алканоле с образованием производного простого эфира формулы V, где Alk является (C₁-С₂)алкилом; d) взаимодействие указанного соединения формулы V с минеральной кислотой с образованием соединения формулы VI; и е) окисление соединения формулы VI во втором реакционном инертном растворителе с образованием соединения формулы I. Полученные пиридазиноновые соединения являются ингибиторами альдозоредуктазы и применимы при профилактике и/или лечении осложнений диабета, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия у млекопитающих. Изобретение относится также и к новым промежуточным соединениям формулы IV, применимым при получении указанных ингибиторов альдозоредуктазы, к способу получения соединения формулы IV и способу получения предпочтительного пиридазинового соединения формулы IX. 4 н. и 6 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения сульфонилпиридазиноновых ингибиторов альдозоредуктазы. Настоящее изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, используемым в способе получения указанных ингибиторов альдозоредуктазы. Соответственно, соединения, полученные способом согласно изобретению, снижают уровни сорбита и, следовательно, снижают уровни фруктозы и находят применение при лечении и/или профилактике осложнений диабета, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия у млекопитающих.

Фермент альдозоредуктаза вовлечен в регуляцию снижения альдоз, таких как глюкоза и галактоза, и их соответствующих полиолов, таких как сорбит и галактит. Сульфонилпиридазиноновые соединения формулы I согласно изобретению, пролекарства таких соединений и фармацевтически приемлемые соли таких соединений и пролекарств применимы в качестве ингибиторов альдозоредуктазы при лечении и профилактике осложнений диабета у людей и других млекопитающих, связанных с повышенными уровнями полиола в некоторых тканях (например, в нервной ткани, почках, хрусталиках глаза и ретинальной ткани).

Заявка на патент США № 60/280051, находящаяся на предварительном рассмотрении и включенная в данное описание в качестве ссылки, раскрывает соединения формулы

где: А, R¹, R² и R³ являются такими, как они определены в данном описании.

Данное изобретение относится к способу получения соединений формулы

где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкиленилоксикарбонил, (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилкарбониламидо, (С₃-С₇)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкила.

включающему последовательные стадии:

а) взаимодействие соединения формулы

где: каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо определен, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в первом реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения

в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы

с образованием соединения формулы

с) взаимодействие указанного соединения формулы IV со щелочным (С₁-С₂)алкоксидом в (С₁-С₂)алканоле с образованием производного простого эфира формулы

где Alk является (С₁-С₂)алкилом;

d) взаимодействие указанного соединения формулы V с минеральной кислотой с образованием соединения формулы

и

е) окисление соединения формулы VI во втором реакционном инертном растворителе с образованием соединения формулы I.

В предпочтительном способе данного изобретения стадию (с) и стадию (d) осуществляют вместе in situ. В дополнительном предпочтительном способе данного изобретения на стадии (а) указанное литийорганическое соединение представляет собой н-бутиллитий, первый реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран и дополнительным источником серы является S₈; на стадии (с) указанный щелочной (С₁-С₂)алкоксид представляет собой метоксид натрия и указанный (С₁-С₂)алканол представляет собой метанол; и на стадии (d) соединение формулы VI окисляется комплексом мочевина - пероксид водорода в присутствии трифторуксусного ангидрида и второй реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран.

В еще одном предпочтительном способе данного изобретения R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, метил, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил. В другом предпочтительном способе данного изобретения R¹, R², R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород; R³ является 3-метилом и R⁶ является 5-хлором.

Изобретение относится также к соединениям формулы

и к их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (C₁-C₆) алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (C₁-С₆)алкоксикарбонил, (C₁-C₆)алкиленилоксикарбонил, (C₁-C₄)алкокси-(C₁-C₄) алкил, (C₁-C₄) алкилкарбониламидо, (С₃-С₇)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (C₁-С₆)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (C₁-C₄)алкокси-(С₁-С₄)алкила.

Предпочтительная группа соединений формулы IV данного изобретения представляет собой соединения, обозначенные как группа А, и их фармацевтически приемлемые соли, где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, метил, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил.

Предпочтительное соединение данного изобретения представляет собой соединение, где R¹, R², R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород; R³ представляет собой 3-метил и R⁶ представляет собой 5-хлор, со структурной формулой

Данное изобретение относится также к способу получения соединения вышеуказанной формулы IV, где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкиленилоксикарбонил, (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилкарбониламидо, (С₃-С₇)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (C₁-С₆)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (C₁-C₆) алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (C₁-C₄) алкокси-(C₁-С₄)алкила;

включающему последовательные стадии:

а) взаимодействие соединения формулы II, где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга определены, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения формулы IIa; и

в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы III с образованием соединения формулы IV.

В данном способе предпочтительно литийорганическое соединение представляет собой н-бутиллитий, указанный реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран и источник серы является S₈. В особенности предпочтительно R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил. Еще более предпочтительно R¹, R², R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой водород; R³ представляет собой 3-метил и R⁶ представляет собой 5-хлор.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы

включающему последовательные стадии:

а) взаимодействие соединения формулы

с н-бутиллитием в присутствии S₈ в тетрагидрофуране с образованием реакционноспособного промежуточного соединения

в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения XIIa с соединением формулы

с образованием соединения формулы

с) взаимодействие соединения формулы XIV c метоксидом натрия в метаноле с образованием соединения формулы

d) взаимодействие указанного соединения формулы XV с концентрированной хлористо-водородной кислотой с образованием соединения формулы

е) окисление указанного соединения формулы XVI комплексом пероксид водорода - мочевина в присутствии трифторуксусного ангидрида в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы XI. В особенности предпочтительно, чтобы стадия (с) и стадия (d) осуществлялись in situ.

Предложенное изобретение включает также меченые изотопами соединения, которые идентичны соединениям, соответствующим формуле IV, но в действительности один или более атомов водорода замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно. Соединения формулы IV настоящего изобретения, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или пролекарств, которые содержат вышеназванные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем притязаний данного изобретения. Некоторые меченые изотопами соединения настоящего изобретения, например такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н или ¹⁴С, применимы в анализах распределения лекарственного вещества и/или субстрата в ткани. Тритированные, т. е. ³Н и углерод-14, т.е. ¹⁴С, изотопы являются в особенности предпочтительны вследствие простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может дать определенные терапевтические преимущества вследствие большей метаболической устойчивости, например за счет увеличения периода полураспада in vivo, или вследствие уменьшения требований к схеме приема лекарственного средства, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченые изотопами соединения формулы IV данного изобретения и их пролекарства могут быть обычно получены согласно приведенным схемам реакции и/или представленным ниже примерам, путем замещения легкодоступного меченого изотопом реагента на реагент, не меченый изотопом. Данное изобретение включает также способы данного изобретения, в которых используются меченые изотопами соединения, раскрытые в данном описании.

Термин «галоген» означает хлор, бром, иод или фтор.

Термин «алкил» означает насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью или разветвленный насыщенный углеводород. Примеры таких алкильных групп (предполагается, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет.-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.

Термин «алкокси» означает насыщенный алкил с прямой цепью или насыщенный алкил с разветвленной цепью, связанный посредством атома кислорода. Примеры таких алкоксильных групп (предполагается, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метоксильную, этоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную и трет.-бутоксильную группу. Термин «алкоксид» означает насыщенный алкил с прямой цепью или насыщенный алкил с разветвленной цепью, имеющий отрицательный заряд в кислороде. Примеры таких алкоксидных групп (предполагается, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метоксид, этоксид, пропоксид, изопропоксид, бутоксид, изобутоксид и трет.-бутоксид.

Понятие «фармацевтически приемлемые соли» относится к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Понятие «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли» включает, но без ограничения, такие соли, как хлористоводородная, бромистоводородная, сульфатная, гидросульфатная, фосфатная, гидрофосфатная, дигидрофосфатная, ацетатная, сукцинатная, цитратная, метансульфонатная (мезилатная) и п-толуолсульфонатная (тозилатная) соли. В особенности предпочтительно соль представляет собой натриевую соль.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений данного изобретения могут быть легко получены взаимодействием свободной основной формы указанных соединений с соответствующей кислотой. Если соль является солью одноосновной кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, п-толуолсульфонат, ацетат), водородной формой двухосновной кислоты (например, гидросульфат, сукцинат) или диводородной формой трехосновной кислоты (например, дигидрофосфат, цитрат), используется по меньшей мере один молярный эквивалент и обычно молярный избыток кислоты. Однако если требуются такие соли, как сульфат, полусукцинат, гидрофосфат или фосфат, будут обычно использоваться соответствующие точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в сорастворителе, из которого осаждается желаемая соль, или она может быть выделена концентрированием и/или добавлением осадителя. Они могут быть дополнительно очищены кристаллизацией из (С₁-С₆)спиртовых растворителей, таких как метанол, этанол или изопропанол, или из кетоновых растворителей, таких как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон.

Использованные в описании понятия «реакционный инертный растворитель» и «инертный растворитель» относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными соединениями, регентами, промежуточными соединениями или продуктами и таким образом не оказывают неблагоприятного действия на выход целевого продукта.

Использованное в данном описании понятие «реакционноспособное промежуточное соединение» относится к соединению, которое образуется и не выделяется во время хода реакции. Реакционноспособное промежуточное соединение обычно представляет собой соединение, которое обычно не выделяется и которое «гасится» добавлением другого реагента, взаимодействующего с реакционноспособной частью реакционноспособного промежуточного соединения.

Термин «in situ», использованный в данном описании, указывает, что две стадии осуществляются в одном реакционном сосуде без выделения промежуточного соединения, которое, в случае необходимости, может быть выделено.

Гидраты и сольваты соединений также охватываются данным изобретением.

Специалистам в области химии также понятно, что некоторые соединения формулы I согласно изобретению могут находиться в таутомерной форме, т.е. два изомера находятся в быстроустанавливаемом равновесии друг с другом. Обычным примером таутомерии является кето-енольная таутомерия, т.е.

Примеры соединений, которые могут существовать в виде таутомеров, включают гидроксипиридины, гидроксипиримидины и гидроксихинолины. Специалистам в данной области, в частности, понятно, что пиридазиноны настоящего изобретения могут существовать в виде двух отдельных таутомеров, например:

В данной заявке таутомерные формы таких соединений обычно изображают и называют как пиридазинон. Однако специалистам в данной области понятно, что такие соединения могут быть также изображены и/или названы гидроксипиридазин. Специалистам понятны также другие примеры. Все такие таутомеры и их смеси включены в соединения, полученные способом данного изобретения.

Всякий раз, когда показана структура циклического радикала со связью, находящейся за пределами кольца и направленной внутрь кольца, специалистам в данной области понятно, что связь может быть присоединена к любому атому в кольце в доступном для связывания месте. Если циклический радикал представляет собой бициклический или трициклический радикал, связь может быть присоединена к любому атому в любом из колец в доступном для связывания месте. Так например,

охватывает любой или все из следующих радикалов:

Другие особенности и преимущества раскрываются в описании и формуле изобретения предлагаемого изобретения.

Соединения формулы IV (1-4 на схеме I) данного изобретения представляют собой промежуточные продукты синтеза сильнодействующих в отношении альдодозоредуктазы соединений формулы I. Известно, что соединение формулы I применимы при лечении осложнений диабета. Способ данного изобретения показан на схеме 1. Соединения формулы 1-4 данного изобретения обычно получают, как показано на схеме.

Схема 1

Как показано на схеме 1, соединение формулы 1-4 получают следующим образом.

К раствору соединения формулы 1-1 в реакционном инертном растворителе добавляют литийорганическое основание, такое как н-бутиллитий. Подходящие реакционные инертные растворители включают эфирные растворители, такие как диоксан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Другие подходящие литийорганические основания включают метиллитий, трет-бутиллитий и т.д. Реакционная смесь перемешивается при температуре от около -78°С до около 0°С в течение периода времени от около пяти минут до около пяти часов. Реакцию предпочтительно следует осуществлять в тетрагидрофуране при температуре около -40°С в течение одного часа. Затем образуют литийорганический промежуточный продукт 1-2 добавлением источника серы, такого как порошок серы (S₈). Реакционная смесь перемешивается при температуре от около -78°С до около 0°С в течение периода времени от около одной минуты до около пяти часов и предпочтительно при температуре около -40°С в течение около пяти минут. Реакционная смесь нагревается до температуры от около -20°С примерно до комнатной температуры и предпочтительно до около 0°С в течение периода времени от около пяти минут до около одного часа и предпочтительно в течение около 30 минут. Добавляют раствор соединения формулы 1-3 в реакционном инертном растворителе, указанном выше, предпочтительно в тетрагидрофуране, и образовавшуюся смесь перемешивают при температуре от -20°С примерно до комнатной температуры и предпочтительно при 0°С. Реакционная смесь нагревается до комнатной температуры в течение периода времени от около одного часа до около пяти часов и предпочтительно в течение около двух часов. Затем реакционная смесь перемешивается при комнатной температуре предпочтительно в течение периода времени от одного до пяти часов и наиболее предпочтительно в течение одного часа. Желаемое соединение выделяют из реакционной смеси, следуя методике, описанной ниже в примере 1, или в соответствии с другими методиками, хорошо известными специалистам в данной области.

Как показано на схеме 1, соединение формулы 1-6 получают следующим образом. Соединение 1-4 растворяют в реакционном инертном растворителе, таком как (С₁-С₂)алканол, такой как метанол или этанол, и обрабатывают (С₁-С₁)алкоксидом, таким как метоксид натрия или этоксид натрия при температуре от около 40°С примерно до температуры перегонки раствора в течение периода времени от около трех часов до около двенадцати часов. Предпочтительно используют метоксид натрия в метаноле при температуре от около 50°С в течение около пяти часов. При указанных условиях образуется промежуточное соединение формулы 1-5, где Alk представляет собой (С₁-С₂)алкил, которое затем обрабатывают минеральной кислотой, предпочтительно концентрированной HCl, при температуре от около 40°С примерно до температуры перегонки в течение периода времени от около 8 часов до около 20 часов. Предпочтительно осуществляют кипячение с обратным холодильником реакционной смеси в течение около пятнадцати часов. Соединение формулы 1-6 выделяют из реакционной смеси, следуя методике, представленной ниже в примере 2, или в соответствии с другими методиками, хорошо известными специалистам в данной области.

Как показано на схеме 1, соединение формулы 1-7 получают следующим образом. Соединение формулы 1-6 растворяют в реакционной инертном растворителе, предпочтительно эфирном растворителе, таком так тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диоксан, и обрабатывают окислителем. Окислитель может представлять собой любой реагент, который способен окислять сульфанильную группу до сульфонильной группы, такой как пероксид водорода, мета-хлорпербензойная кислота и другие реагенты такого рода, хорошо известные специалистам в данной области. Предпочтительно используют комплекс мочевина - пероксид водорода, причем специалистам в данной области понятно, что в данном случае желательно использовать в реакции активирующий агент, такой как трифторуксусный ангидрид. Реакцию осуществляют в реакционном инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, и предпочтительно в тетрагидрофуране. Реакцию осуществляют при температуре от около 0°С до около 35°С при нагревании примерно до комнатной температуры в течение периода времени от около тридцати минут до около пяти часов. Предпочтительно осуществляют реакцию при температуре от около 0°С до около 25°С и нагревании до комнатной температуры в течение около двух часов. Соединение формулы 1-7 выделяют из реакционной смеси, следуя методике, представленной ниже в примере 3, или в соответствии с другими методиками, хорошо известными специалистам в данной области.

Исходные соединения и реагенты для получения вышеуказанных соединений являются легкодоступными или могут быть легко синтезированы специалистами в данной области с использованием традиционных методов органического синтеза. Так, например, многие из соединений, использованных в данном описании, относятся к соединениям, встречающимся в природе, или получены из таких соединений, и представляют большой научный интерес и в таких соединениях имеется коммерческая потребность, многие такие соединения коммерчески доступны, или о них известно из литературы, или легко могут быть получены из других обычно доступных веществ методами, о которых сообщалось в литературе. В конкретном примере 5-хлор-3-метилбензофуран может быть получен в соответствии с методами, хорошо известными специалистами в данной области, или может быть приобретен у фирмы Amrutanjan (42-45, Luz Church Road, Mylapore, Chennai 600 004) или EMS Dottikon (CH-5606 Dottikon, Switzerland). 3,6-Дихлорпиридазин может быть получен известными методами или приобретен у фирмы Aldrich (P.O.Box 355, Milwauree, WI, 53201).

Все журнальные статьи, научные ссылки, патенты и опубликованные заявки на патенты, цитированные в данном описании, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок.

ОБЩИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДИКИ

Температуру плавления определяли на приборе Thomas-Hoover капиллярным методом и не корректировали. Масс-спектр низкого разрешения получали при условиях термораспыления (TS) на масс-спектрометре Trio 1000 Fizons (в настоящее время Micromass), (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), при условиях химической ионизации (CI) на лучевом масс-спектрометре частиц Hewlett Packard 5989A (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California) или при условиях химической ионизации, включающих атмосферное давление (APCI), на спектрометре Platform II Fisons (в настоящее время Micromass).

Пример 1

3-Хлор-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил)пиридазин

К раствору 5-хлор-3-метилбензофурана (18 г, 108 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (125 мл) при -40°С добавляли через делительную воронку Н-BuLi (47,7 мл, 119 ммоль, 1,1 экв). Реакционная смесь перемешивалась при -40°С в течение 1 часа и затем добавляли порошок серы (3,46 г, 108 ммоль, 1 экв). После перемешивания при -40°С в течение 5 минут реакционная смесь нагревалась до 0°С в течение 30 минут. Добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (48,3 г, 324 ммоль, 3 экв) в тетрагидрофуране (50 мл) и полученная смесь перемешивалась при 0°С и нагревании до комнатной температуры в течение 2 часов. Затем реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение еще одного часа. Реакционную смесь концентрировали до минимального объема и к остатку добавляли этанол (100 мл, примерно три объема) и воду (100 мл, примерно три объема). Смесь гранулировали перемешиванием в течение ночи. Твердые частицы собирали фильтрацией и повторно репульпировали в этаноле (270 мл, примерно восемь объемов) с получением целевого соединения, указанного в заголовке примера 1, в виде не совсем белого порошка (29,1 г, 87%).

Пример 2

6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил)-2Н-пиридазин-3-он

К суспензии 3-хлор-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил) пиридазина (соединение, указанное в заголовке примера 1) в метаноле (500 мл, 6,1 об.) добавляли метоксид натрия (299 мл, 1,31 моль, 5 экв). Полученная смесь нагревалась при 50°С в течение пяти часов с получением 3-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил)-6-метоксипиридазина, который не выделяли.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (12 н, 329 мл, 3,95 моль, 15 экв). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 минут и затем охлаждали до комнатной температуры. К суспензии добавляли воду (400 мл) и смесь охлаждали до 0°С в течение 30 минут.

Твердые частицы собирали фильтрацией, сушили в вакууме и повторно репульпировали в дихлорметане (600 мл, 8 об.) и изопропиловом эфире (150 мл, 2 об.) с получением целевого соединения примера 2 (71 г, 92%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Пример 3

6-(5-Хлор-3-метилбензофуран-2-сульфонил)-2Н-пиридазин-3-он

К суспензии 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-илсульфанил)-пиридазин-3-ола (соединение, указанное в заголовке примера 2, 10 г, 34,1 ммоль, 1 экв.) и комплексу мочевина - пероксид водорода (UHP, 19,3 г, 205 ммоль, 6 экв.) в тетрагидрофуране (150 мл, 15 об.) при 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (TFAA, 31,4 мл, 222 ммоль, 6,5 экв). TFAA добавляли со скоростью, поддерживающей температуру ниже 25°С. После завершения добавления реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры в течение 2 часов. Добавляли воду (200 мл, 20 об.) и суспензия охлаждалась до 0°С. Твердые частицы собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением за два сбора целевого соединения примера 3 (8,78 г, 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

1. Способ получения соединения формулы

где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (C₁-С₆)алкиленилоксикарбонил, (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилкарбониламидо, (С₃-С₇)никлоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкила,

включающий последовательные стадии:

а) взаимодействие соединения формулы

где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо определены, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в первом реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения

в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы

с образованием соединения формулы

с) взаимодействие указанного соединения формулы IV со щелочным (С₁-С₂)алкоксидом в (С₁-С₂)алканоле с образованием производного простого эфира формулы

где Alk является (С₁-С₂)алкилом;

d) взаимодействие указанного соединения формулы V с минеральной кислотой с образованием соединения формулы

и

e) окисление соединения формулы VI во втором реакционном инертном растворителе с образованием соединения формулы I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (а) литийорганическое соединение представляет собой н-бутиллитий, первый реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран и источником серы является S₈; на стадии (с) щелочной (С₁-С₂)алкоксид представляет собой метоксид натрия и (С₁-С₂)алканол представляет собой метанол; и на стадии (d) указанное соединение формулы VI окисляют комплексом мочевина-пероксид водорода в присутствии трифторуксусного ангидрида и второй реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, и где стадию (с) и стадию (d) осуществляют in situ.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, метил, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил.

4. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкиленилоксикарбонил, (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилкарбониламидо, (С₃-С₇)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо друг от друга замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкила.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором каждый из R¹, R², R⁴ и R⁵ представляет собой водород; R³ представляет собой 3-метил и R⁶ представляет собой 5-хлор, имеет структуру

6. Способ получения соединения формулы

где R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой водород или метил; и R³, R⁵, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, формил, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (C₁-С₆)алкиленилоксикарбонил, (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкилкарбониламидо, (С₃-С₇)циклоалкилкарбониламидо, фенилкарбониламидо, бензил, фенил или нафтил, где бензил, фенил и нафтил необязательно независимо замещены заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного атомами фтора в количестве до трех, и (С₁-С₄)алкокси-(С₁-С₄)алкила,

включающий последовательные стадии:

а) взаимодействие соединения формулы

где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга определены, как указано выше, с литийорганическим соединением в присутствии источника серы в реакционном инертном растворителе с образованием реакционноспособного промежуточного соединения формулы

в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения IIa с соединением формулы

с образованием соединения формулы IV.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что литийорганичесское соединение представляет собой н-бутиллитий, указанный реакционный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран и источником серы является S₈.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга представляют собой водород, метил, метокси, хлор, фтор, этил, 4-фторфенил, трифторметил, изопропил или фенил.

9. Способ получения соединения формулы

включающий последовательные стадии:

а) взаимодействие соединения формулы

с н-бутиллитием в присутствии S₈ в тетрагидрофуране с образованием реакционноспособного промежуточного соединения

в) взаимодействие указанного реакционноспособного промежуточного соединения XIIa с соединением формулы

с образованием соединения формулы

c) взаимодействие соединения формулы XIV с метоксидом натрия в метаноле с образованием соединения формулы

d) взаимодействие указанного соединения формулы XV с концентрированной хлористоводородной кислотой с образованием соединения формулы

и

e) окисление указанного соединения формулы XVI комплексом пероксид водорода-мочевина в присутствии трифторуксусного ангидрида в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы XI.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что стадию (с) и стадию (d) осуществляют in situ.