Способ получения микофенолят мофетила

Изобретение относится к получению микофенолят мофетила. Способ осуществляют путем прямой этерификации микофенольной кислоты и 2-морфолиноэтанола. Этерификацию проводят при кипячении в простых эфирах. Используют простые эфиры в качестве растворителя с общей формулой R³OR⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга означают алкил. Используют от 1,01 до 3,0 молярных эквивалентов 2-морфолиноэтанола. Начальная температура реакции находится в диапазоне 130°С-138°С, и конечная температура реакции находится в диапазоне 140°С-145°С. Время реакции составляет от 5 до 50 часов. Соотношение микофенольной кислоты и растворителя находится в интервале от 1 г/2 мл до 1 г/5 мл. Технический результат - отсутствие проблемы, связанной с окраской микофенолят мофетила, низкая растворимость продукта в высших простых эфирах. 7 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение касается способа получения микофенолят мофетила формулы I

где

R¹ означает 2-(4-морфолинил)этил,

R² означает атом водорода.

Микофенолят мофетил (I) применяют в качестве иммунодепрессивного средства для профилактического лечения в комбинации с другими иммунодепрессивными средствами (циклоспорин А, преднизон) или для лечения резистентных отторжений у пациентов после пересадки почки. С химической точки зрения микофенолят мофетил представляет собой 2-(4-морфолинил)этиловый эфир микофенольной кислоты (R¹=R²=Н), обладающий цитостатическим действием. Указанное соединение осуществляет селективное ингибирование инозин-монофосфат-дегидрогеназы и открывает таким образом новый путь синтеза гуанозиннуклеотидов и их включения в ДНК. Такое цитостатическое действие является более сильным в отношении лимфоцитов, чем в отношении других клеток.

Синтез микофенолят мофетила формулы I (R¹=2-морфолиноэтил, R²=H) описан в основном патенте ЕР 281713 B1 (1987) и некоторых других патентах: США №4808592 (1989), США №4753935 (1988), США №4952579 (1990), США №4786637 (1988). Согласно данным патентам микофенолят мофетил может быть получен с использованием двух стандартных способов этерификации (см. Synthetic Organic Chemistry, R.B.Wagner and H.D.Zook (Wiley, New York), 1956, pages 479-532): взаимодействием хлорангидрида микофенольной кислоты с избыточным количеством 2-морфолиноэтанола и конденсацией с использованием дициклогексилкарбодиимида (DDC). Этерификация посредством хлорангидрида основана на взаимодействии избыточного количества 2-морфолиноэтанола с хлорангидридом микофенольной кислоты, полученным из микофенольной кислоты с использованием пригодного хлорирующего агента (тионилхлорида, оксалилхлорида и т.д.). Недостаток двухстадийного способа состоит в использовании избыточного количества 2-морфолиноэтанола (до 3 эквивалентов) и образовании димеров (порядка 2%, R¹=Н или 2-морфолиноэтил, R²=микофенольная кислота), существуют также проблемы, связанные с окрашиванием продукта. Образование неоправданного количества примесей и дициклогексилмочевины, которая может быть удалена из реакционной смеси только путем хроматографии, является недостатком применения DDC в качестве хлорирующего агента.

Патент США №5247083, 1993, описывает получение микофенолят мофетила путем нагревания до температуры флегмообразования микофенольной кислоты и 2-морфолиноэтанола в пригодном растворителе или смеси растворителей в условиях азеотропного отделения воды. В формуле изобретения и примерах приведены дихлорметан, бензол, толуол, ксилол и высшие углеводороды. Наиболее подходящими растворителями являются толуол, ксилол и их смесь в соотношении 1:1. Недостатками данного способа являются длительный реакционный период, необходимый для достижения достаточной конверсии (в зависимости от используемого растворителя приблизительно от 60 до 100 часов), и окраска продукта (светло-фиолетовые кристаллы).

Объектом международной заявки WO №00/34503, 2000 г., является этерификация микофенольной кислоты в присутствии 2-морфолиноэтанола с использованием ферментативного катализа. Таким способом микофенолят мофетил может быть получен с высоким выходом и чистотой, однако способ не может использоваться в промышленности. В данном патенте описан также способ этерификация микофенольной кислоты путем кипячения в 2-морфолиноэтаноле без использования какого-либо растворителя, но с учетом стоимости 2-морфолиноэтанола способ также является непригодным.

При оптимизации способа получения микофенолят мофетила путем прямой этерификации с помощью 2-морфолиноэтанола в условиях азеотропного отделения воды оказалось неожиданным, что благодаря использованию дибутилового эфира, непохожего на толуол или ксилол, взаимодействие слегка ускоряется. Благодаря использованию высших простых эфиров проблемы, связанные с окраской продукта, наблюдаемой при использовании толуола или ксилола, были устранены. Низкая растворимость микофенолят мофетила в высших простых эфирах является также благоприятным фактором, поскольку это облегчает возможность выделения продукта из высококипящего растворителя. Предлагаемый способ тем самым представляет собой наилучшую альтернативу способу, описанному в патенте США №5247083.

Согласно изобретению предлагается следующий способ получения микофенолят мофетила:

Микофенольную кислоту этерифицируют при температуре флегмообразования в инертных простых эфирах (общая формула R³OR⁴, где R³, R⁴=алкил, арил), температура кипения которых равна, по меньшей мере, 120°С, в условиях азеотропного отделения воды и при использовании избыточного количества 2-морфолиноэтанола (1,01-3 молярных эквивалента). Время реакции составляет от 5 до 50 часов, и температура реакции выше 120°С, в зависимости от используемого растворителя. Начальная температура реакции находится в диапазоне 130°С-138°С, и конечная температура реакции находится в диапазоне 140°С-145°С. Используемое соотношение микофенольная кислота: растворитель находится в пределах от 1 г:2 мл до 1 г:5 мл. Конверсия составляет в пределах 80-90%. После перекристаллизации сырого продукта получают микофенолят мофетил с чистотой, по меньшей мере, 99,0% с выходом, по меньшей мере, 70%.

Примеры

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не ограничивают объем притязаний.

Пример 1

Микофенолят мофетил; используют дибутиловый эфир в качестве растворителя

10 г микофенольной кислоты вместе с 20 мл дибутилового эфира вносят в реакционную колбу с обратным холодильником. Энергично перемешиваемую смесь нагревают до температуры 50-60°С и затем добавляют по каплям 4 мл 2-морфолиноэтанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения при азеотропном отделении воды. Спустя 48 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл дихлорметана. Раствор экстрагируют дважды 10 мл 0,5 М водного раствора К₂СО₃ и однократно 10 мл воды. Затем дихлорметан отгоняют в вакууме и суспензию охлаждают до 10-15°С. Образовавшийся кристаллический микофенолят мофетил удаляют путем отсасывания и перекристаллизовывают из этилацетата. После удаления путем отсасывания и сушки получают 11 г (78%) кристаллов микофенолят мофетила с чистотой >99,0% (ВЭЖХ).

Пример 2

Микофенолят мофетил; используют дипентиловый эфир в качестве растворителя

10 г микофенольной кислоты вместе с 20 мл дипентилового эфира вносят в реакционную колбу с обратным холодильником. Энергично перемешиваемую смесь нагревают до температуры 50-60°С и затем добавляют по каплям 4 мл 2-морфолиноэтанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения при азеотропном отделении воды. Спустя 6 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл дихлорметана. Раствор экстрагируют дважды 10 мл 0,5 М водного раствора К₂СО₃ и однократно 10 мл воды. Затем дихлорметан отгоняют в вакууме и суспензию охлаждают до 10-15°С. Образовавшийся кристаллический микофенолят мофетил удаляют путем отсасывания и перекристаллизовывают из этилацетата. После удаления путем отсасывания и сушки получают 10 г (71%) кристаллов микофенолят мофетила с чистотой >99,0% (ВЭЖХ).

Пример 3

Микофенолят мофетил; используют избыток 2-морфолиноэтанола

10 г микофенольной кислоты вместе с 20 мл дибутилового эфира вносят в реакционную колбу с обратным холодильником. Энергично перемешиваемую смесь нагревают до температуры 50-60°С и затем добавляют 4,8 мл 2-морфолиноэтанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения при азеотропном отделении воды. Спустя 15 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 25 мл дихлорметана. Раствор экстрагируют дважды 10 мл 1% водного аммиака и однократно 10 мл воды. Затем дихлорметан отгоняют в вакууме и суспензию охлаждают до 10-15°С. Образовавшийся кристаллический микофенолят мофетил удаляют путем отсасывания и перекристаллизовывают из этилацетата. После удаления путем отсасывания и сушки получают 11,1 г (82%) кристаллов микофенолят мофетила с чистотой >99,0% (ВЭЖХ).

1. Способ получения микофенолят мофетила путем прямой этерификации микофенольной кислоты и 2-морфолиноэтанола, отличающийся тем, что этерификацию проводят при кипячении в простых эфирах.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют простые эфиры в качестве растворителя с общей формулой R³OR⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга означают алкил.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют простые эфиры в качестве растворителя с температурой кипения выше 120°С.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют от 1,01 до 3,0 молярных эквивалентов 2-морфолиноэтанола.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что используют дибутиловый эфир в качестве инертного растворителя.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что начальная температура реакции находится в диапазоне 130°С-138°С, и конечная температура реакции находится в диапазоне 140°С-145°С.

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что время реакции составляет от 5 до 50 ч.

8. Способ по п.5, отличающийся тем, что соотношение микофенольной кислоты и растворителя находится в интервале от 1 г/2 мл до 1 г/5 мл.